甲状腺恶性肿瘤概述

甲状腺癌 (thyroid carcinoma)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，是来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤。约占全身恶性肿瘤的1.3%～1.5%，且近年有增长趋势。除髓样癌外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞，按病理类型可分为乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓样癌(7%)。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好；滤泡状腺癌肿瘤生长较快，属中度恶性，易经血运转移；未分化癌预后很差，平均存活时间3～6个月。而临床上甲状腺癌与甲状腺腺瘤或结节性甲状腺肿有时不易鉴别，处理亦感到困难，故需加以重视。此外，还可有淋巴系统恶性肿瘤或转移癌，也有少见的甲状腺原发性鳞状细胞癌、甲状腺肉瘤及恶性畸胎瘤等。甲状腺癌中以乳头状癌在临床上较为多见。

随着分子生物学的进展，对甲状腺癌的病因和致病因素的认识逐渐增加，但甲状腺癌的发生原因至今仍未明了。尽管甲状腺癌发生与甲状腺的放射性接触的相关性受到肯定，但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关性。本节重点讨论甲状腺癌的分子生物学研究以外的病因和致病因素。 1.碘与甲状腺癌 缺碘作用下可引起大鼠发生肿瘤，地方性甲状腺肿大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。 碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是地方性甲状腺肿、结节性甲状腺肿的发病原因，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大。也可能碘缺乏引起甲状腺激素不足，出现甲状腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊乱，使甲状腺癌发病率增加。但碘缺乏是否为甲状腺癌的发病原因，目前意见尚不一致。虽然甲状腺癌发病率在地方性甲状腺肿流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%。有资料指出，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化。也有资料指出，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发病比例增高。在甲状腺癌的高发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。 2.放射线与甲状腺癌 在分化良好的甲状腺癌的危险因素中，甲状腺的放射性接触是唯一确定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民甲状腺癌发病率增高。对受切尔诺贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物质是甲状腺癌发病的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性治疗，其甲状腺癌发生率有所增高。X线比131I更具有致癌作用，放射性物质可引起甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋TSH分泌增多，可促进细胞增殖而致癌变。 甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄入的放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物质泄漏。但是分化良好的

1.分子生物学 分子生物学的研究进展表明，人体正常细胞向恶性肿瘤细胞的转化存在多种分子生物学改变的累积，包括启动(initiation)、促进(promotion)和进展(progression)的连续过程。基因缺陷的逐渐积累，导致细胞生长不受正常生长调控的控制，或细胞对正常调控无反应，最终出现细胞恶性变。近些年来证实，甲状腺癌存在着多种的癌基因和抑癌基因异常。癌基因通过染色体易位、重排、缺失、点突变，基因扩增等等途径激活，使正常细胞转化为生长失控的恶性细胞。大多数的癌基因与调控正常细胞分裂的生长因子或激素受体密切相关。单个癌基因或抑癌基因的激活并不足以引起甲状腺细胞转化，必须有其他基因的参与，细胞恶变通常有数个这些基因的表达，或基因突变和扩增同时发生。本节讨论甲状腺癌的分子生物学变化。 (1)trk、met、ret/PTC基因：受体酪氨酸激酶(trk、met、ret/PTC)激活多为染色体重排或扩增的结果，trk、met、ret/PTC激活与甲状腺癌有关。酪氨酸激酶原癌基因(tyrosine kinase proto-on-cogene，trk)位于第1号染色体q31区，编码一种属于受体酪氨酸激酶的神经生长因子的细胞表面受体。染色体重排使trk分别与TMP3(1q31)基因、TPR(1q25)基因、TFG(3q11-q12)基因5’端结合，如与TPP并置产生trk-T1癌基因而激活。trk癌基因的表达可见于甲状腺乳头状癌。 met(7q31)基因有120 kb，包括由20个内含子分隔的21个外显子，编码跨膜的受体酪氨酸激酶，met在多种癌组织中肾癌、胰腺癌、骨肉瘤等中有扩增和过度表达。在70%的甲状腺乳头状癌和分化差的甲状腺癌中有met基因的扩增和过度表达，但甲状腺滤泡状癌中的表达仅25%。 ret原癌基因的最初确认是因其能有效地转化培养的NIH3T3成纤维细胞，是一个显性转化癌基因。ret原癌基因常与放射线引发的甲状腺癌相关。ret原癌基因通过点突变或基因重排而激活，在甲状腺髓样癌和甲状腺乳头状癌的发生过程中起作用。ret原癌基因定位于第10号染色体q11.2区，含20个外显子，全长约30kb，编码跨膜酪氨酸激酶受体，由细胞外配体结合区、跨膜区和细胞内区3部分组成。细胞外区包括钙黏着蛋白样配基结合区和高度保守的半胱氨酸残基区。对鼠胚胎研究发现，神经嵴细胞和泌尿生殖系统的发生过程中，有ret基因的表达，因而ret基因对神经内分泌系统、肾脏的发育，对调节神经嵴细胞增殖、分化、迁移及肠神经系统的发育都起重要作用。ret原癌基因突变与多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia，MEN)2型、甲状腺髓样癌(MTC)、甲状腺乳头状癌及先天性巨结肠有关。ret原癌基因在MTC和MEN2型中的激活机制为点突变，在甲状腺乳头状癌中通过基因重排而激活。 1987年，Fusco在DNA转染实验中发现25%的甲状腺乳头状癌中和其转移淋巴结中有转化序列，认为是新的癌基因，并命名为PTC(代表甲状腺乳头状癌)。以后证实PTC是染色体重排，导致编码受体酪氨酸激酶的ret基因与多种无关基因之一的5’端序列并置而产生，故称之为ret/PTC癌基因。到目前为止，根据并置序列的不同，至少已鉴定出7种ret/PTC癌基因，如ret原癌基因与位于同一染色体的D10S170(H4)基因重排(ret/PTC1)，ret原癌基因与位于17号染色体的RIα基因重排(ret/PTC2)，ret原癌基因与位于同一染色体区的RFG/ELE1基因的重排(ret/PTC3)。ret/PTC1是染色体10q着丝粒附近发生倒位导致RET与H4序列融合而产生，是最为常见的激活方式。在切尔诺贝利核爆炸事故后的甲状腺乳头状癌中，发现ELE1基因与ret原癌基因酪氨酸激酶编码区同其他基因的5’端连接，其编码的蛋白表现磷酸化活性，与其生理配体GDNF形成二聚体而激活。 Ret/PTC基因激活后编码的二聚体蛋白介导ret激酶的激活。研究发现小鼠转染ret/PTC1或ret/PTC3癌基因可发展为PTC，ret/PTC癌基因对培养的甲状腺细胞也有转变作用，表明ret基因的突变与肿瘤发生启动有关。在甲状腺癌各种组织学类型中发现，ret/PTC癌基因的表达几乎只存在于甲状腺乳头状癌中，发生率为5%～44%，与切尔诺贝利核事故相关的儿童甲状腺乳头状癌的ret/PTC阳性表达率高达67%～87%，且大多为RET/PTC3。发生率的不同可能反映了地域、种族和环境因素的差异。 表达ret/PTC癌基因的甲状腺乳头状癌或trk癌基因的甲状腺乳头状癌的病理学特点无明显的差异。在ret/PTC不表达的甲状腺乳头状癌中，可能trk发挥类同ret/PTC的功能。trk可以引起与ret/PTC所致相似的细胞核结构和形态变化，而在无ret/PTC和TRK表达的典型甲状腺乳头状癌中，可能是其他的受体酪氨酸激酶或其下游的信号传导分子会引起相应的细胞核改变。在MEN2B(MTC伴发嗜铬细胞瘤，多发性黏膜神经瘤)患者，几乎均有ret原癌基因第918位密码子突变，在散发型MTC中，ret原癌基因第918位密码子突变的发生率也可达33%～67%。散发型MTC中ret突变仅在肿瘤细胞DNA中发现，而不表现在正常细胞的DNA。ret原癌基因突变是外显子16上的密码子918的蛋氨酸被苏氨酸取代，发生的位置可能刚好在受体酪氨酸激酶的催化活性部位。

甲状腺癌早期临床表现不明显，患者或家人与医生偶然发现颈部甲状腺有质硬而高低不平的肿块，多无自觉症状，颈部肿块往往为非对称性硬块。经过一段时间，甲状腺结节肿块可逐渐增大，随吞咽上下活动，并可侵犯气管而固定，肿块易较早产生压迫症状，如伴有声音嘶哑，呼吸不畅，吞咽困难，或局部压痛等压迫症状，颈静脉受压时，可出现患侧静脉怒张与面部水肿等体征。特别在甲状腺肿大伴有单侧声带麻痹时，为甲状腺癌的特征之一。还可发生颈部淋巴结转移及远处转移，如肺转移与骨转移等，甚至发生病理性骨折。有些甲状腺肿块并不明显，而以颈、肋、骨骼的转移癌为突出症状。因此当颈部出现硬而固定的淋巴结节或肺和骨骼有原发灶不明的转移癌时，应仔细检查甲状腺。其甲状腺功能可为正常，晚期则多甲减。 1.甲状腺乳头状癌的临床特点 甲状腺乳头状癌肿块一般较小，发展变化较慢，但早期就可有转移，往往首先发现的病变就可能是转移灶，40岁以前良性肿块比较多见，可能20～30年没有进展，晚期50～60岁以上病人则进展较快。 甲状腺乳头状癌属低度恶性的肿瘤，是甲状腺癌中最常见的病理类型，占成年人甲状腺癌的60%～70%和儿童甲状腺癌的70%。甲状腺乳头状癌患者有多中心性病灶者超过20%，尤以儿童患者为多见。甲状腺乳头状癌的发病年龄较其他类型的甲状腺癌低。如果严格按照病理学的诊断标准，约2/3的甲状腺乳头状癌的病例实际上是混合性肿瘤，在其病灶中可发现不同比例的滤泡状癌的组分，这些病人的自然病程与乳头状癌相似，目前的分类标准将这部分患者归入乳头状癌中。 (1)发病特点：发病高峰年龄为30～50岁，女性患者是男性患者的3倍。部分患者有颈部的同位素照射史，在外部射线所致的甲状腺癌中，85%为乳头状癌。由于恶性程度较低，人与癌瘤并存的病程可长达数年至十数年，甚至发生肺转移后，仍可带瘤生存。 (2)临床表现：甲状腺乳头状癌表现为逐渐肿大的颈部肿块，肿块为无痛性，可能是被患者或医师无意中发现、或在B超等检查时发现。由于患者无明显的不适、肿瘤生长缓慢，故就诊时间通常较晚，且易误诊为良性病变。在病变的晚期，可出现不同程度的声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等。少部分患者也可以颈部的转移性肿块、肺转移灶症状为首发表现。一般而言，甲状腺乳头状癌的患者没有甲状腺功能的改变，但部分患者可出现甲亢。 颈部体检时，特征性的表现是甲状腺内非对称性的肿物，质地较硬，边缘多较模糊，肿物表面凹凸不平。若肿块仍局限在甲状腺的腺体内，则肿块可随吞咽活动；若肿瘤侵犯了气管或周围组织，则肿块较为固定。 (3)转移特点：甲状腺乳头状癌发生淋巴结转移时，多局限于甲状腺区域、或通过淋巴道转移至颈部或上纵隔，以锁骨上、颈静脉旁和气管旁的淋巴结多见，少数病例可出现腋窝淋巴结转移，部分病例可出现甲状腺峡部上方的哨兵淋巴结肿大，可能有约50%的患者发生区域淋巴结转移。 少部分病例通过血行途径转移，主要为肺部转移，可在肺部形成几个肿瘤结节或使整个肺部呈现雪花状。乳头状癌肺部转移对肺功能影响少，患者可荷瘤维持相对正常的肺功能10～30年。部分肺转移病灶可有分泌甲状腺素的功能，成为甲状腺切除术后体内甲状腺素的唯一来源。肺部转移灶可逐渐进展，导致阻塞性和限制性肺病。远处转移还可发生在骨等处。 2.甲状腺滤泡状癌的临床特点 滤泡癌发展也比较慢，特点是血行播散快，多有远处转移，可到骨组织及肺、肝等部位，由于其组织细胞学近似甲状腺滤泡结构，可具有吸碘功能，因此，少数病人可表现为甲亢，吸131I率升高，晚期肿瘤发展较大时，还可引起上腔静脉压迫综合征。恶性细胞学的表现不明显，诊断甲状腺滤泡状癌的可靠指标是血管和包膜侵犯，以及发生远处转移。手术时，可完整切除病灶的病例约为1/2～2/3。 (1)发病特点：可发生于任何年龄，但中老年人较多，发病的高峰年龄为40～60岁。女性约3倍于男性。可能部分甲状腺滤泡状癌的病例是甲状腺滤泡性腺瘤转变而成。有些病例就诊时，已有明显的淋巴结转移或远处转移，甚至是远处骨转移的活检时才得出诊断。 (2)临床表现：大部分病人的首发表现为甲状腺的肿物，肿物生长缓慢。体检时，肿物的质地中等，边界不清，表面不光滑。早期，甲状腺的活动度较好，肿瘤侵犯甲状腺邻近的组织后则固定。可出现不同程度的压迫症状，表现为声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等。局部淋巴结转移较少见。由于甲状腺滤泡状癌易发生血行转移，部分患者可能以转移症状，如股骨、脊柱的病理性骨折为首发症状。 (3)转移特点：由于甲状腺滤泡状癌较多侵犯血管，可以发生局部侵犯和经血道远处转移，与甲状腺乳头状癌相比，发生颈部和纵隔区域的淋巴结转移较少，约为8%～13%。远处转移以肺部和骨骼转移为多，其他脏器，如脑、肝，膀胱和皮肤等也可累及。骨骼的转移灶多为溶骨性改变，较少出现成骨性改变。由于甲状腺滤泡状癌的转移灶常保留摄碘的功能，可有利于口服核素碘后，通过内照射进行放射治疗。有些转移灶可分泌甲状腺激素，甚至可过度分泌甲状腺激素。 3.甲状腺髓样癌的临床特点 甲状腺C细胞起源于神经嵴，与肾上腺髓质细胞、肠的嗜铬细胞、胰岛细胞、垂体的促皮质细胞和促黑色素细胞等为同一起源，即所谓APUD细胞(amine precursor uptake and decarboxylation cell)。大部分的甲状腺髓样癌与定位于第10号染色体q11.2的RET癌基因有关。 (1)发病特点和分型：本病恶性程度较高，可通过血道发生远处转移。依据遗传学特点和伴发的疾病，甲状腺髓样癌可分为四型。 ①散发型：占70%～80%，非遗传型，家族中无类似疾病患者，也不会遗传给后代。一般以单侧发病多见，无伴发其他内分泌腺病变。高发年龄为40～60岁，男女发病的比例约为2∶3。50%左右的患者可发现其体细胞发生RET基因第918密码子突变，而且有该密码子突变者的预后较差。 ②家族型：指有家族遗传倾向，但不伴有其他内分泌腺受累的患者。在所有类型中恶性度最低，高发年龄为40～50岁。其基因突变模式与MEN2A相同。 ③MEN2A：MEN即多发性内分泌腺瘤(multiple endocrine neoplasia syndromes，MEN)，其中与甲状腺髓样癌有关的是MEN2A和MEN2B。MEN2A也称Sipple综合征，包括双侧甲状腺髓样癌或C细胞增生、嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。本病为常染色体显性遗传，故男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。超过97%的本型患者可发现生殖细胞突变，涉及RET基因第10和11外显子的609、611、618、620和630密码子。 ④MEN2B：包括双侧甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤(常双侧发病，且为恶性)、黏液状神经瘤，但很少累及甲状旁腺。本病亦为常染色体显性遗传，男女发病率相似，高发年龄为30～40岁。几乎所有病例都可发现RET基因第16外显子中的第918密码子发生突变。 (2)临床表现：大部分病人首诊时，主要表现是甲状腺的无痛性硬实结节，局部淋巴结肿大，有时淋巴结肿大成为首发症状。甲状腺髓样癌的临床表现有多样性的特点，如伴有异源性ACTH、前列腺素和血清素时，可产生不同的症状。如表现与癌分泌的前列腺素(prostaglandin)、肠血管活性肽(vasoative intertinal peptid)或血清素(Serotonin)有关的腹泻、腹痛及面部潮红。癌细胞分泌大量降钙素，血清降钙素水平明显增高，这是该病的最大特点，因而降钙素成为诊断性标志物。正常人血清降钙素低于0.1～0.2ng/ml，超于0.6ng/ml，则应考虑C细胞增生或髓样癌。但血钙水平并不降低，因降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大。若同时伴发嗜铬细胞瘤、甲状旁腺瘤或增生，以及神经节瘤或黏膜神经瘤，即为MEN。 体检时甲状腺肿物坚实，边界不清，表面不光滑。散发型的患者多为一侧甲状腺肿物，而家族型及MEN2的患者可为双侧甲状腺肿物。本病的早期，肿物活动较好，晚期侵犯了邻近组织后则较为固定。此时可出现不同程度的压迫症状，如声音嘶哑、发音困难、吞咽困难和呼吸困难等症状。 (3)转移特点：甲状腺髓样癌的早期即侵犯甲状腺的淋巴管，并很快向腺体外的其他部位以及颈部淋巴结转移，也可通过血道发生远处转移，转移至肺、肝、骨和肾上腺髓质等，这可能与髓样癌缺乏包膜有关。 4.甲状腺未分化癌的临床特点 (1)发病特点：甲状腺未分化癌为高度恶性肿瘤，占甲状腺癌的2%～3%，也有报道认为5%～14%。该病多见于老年患者，发病年龄多超过65岁，年轻人则较少见。男女患者比例为2∶1。根据病理组织学，来源于滤泡细胞的甲状腺未分化癌还可分为巨细胞、梭形细胞、多核细胞、透明细胞、多形细胞、圆形细胞等类型，其中以巨细胞及梭形细胞为多。有人认为小细胞型不属于未分化癌。部分未分化癌可由DTC转化而来，也可在同一病例中同时存在分化型和未分化型癌。有作者报道同时存在三种病理形态的典型过渡性病人，包括滤泡性腺瘤、滤泡状腺癌及未分化癌，并有肱二头肌的转移癌，虽行颈淋巴结清扫及肱二头肌切除，仍发生肺转移而死亡。 (2)临床表现：绝大部分患者表现为进行性颈部肿块，约占64%～80%。部分患者可追溯到20多年前的颈部射线照射史。临床表现包括：①突然发生颈部肿物，而发病前并无甲状腺肿大，肿块硬实、表面凹凸不平、边界不清、活动度差，且迅速增大；②甲状腺肿大、声嘶、呼吸及吞咽障碍，可伴有远处转移；③已有多年的甲状腺肿块病史，但甲状腺肿块突然急速增大，并变得坚硬如石；④已有未经治疗的DTC，在经一段时间后迅速增大，并伴有区域淋巴结肿大。 (3)转移特点：由于甲状腺未分化癌的恶性程度高，病情发展非常迅速，侵犯周围的组织器官，如气管、食管、颈部的神经和血管等，甚至在气管与食管间隙形成肿块，导致呼吸和吞咽障碍。据统计，首诊时已有颈部淋巴结转移的患者为90%，气管受侵犯的患者为25%，通过血道已发生肺转移的患者为50%。 5.少见的甲状腺癌 (1)甲状腺淋巴瘤：甲状腺淋巴瘤的发病率低，占原发性甲状腺肿瘤的5%以下，主要为非霍奇金淋巴瘤。发病的平均年龄约60岁，男女患者比例为(2～3)∶1。与其他甲状腺肿瘤不同，除快速增大的甲状腺肿块外，本病常伴有明显的局部症状，如声音嘶哑。而且声音嘶哑可能并不伴有声带麻痹，呼吸困难和吞咽困难等。同时可有腋窝、腹股沟区淋巴结肿大，非霍奇金淋巴瘤属于网状内皮系统生长的多中心肿瘤，所以肝、脾亦可肿大。部分病例可伴有甲减，发生率从0～60%。30%～70%的患者合并HT。 (2)甲状腺转移癌：原发全身其他部位的恶性肿瘤可转移至甲状腺，如乳腺癌、食道癌、肺癌等。中山大学第一附属医院收治了甲状腺的转移癌7例，包括肺癌3例、食道癌2例、鼻咽癌1例和下肢软骨肉瘤1例。多数患者出现甲状腺转移癌时，已有较明显的原发肿瘤症状。 (3)甲状腺鳞癌：甲状腺鳞癌较罕见，约占甲状腺恶性肿瘤的1%，在人群中的发生率约为2%～3%。文献报道的病例约100例，主要来源于日本。中山大学第一附属医院收治10例。甲状腺鳞癌多源于甲状腺滤泡上皮鳞状化生后的恶变，也可以是甲状腺乳头状癌广泛化生，还可以来自甲状腺舌骨管或腮裂组织。近年来发现，部分原发性甲状腺鳞状上皮癌伴有胸腺样成分(carcinoma showing thymus-like element，CASTLE)，来自异位胸腺或腮裂囊残留组织，其预后较好。甲状腺鳞癌多见于中老年人，发病年龄多超过50岁，无明显性别差异。肿瘤生长迅速，较早出现侵犯和压迫周围器官的症状，即声音嘶哑、呼吸和吞咽困难等症状。肿瘤多位于腺体一叶，晚期侵犯两侧叶，质地硬，固定，边界不清，伴有气管受压、移位，颈部淋巴结肿大。病程发展快，预后差，目前治疗方法是尽量切除肿瘤加根治性手术或放射治疗。

癌肿晚期因发生肺、脑、肝、骨、膀胱、肾上腺髓质和皮肤等部位的转移，故常有相应器官病变的表现，如呼吸困难，骨痛、病理性骨折等。

1.生化检查 血清生化检查有助于甲状腺癌的诊断及术后随访。 (1)甲状腺球蛋白(thyroglobulink，TG)测定：TG值＞10ng/ml为异常。任何甲状腺疾病的活动期，如单纯性甲状腺肿、结节性甲状腺肿、甲亢、亚急性甲状腺炎、甲状腺瘤及甲状腺癌等，均可发现血清TG升高，故TG不能作为肿瘤标志物用于定性诊断。但因甲状腺癌而全切除甲状腺，或虽有甲状腺残存，但131I治疗后甲状腺不再存在，应不再有TG，若经放射性免疫测定，发现TG升高，则表明体内可能有甲状腺癌的复发或转移。此时，TG可作为较具有特异性的肿瘤标志物，用作术后的动态监测，了解体内是否有甲状腺癌复发或转移。如为甲状腺叶切除，仍有甲状腺残留，则检测TG仅能作为参考，而不如前者的效用大。测定TG前应停止服用甲状腺片(T4或L-T4)，以免干扰检查结果。 (2)降钙素测定：正常人血清和甲状腺组织中降钙素含量甚微，放射性免疫测定降钙素的水平为0.1～0.2ng/ml。甲状腺髓样癌患者血清降钙素水平明显高于正常(＞0.1ng/ml)，大多数＞50ng/ml。必要时可行降钙素激发实验：静脉注射钙盐或高血糖素以刺激降钙素分泌，血清降钙素明显升高为阳性，正常人无此反应。髓样癌虽然大量分泌降钙素，但降钙素对血钙水平的调节作用远不如甲状旁腺激素强大，故血清钙水平大多正常，患者无骨质吸收的X线表现。手术切除甲状腺髓样癌和转移的淋巴结后，如血清降钙素恢复正常，说明肿瘤切除彻底；如血清降钙素仍高，表示仍有肿瘤残留或已发生转移。手术后监测血清降钙素，有助于及早发现肿瘤复发，提高治疗效果，增加存活率。 (3)甲状腺功能检测：甲状腺癌患者都应进行甲状腺功能检测，包括血浆PBI，血清T3、T4、FT3、FT4、TSH及TGA、TMA等。 2.甲状腺癌病理检查 对于针刺检查，可能对癌造成扩散，因而不主张广泛采用，最好是进行开放性甲状腺组织活检，有利于诊断及鉴别诊断。 用细针穿刺甲状腺肿物，抽得微量细胞后涂片，进行细胞学检查(FNAC)，一般确诊率5%～79%，在B超引导下进行穿刺，可提高确诊率。尽管FNAC误诊率约10%左右，但快捷，有时半小时内即有结果。如细胞涂片显示分枝状、或乳头状特征，细胞核有包涵体时，可诊断甲状细乳头状癌。甲状腺肿块伴有颈淋巴结肿大时，可作颈淋巴结的FNAC，如发现乳头状癌结构可考虑甲状腺乳头状癌转移。FNAC对诊断甲状腺滤泡状癌比较困难，可判断为滤泡性肿瘤，但不能鉴别良性或恶性。 3.基因诊断 FNAC和B超检查可以明确甲状腺肿瘤的诊断，通过FNAC提供的细胞学证据是术前诊断甲状腺癌的最佳办法。但因检查的主观性，FNAC的准确性依赖于训练良好、经验丰富的病理学家。随着人类基因组计划的完成和现代分子生物学技术的发展，通过检测甲状腺肿瘤细胞不同的基因表达，进而判断甲状腺肿物的良恶性成为可能。 在所有非遗传性肿瘤中，甲状腺癌的一级亲属患病率最高，可高达8.6%，提示甲状腺癌的发病机制涉及某些基因的异常。但目前尚未发现特异的基因，或信号传导因子的异常与某一种或几种甲状腺癌有关，也没有良好的生物学标志物可供诊断或判断预后。Huang等用基因芯片的方法研究了已知和未知的12000个基因的表达情况，检测8例甲状腺乳头状癌标本时发现，8例均有24个基因的表达增高(＞2倍)，包括与乳头状癌有关的MET、DPP4等基因，也有一些以往认为与甲状腺癌无关的基因，如CIT-ED1；表达减少的基因有8个，主要是与甲状腺功能有关的基因(如TPO)和抑癌基因(如BCL2)，并认为可用作基因诊断的候选基因是N33、DPP4、CITED1和CHI3L1。但究竟哪些基因可以真正成为甲状腺癌基因诊断的工具，尚有待进一步的研究。日本的Takano等进行了一个比较深入的甲状腺癌基因诊断的系列研究，经针吸活检RT-PCR(aspiration biopsy RT-PCR，ABRP)检测甲状腺乳头状癌和未分化癌的癌胚纤维连接蛋白(oncofetal fibronectin，OnfFN)mRNA的表达，发现术前诊断的敏感性可达到96.9%，特异性达到100%。OnfFN表达仅见于甲状腺乳头状癌，而未见于癌旁正常甲状腺组织和其他甲状腺病变，而且OnfFN与正常纤维连接蛋白不同，具有癌胚基团(ⅢCS基团)，可见于口腔、乳腺和胃肠道肿瘤。在进一步同时检测OnfFN和TG的表达时，发现甲状腺乳头状癌和未分化癌的OnfFN/TG＞0.1，而良性甲状腺病和甲状腺滤泡状腺癌的OnfFN/Tg＜0.06。作者认为其准确性与细胞学检查相当，可为术前较客观准确的诊断方法。 RET原癌基因编码跨膜酪氨酸激酶受体，RET重排形成二聚体融合基因RET/PTC，常见于放射引起的甲状腺癌，RET重排的形式至少有15种，RET/PTC1和RET/PTC3最常见。在散发性的甲状腺乳头状腺癌中RET重排可能超过50%，所以检测RET/PTC有助于甲状腺乳头状癌的诊断。Tallini认为检测外周血TG、甲状腺超氧化酶和RET/PTCl有助诊断甲状腺癌。另外，甲状腺髓样癌中存在不同的RET基因的特异性点突变，通过检测这些点突变也有助于诊断髓样癌。 端粒酶与细胞的永生化有关，在恶性肿瘤细胞中可检测到端粒酶活性，但不是正常体细胞。Aogi等发现82%的甲状腺癌病人可在检测到端粒酶的活性，而良性甲状腺病变仅为14%，因而在FNAC的基础上检测端粒酶活性，可提高准确性。 半乳糖凝聚素-3(galectin-3)是一种与β-半乳糖苷结合的动物性凝聚素，与肿瘤的转化、转移和免疫应答有关。Galectin-3表达受癌基因和病毒转化调节，在一些人和鼠肿瘤细胞系中高表达。甲状腺癌细胞可检测到gale

甲状腺癌的影像学检查包括下述几方面： 1.X线平片 (1)颈部正、侧位平片：正常情况下甲状腺不显像，巨大甲状腺可以显示软组织的轮廓和钙化阴影。良性肿瘤钙化影边界清晰，呈斑片状，密度较均匀，而恶性肿瘤的X线平片常呈云雾状或颗粒状，边界不规则。此外，可通过颈部正侧位片了解气管与甲状腺的关系，甲状腺良性肿瘤或结节性甲状腺肿可使气管移位，但一般不引起狭窄；晚期甲状腺癌浸润气管可引起气管狭窄，但移位程度比较轻微。 (2)胸部及骨骼X线片：常规胸片检查可以了解有无肺转移，骨骼摄片观察有无骨骼转移，骨骼转移以颅骨、胸骨柄、肋骨、脊椎、盆骨、肱骨和股骨多见，主要是为溶骨性破坏，无骨膜反应，可侵犯邻近软组织。 2.CT扫描 在CT图像上，甲状腺癌表现为甲状腺内的边界较模糊、不匀质的低密度区，有时可以看到钙化点。除观察肿瘤的范围、数目外，还可以观察邻近器官如气管、食管和颈部血管等受侵犯的情况，以及气管旁、颈部静脉周围、上纵隔有无肿大的淋巴结(图6)。甲状腺癌平扫检查可发现有不规则形态的分叶状肿块，常常突出于甲状腺区以外。病灶混杂，密度与周围组织分界不清，还可发现有转移灶。甲状腺增强扫描可发现肿块不均匀强化，其中囊性变与坏死区可无强化，晚期癌转移至肺，颅内及骨也可显示，可对病人预后进行评价。 3.B超和彩色多普勒超声检查 超声检查对软组织分辨力较高，其阳性率可优于X线摄影等检查，可分辨囊实性肿物，正确率达80%～90%。作彩色多普勒超声检查时，甲状腺癌结节的包膜不完整或无包膜，可呈蟹足样改变。内部回声减低、不均质，可有砂粒样钙化，多见于乳头状癌，较少出现囊肿的图像。肿瘤周边及内部均可见较丰富的血流信号，瘤内有动脉血流频谱。淋巴结转移时，可发现肿大的淋巴结，淋巴结的纵径：横径＜2。淋巴结中心部的髓质强回声消失，血流信号分布紊乱。肿瘤侵犯甲状腺包膜或颈内静脉时，表现为甲状腺包膜或颈内静脉回声中断，若转移至颈内静脉内出现低、中或强回声区，彩色多普勒超声可显示点状或条状的血流信号。 4.核素检查 甲状腺有吸碘和浓集碘的功能，放射性碘进入人体后大多数分布在甲状腺内，可以显示甲状腺形态、大小以及甲状腺结节的吸碘功能，并可测定甲状腺的吸碘率。以明确诊断。甲状腺滤泡癌及乳头状癌均具有一定的摄取131Ⅰ的功能，但是，也有部分甲状腺癌的摄取131I功能很差，还应采用其他方法。目前国内常用的甲状腺显影剂有131I和99mTc。近年来应用单光子发射型计算机断层摄影术(single photon emission tomography，SPECT)诊断甲状腺肿瘤，诊断效果有所提高，主要有两种方法。 (1)甲状腺静态成像：可以显示甲状腺位置、形态和大小，以及甲状腺内放射性分布情况，并可显示甲状腺肿瘤。正常甲状腺的成像一般呈均匀分布，右叶小而左叶稍大。可用于诊断异位甲状腺和寻找有功能甲状腺癌转移灶。任何甲状腺外的浓集区，均应考虑甲状腺转移癌。 根据甲状腺结节的功能状况，可分为：①热结节，图像中结节显像呈密集影，明显高于正常甲状腺组织，多数为功能自主性腺瘤，但少数亦可为癌。②温结节，图像中结节组织聚集的显像剂接近正常甲状腺组织，一般多为甲状腺瘤，但少数亦可为癌。③冷结节，结节部位无聚集显像剂的功能，图像表现为结节部位的放射性分布缺损，常见于甲状腺癌。但甲状腺囊肿，甲状腺瘤等良性病变亦可显示冷/凉结节。甲状腺成像图中热、温及冷结节分类，仅说明结节组织对131I和99mTc摄取的功能状态，而与结节的良恶性无直接联系，不能作为甲状腺恶性肿瘤诊断依据。 (2)甲状腺功能成像：甲状腺癌组织血管增多，血流加快，因而可用99mTc作显影剂进行甲状腺动态显像，对甲状腺结节进行鉴别诊断。动态成像时，正常甲状腺在16s左右开始显像，并逐渐增强，22s左右达峰值。而甲状腺癌结节在14～18s显影，16s达高峰，如为甲状腺良性肿物，甲状腺结节在30s内不显影。 5.甲状腺磁共振显像检查(MRI) 高分辨MRI检查，更能清楚显示甲状腺肿瘤冠、矢状面结构，并能清楚定位病变范围及淋巴结转移灶，更好地协助诊断，指导治疗方法的选择。当前利用MRI来检查甲状腺癌，主要是看甲状腺癌对于邻近肌肉组织，淋巴结等部位的侵犯，以及术后复发的评价等。

甲状腺肿块生长较速，有转移灶，且有明显压迫症状，甲状腺功能减退，甲状腺扫描多冷结节，或发现甲状腺CT扫描及MRI影像有异常及转移现象，最后诊断应根据病理活检，明确为甲状腺乳头状癌、滤泡癌、未分化癌或混合性癌等。 1.诊断要点 临床上有甲状腺肿大时，应结合患者的年龄、性别、病史、体征进行全面分析，有以下表现者应考虑甲状腺癌。 (1)一般资料：应特别注意性别、年龄及生活、工作环境状况。由于甲状腺肿瘤的发病与碘的摄入量有关，故应特别注意了解患者的碘摄入情况，尤其要询问有无较长期缺碘病史。 (2)病史： ①现病史：儿童期甲状腺结节50%为恶性，青年男性的单发结节也应警惕恶性的可能。甲状腺癌患者的主诉常常为“颈部肿块”或“颈部结节”。在病史询问中，要特别注意肿块或结节发生的部位、时间、生长速度，是否短期内迅速增大，是否伴有吞咽困难、声音嘶哑或呼吸困难，是否伴有面容潮红、心动过速及顽固性腹泻等表现。甲状腺实质性结节、短期内发展较快，发生气管压迫引起呼吸困难、或压迫喉返神经导致声音时，则恶性的可能性大。 通过现病史调查，要对患者的甲状腺功能状态有个总体评估，应详细了解有无食量增加、易饥饿、体重减轻、失眠、兴奋、多汗、心悸等症状。此外，还应注意询问有无肿瘤转移的系统症状(如头痛、视力模糊、咳嗽、咯血、胸痛、腹痛、黄疸、骨痛等)。 ②既往史：是否因患其他疾病进行过头颈部、上纵隔放射治疗及有无131Ⅰ治疗史等。 既往是否有甲状腺疾病(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲亢、硬化性甲状腺炎)、垂体瘤、嗜铬细胞瘤等病史及非甲状腺肿瘤的MEN有关病史。 ③个人史：有否暴露于核辐射污染的环境史。从事的职业是否有重要放射源以及个人的防护情况等。 ④家族史：髓样癌有家族遗传倾向性，家族中有类似患者，可提供诊断线索。 (3)体查：可发现甲状腺肿块或结节，颈部熟练的触诊可提供有用的诊断资料。甲状腺结节的形态不规则，质硬或吞咽时上下移动度差而固定，病变同侧有质硬、肿大的颈淋巴结时应考虑甲状腺癌。在发现颈侧淋巴结肿大而未扪及甲状腺结节时，如淋巴结穿刺有草黄色清亮液体，多为甲状腺转移癌淋巴结转移。 甲状腺癌多为单个结节，结节可为圆形或椭圆形，有些结节形态不规则，质硬而无明显压痛，常与周围组织粘连而致活动受限或固定。若发生淋巴结转移，常伴有颈中下部、胸锁乳突肌旁肿大的淋巴结。一般来说，甲状腺单个结节比多个结节、小的实质性结节比囊性结节、男性比女性的甲状腺癌可能性大，但多发性结节、囊性结节均不能排除甲状腺癌的可能。家族型甲状腺髓样癌常为双侧肿块，并可有压痛。 ①压迫与侵袭体征：甲状腺癌较大时可压迫和侵袭周围组织与器官，常有呼吸困难、吞咽困难及声音嘶哑。远处转移时，可出现相应的临床表现。 ②类癌综合征：甲状腺髓样癌可有肠鸣音亢进、气促、面颈部阵发性皮肤潮红、血压下降及心力衰竭等类癌综合征体征。 (4)辅助检查：在临床上，甲状腺的良性或恶性肿瘤均表现为可扪及的“甲状腺结节”。一般认为，除多数“热”结节外，其他类型的大小结节或经影像学检查发现的“意外结节(意外瘤)”均要想到甲状腺肿瘤的可能；有些甲状腺癌亦可自主分泌TH，故亦可表现为“热结节”，所以事实上凡发现甲状

甲状腺癌和其他器官的癌相比，除未分化癌以外，预后相对良好。各种类型甲状腺癌的预后差别较大，影响预后的因素较多，如患者的年龄、性别、病理类型、病变发展的程度以及治疗是否及时适宜等。其预后大部分与上述因素综合作用有关。 1.病理类型 不同类型的甲状腺癌，其预后差别很大。分化良好的甲状腺癌尤其是乳头状腺癌，治疗合理及时，生存期和正常人相差无几，而高度恶性的未分化癌，预后极差，往往在半年内死亡。 2.病变的发展程度 病变的发展程度如肿瘤是否局限在腺叶内，有无大血管的侵犯，是否有淋巴结转移、远位转移等对预后都有影响。据Blake Cady的分化型甲状腺癌的资料分析中，甲状腺外侵犯后，将意味着很高的复发和死亡率，而隐匿癌患者死亡率极低(如表6所示)。一般来说小于2cm的肿物，其复发和死亡率较低；多发结节的癌瘤较单发结节癌瘤其复发、死亡率稍高；无转移的乳头状腺癌，可长期带瘤生存，术后寿限几乎可以和正常人相同；有淋巴结转移比同类无淋巴结转移者，生存率可降低7%～19%。 3.年龄、性别对预后的影响 性别以及年龄的不同，其预后也有明显的差别。一般女性较男性预后好；年龄在男性大于40岁，女性大于50岁预后差。 (1)AMES多因素系统危险组分类：Blake Cady用多元回归方法分析了影响乳头状腺癌疗效的各种因素，并证明了在预测病死率方面有4个因素是很重要的，即患者的年龄(age)，远位转移(matastasis)、癌灶病变程度(extent)和肿物的大小(size)。基于以上因素设计成了AMES分数系统，它可将患者分成各种预后不同的风险组。 ①低危组：没有远位转移的年轻患者；男性小于40岁，女性小于50岁；所有老年患者有以下条件：腺内型乳头状腺癌或微小血管侵犯的滤泡状腺癌或原发癌直径小于5cm无远位转移。 ②高危组：所有的有远位转移的患者；所有的滤泡状腺癌累及大血管的年轻患者；所有的老年患者并有以下条件：腺外型乳头状腺癌或累及大血管的滤泡状腺癌或原发癌直径为5cm或大于5cm而不论病变的程度。 (2)AGES评判模式：美国Mayo医院对860例乳头状腺癌平均随访16.5年，对多种可能影响预后因素做了大量分析后发现4个因素对预后有显著影响：年龄、肿瘤组织分级、肿瘤侵犯范围和肿瘤大小。Mayo医院由此提出AGES评判模式为甲状腺乳头状腺癌患者评估预后。 预后评分=年龄×0.05＋肿瘤组织分级＋肿瘤侵犯范围 肿瘤直径×0.2 年龄：40岁以下者年龄项为0； 肿瘤组织分级：高或中度分化癌，为“1”，低度分化癌，为“2”； 肿瘤侵犯范围：肿瘤局限于甲状腺体内为“0”，肿瘤已超出甲状腺为“1”，有远处转移为“3”； 肿瘤大小：肿瘤直径(cm)。 例如：50岁患者中度分化乳头状腺癌直径4cm，已有远处转移时的预后评分为50×0.05＋1＋3＋0.8=7.3。 Mayo医院的860名甲状腺癌病例中评分在4～4.99者，25年癌死亡率为24%；5～5.99者，25年中死亡率为49%；超过6分者，25年中死亡率93%。预后评分低于3.99时，手术方式与癌死亡率之间无明显关系，高于4时则甲状腺全切除的疗效优于部分切除。 4.治疗对预后的影响 早期彻底的甲状腺癌手术预后较好；术后配合内分泌治疗者预后更好。单纯肿块摘除者，预后最差。而无原则地扩大手术范围，往往增加即期死亡率和病残率。延迟手术时间(从病理检查确诊至手术治疗为止)越长，预后越差。故一旦针吸活检或其他组织学诊断确定后，应尽快手术，以提高生存率。

目前对甲状腺癌病因及发病机制仍不很清楚，像对其他癌发病一样，故尚不能很好预防其发病。但应避免或少接触放射线损伤，正常补碘，改善环境污染，少食致甲状腺肿大物质。有家族遗传倾向者在未来应进行基因治疗，早期诊断甲状腺癌，早期彻底治疗，以防恶化与转移，尽量防止病毒感染，及时治疗病毒感染性疾病，如亚急性甲状腺炎等。加强锻炼，增强体质，提高自身免疫力，防治自身免疫性疾病。