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病请描述：概述 隐耳，又称埋没耳或袋耳，是一种在亚洲地区较为常见的先天性耳廓畸形。主要表现为耳廓上半部分隐藏于皮下，如果用手向外拽耳廓上部，就会出现耳廓原貌，但松开后耳廓就会再次缩回皮下。由于耳廓上方局部皮肤呈现出褶皱，容易藏污纳垢，同时耳廓上方局部颅耳沟消失，因此患者无法佩戴眼镜、挂耳式口罩等，雨水和淋浴时的水没有遮挡，则容易流入耳道内，给患儿生活带来诸多不便。为了避免对小儿心理和社交产生影响，通常建议在学龄前进行矫正。 隐耳 隐耳的病因 隐耳的发病原因目前尚未完全明确，可能与遗传和孕期外界刺激有关。根据有无软骨变形或缺损，隐耳可分为轻度和重度。轻度隐耳畸形软骨结构正常，由肌肉异常附着或缩短，牵拉耳廓缩进皮下引起；重度隐耳畸形则同时包含软骨卷曲变形。一般认为耳廓的发育从孕6周开始，胚胎发育8-9周时外耳轮廓基本形成，因此做好孕早期的防护、减少外界刺激，如戒烟、戒酒，避免接触有毒物质等，有助于减少耳廓畸形的发生。 隐耳的治疗 非手术治疗： 隐耳的治疗目的在于让耳廓永久保持牵拉出来的状态，不再回缩。新生儿耳廓非常柔软， 1岁以内隐耳可采用非手术疗法，即佩戴特殊的矫正器进行牵拉塑形。目前我院已研发“益耳”耳畸形矫正系统，将耳软骨牵拉后进行固定，需在医生指导下进行。为了避免皮肤压疮、破溃等，佩戴矫正器后需要患儿家属仔细观察局部皮肤情况，如有问题及时就医调整。待治疗效果稳定后需继续坚持佩戴一段时间，避免复发。 耳廓畸形矫正器 手术治疗： 1岁以后的患儿建议在学龄前进行手术矫正，以尽量减少耳廓畸形在社交活动中对患儿心理健康的影响，通常手术年龄为5-6岁。由于患儿年龄小不配合，手术通常需要全麻进行。切口位于耳廓上方及耳后，术中医生会松解耳廓软骨上异常附着的肌肉，若合并软骨畸形则可同时进行手术处理，让耳廓软骨恢复正常形态和位置。然后根据耳廓上方皮肤量的多少，通过局部皮瓣转移加植皮的方式解决皮肤量不足的问题。轻度隐耳经过局部皮瓣转移后即可覆盖软骨表面，恢复正常耳廓形态，若组织量差异较大，则需从别处切取小块皮肤进行植皮覆盖创面。皮肤来源通常包括患侧耳后下部的皮肤、腹部及腹股沟皮肤。取皮对供区伤害很小，一般来说通过整形缝合后，供区很少有瘢痕增生。 术后即可 治疗注意事项： 患儿术前需完善胸片、腹部超声、心脏超声等以明确有无合并其他先天性畸形，若有听力下降需进行听力测试。术后患耳表面用敷料包扎，家属需保持敷料干燥清洁，术后避免摄入刺激性食物，常规口服抗生素3-5天。一般术后10-12天拆线，期间可使用捷克信喷在裸露的伤口上形成抗菌膜。拆线后一周可使用祛疤药物，常用的祛疤药物包括美皮护、疤克等。术后半年内需避免患耳遭受外力撞击。
潘博 2022-10-28阅读量1091
病请描述：题目：先天性小耳畸形的听觉重建与耳郭再造术 眼耳鼻喉舌五官感知世界，耳负责感知声音和维持身体平衡，同时也是个人外观的重要美学标志之一。“两耳垂珠”、“肥头大耳”这样的词都是用耳部的特征描述个人的外观。日常生活中们说“耳朵”指的是“耳郭”，从医生的视角看，耳朵其实由3个部分组成（图1）：1. 外耳，包括耳郭和外耳道，这也是我们在外观上可以直接观察到的部分；2.中耳，像个小房间，和外耳道间隔着鼓膜，里面悬吊着可以传声的三块听小骨；3.内耳，包括将声音转为神经信号并向大脑传输的耳蜗以及掌管平衡感觉的前庭系统；三者各司其职又相互协作，使我们能感知动听的声音，赋予我们沟通交流的能力。当一个呱呱坠地的孩子被发现耳朵畸形，尤其是耳郭像个小花生、或者看到没有“耳洞”时，家长一定非常着急。这篇文章就围绕小耳畸形家长关心的问题和可能忽略的问题进行阐述，希望能对小耳畸形患者的家庭解惑答疑。 一、耳郭畸形和小耳畸形有区别耳郭畸形是指耳郭形态或者结构的畸形，当耳郭结构畸形使得耳郭比正常耳郭小、结构有所残缺时，则称为“小耳畸形”。耳郭形态畸形指的是耳郭局部有形态异常而没有耳郭软骨的发育不全。我们生活中常见的耳郭形态畸形包括招风耳、猿耳、杯状耳、隐耳等（图2），可以在出生后通过矫形治疗改善外观。而小耳畸形的结构缺损只能通过整形手术或者耳郭再造改善外观。此外，因为耳郭、耳道、中耳在发育时来源是相同的，发育同步，因此小耳畸形的患者大部分合并外耳道狭窄或闭锁、中耳发育不良。在这篇文章中，我们重点解释的是耳郭结构畸形中俗 称的“小耳畸形”。 二、为什么会有小耳畸形，它会遗传吗？一部分小耳畸形患者合并颅面畸形、心脏畸形、脊柱四肢发育异常等耳外表现，我们称之为小耳畸形综合征。已报道有超过90种综合征有耳畸形的临床表现；基因突变是造成畸形的主要原因，已发现150余个基因可导致小耳畸形综合征，这部分患者可能是上一代遗传所致病，也可能是自身的基因发生突变而出现症状。根据遗传方式的不同会有相应的概率遗传给后代，例如常染色遗传的Treacher Collins综合征，常见携带杂合突变的患者与正常人婚配，生育正常后代个体的概率是50%。发现遗传突变的患者可以通过产前诊断、人工辅助生殖等方式避免后代遗传到该综合症。而多数小耳畸形的患者并不能明确病因，可能是基因和环境相互作用而致病，仍需要更多的科学研究发现具体的发病机制，以更好预防畸形的发生。无论何种情况，小耳畸形的父母都不必有内疚自责之心，家长无辜，孩子不幸。当家长有负罪感，通常难以接受孩子的外观、听力异常，或者过分担忧、关注孩子的先天缺陷，甚至试图通过长发等遮掩孩子的外观异常时，这可能会对孩子造成心理的伤害，孩子会接受到错误的信息而有不良的心态，例如“我的父母觉得特别内疚，我有小耳朵都是他们的错”，或者“我有一个见不得人的畸形所以我爸妈给我留了个长头发”。相反，家长和孩子共同积极面对不完美的外观，告诉孩子以后可以通过手术改善外观，会让孩子有更健康的心理。 三、小耳畸形可以用手术改善外形吗？耳郭畸形可通过整形手术或者耳郭再造术改善外观。畸形程度轻的耳畸形可在患儿配合度较好时进行整形手术改善外观。而软骨缺损较多的小耳畸形则需要自体肋软骨进行耳郭再造的整复手术。很多家长希望能够在孩子上小学前进行耳畸形的整复手术，但是我们不推荐孩子在6岁前进行相关手术，因为孩子太小时，没有足够的肋软骨材料进行耳支架雕刻，同时幼儿难以配合术后的换药、护理，对耳畸形修复手术的愿望也不强烈，于是为治疗带了很多困难。我们认为8-10岁是进行耳再造手术的最佳年龄段，这个年龄的孩子软骨适合雕刻，软骨量足够，孩子的依从性较好。而大龄的孩子则需要进行肋软骨B超的检查，排除软骨是否有空心化；空心化是肋软骨发育过程中特殊的可逆阶段，这样空心软骨雕刻困难、影响效果，如果有这样的情况，我们会建议孩子在15岁以后再复查，避开空心化这个特殊阶段再行手术治疗。小耳畸形修复手术是非常具有挑战性工作，目前主流的方法之一是取肋软骨进行修复。手术中医生必须在非常清洁的手术环境下，有限时间里，将取出的肋软骨雕刻、拼接成三维的耳郭支架，并在畸形耳设计精巧的切口，向后分离出囊袋，将支架放进囊袋中，通过负压吸引，形成与对侧大小、形态对称的“耳朵”（图4）。在这个过程中，诸多手术细节都会影响术后效果，比如切口设计，囊袋的分离破坏血液循环供应，耳郭支架大小和立体度等。有的家长希望孩子不需要取肋骨，心疼孩子吃苦或担忧并发症，因此希望能够采用人工材料进行耳郭修复。其实取肋骨后安全性很高，取肋骨仅需额外30分钟左右的时间，患儿出现气胸、胸廓变形等概率极小，患儿在术后活动无显著受限，出院后可进行强度不高的运动并根据个人情况逐步加大运动强度；自体肋软骨的优势是非常显著的，首先，作为自体材料无排异，其次，自体肋软骨是“活的”，有自我修复的功能。人工材料作为耳再造材料的重要补充选择，一般用在成人患者肋软骨发生骨化或没有合适的肋软骨等情况，部分家长担心切取肋软骨的风险和痛苦，直接选择人工材料也以合理的选择。 四、小耳畸形患者的听力问题如何解决?前文我们提到，小耳畸形患者外耳道、中耳发育异常，常合并不同程度的听力下降，多数是传导性听力下降，耳蜗功能完全正常。早期听力筛查可初步发现患儿的听损，6月龄后可进一步通过听觉脑干电位等检查判断患儿听力损失的水平和性质。双侧小耳畸形的患儿往往双耳听力受损，需要早期佩戴助听器，否则会造成对言语发育、发音吐字有很大影响。大约74%的小耳畸形患者是单侧受累，另一只耳朵听声正常1，这样的情况下，孩子两只耳朵听力水平差异大，双耳听觉是先天的“长短腿”，多数情况下，孩子是依靠健侧的耳朵听声，此类孩子的听力问题就比较容易被忽视。双耳都能听到环境声有重要的意义，例如帮助更好地辨别声音的方向、帮助在嘈杂的环境中理解语言信息；临床调查发现，单侧听力受损的孩子比正常听力儿童有更高的概率出现言语发育问题，需要额外课业辅导的比例更高。专家共识认为单侧受累的儿童应该早期进行干预和听觉康复2。帮助提高听力的方式主要有两类： 1.通过手术提高听力；大约50%的小耳畸形患儿外中耳发育条件较好，通过手术可以改善听力；通常我们在4岁左右进行患儿的颞骨高分辨CT检查，除了评估外中耳各结构的发育情况外，还要确认是否合并外耳道胆脂瘤或先天性的胆脂瘤、胆脂瘤的破坏程度等。术后随访发现，77%的耳道狭窄术后患者气骨导差可缩小至30 dB以内，效果理想3。必须指出的是，一部分患儿进行了耳道、中耳手术，但是手术的首要目的是为了解决狭窄的外耳道内并发的胆脂瘤，或者预防外耳道胆脂瘤的发生，并不一定能提高听力，这部分患者可在外耳道手术后佩戴气导助听器。的耳道手术随访发现，理想状态下，外耳道的手术在耳郭再造手术1期后进行，以免耳道手术破坏耳再造术所需皮瓣的血供；处理不当的耳科手术还会破坏乳突区皮肤，为耳再造带来困难。因此，耳再造和耳道、中耳手术需紧密结合，相互协调地分期完成，对耳整形外科医生有很高的要求。但是如果发生了外耳道胆脂瘤继发感染、耳后脓肿等情况，则需要在控制感染后及时进行外耳道、中耳手术，去除胆脂瘤或感染灶，以免胆脂瘤进一步破坏外中耳结构。 2，佩戴助听器；根据孩子耳道情况、听力水平等，可选择气导助听器或骨导助听器。气导助听器要求患儿有较为宽敞、清洁的外耳道；而骨导助听器无需佩戴至耳道内，但是对患儿的骨导听力有一定要求，通常骨导平均听阈不能超过45dB。骨导助听器可在幼时通过软带、发箍或黏贴的方式佩戴，后期通过手术植入在乳突区进行佩戴。植入手术可以和耳郭再造的分期手术同时进行，减少患儿的手术负担。 五.手术风险耳郭再造和听觉重建手术技术难度高，风险大，术后效果无论从美学角度还是听力角度都难以完全媲美正常人群，对此，家长和患者都应该有正确的术前预期。耳再造手术“从无到有”地在残耳处放置了软骨支架，局部皮肤被牵拉扩张，可能会血供不足，局部坏死。很小的局部皮肤坏死坏疽可在密切观察后逐渐自愈，而超过5mm的坏死皮肤可能需要再造耳附近的皮瓣（例如颞顶筋膜瓣等）进行手术修复。还可能出现软骨感染、缝线排异、软骨吸收等情况，如果感染控制不佳、或软骨大部吸收可能造成耳再造的失败。另外，耳再造位置不正、耳郭后方植皮收缩、瘢痕疙瘩等形成也会影响耳再造的美学效果。耳畸形患者的听觉康复手术风险更大，手术涉及面神经、听神经等重要结构，手术中稍有不慎就可能导致术后面瘫等严重并发症。并非所有耳畸形患者都适合听力重建的手术，需要耳整形外科医师在对患者详细的听力学评估、仔细了解患者中耳、耳道和乳突等发育形态后，在风险和收益中权衡治疗方案。总而言之，耳再造和听觉康复是极具挑战的序贯工程，需要耳整形外科医师通过多次手术，再造出具有健康听觉的“功能耳”。展望未来组织工程软骨再造耳郭、新型材料的涌现将会改变耳郭再造手术的技术和方式。我们团队期待科学的发展和技术的进步为耳再造领域带来突破，并将紧跟前沿，造福患者。 参考文献1. Li CL, Chen Y, Shan J, Hao SJ, Jin L, Qing FH, Zhang TY. Phenotypic characterization and risk factors for microtia in East China, a case-control study. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014 Dec;78(12):2060-3.2. Snik AF, Mylanus EA, Proops DW, Wolfaardt JF, Hodgetts WE, Somers T, Niparko JK, Wazen JJ, Sterkers O, Cremers CW, Tjellström A. Consensus statements on the BAHA system: where do we stand at present? Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 2005 Dec;195:2-12.3. Li CL, Chen Y, Chen YZ, Fu YY, Zhang TY. Congenital Aural Stenosis: Clinical Features and Long-term Outcomes. Sci Rep. 2016 Jun.
张天宇 2021-01-26阅读量1.4万
病请描述：耳是人体重要感觉器官之一，其凹凸回旋的精巧结构形成其重要的美学基础。虽然其美学地位不如眼睛、鼻子重要，但严重的耳廓畸形会影响患者的容貌及听力,甚至引起心理问题。我们一般将耳廓畸形按照其严重程度分为两大类,耳廓形态异常和耳廓结构异常。耳廓形态畸形一般认为，耳廓形态异常是由于胎位异常或产道挤压等外力因素，通俗地说就是耳朵长得不好看，但一般不影响患者的听力。对于耳廓形态异常，很多家长会认为“长长就好了”，并持等待观望的态度，以致错过了最佳矫治时期。大规模的临床研究表明：70%的患儿在不予干预的情况下，耳廓畸形保持原样或更严重。然而，若在出生后尽早开始使用耳廓无创矫正器（俗称耳模）进行治疗，有 90%的患儿治疗后可有满意的结果。这是基于新生儿耳廓软骨中透明质酸含量较高，有较好的可塑性和延展性。无创矫正治疗窗会随着新生儿体内循环系统中来自母体的雌激素水平的下降及随之而来的耳廓软骨中透明质酸含量的下降而结束。耳模矫正效果一般认为治疗窗是出生后两个月之内，越早治疗效果越理想，需要佩戴矫正器的时间越短。耳廓结构异常 另一类是耳廓结构异常。耳廓结构异常是由于胚胎发育异常引起的皮肤或软骨发育不全所致，即我们通常所说的小耳畸形。小耳畸形是先天发育不良所导致的一种偶发事件，世界各地发病率报道为 1/5000－7000。目前病因尚无定论，可能与孕期感染、接触致畸物质有关。目前对于小耳畸形，无论听力损失或是耳廓畸形，均可以通过多种方法进行治疗和康复。 专病门诊：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院眼耳鼻整形外科门诊时间：汾阳院区（汾阳路83号2号楼4楼）：周一~周六全天 浦江院区（江月路2600号门诊3楼）：周一~周五全天联系电话：021-64377134-2146、3146
郭英 2019-12-18阅读量8530
病请描述： 先天性外中耳畸形又称小耳畸形,是耳鼻喉科常见的先天性疾患之一,表现为耳郭大小、形态、位置和结构的先天异常,多合并外耳道狭窄、闭锁以及锤砧关节融合、镫骨缺失、听骨链固定、中耳腔发育不良等中耳畸形。其发病率为0.83/万~17.4/万不等,全球发病率约为 2.06/万,其中我国的发病率为1.4/万。先天性外中耳畸形患者可表现为单一的临床症状,也可以是综合征的耳部表现。 先天性外中耳畸形发病机制尚不完全明确,本课题组流行病学研究发现孕期流感样综合征、自然流产史、阴道炎、宫颈炎等炎症感染和油漆、杀虫剂等有毒化学物质暴露等是该病的危险因素, 而遗传因素在该疾病的发生中也有重要作用。流行病学调查提示 4%~8%的先天性外中耳畸形患者有家族史;先天性外中耳畸形在同卵双胞胎中 的 发 病 率 (3 8 .5 % )远 大 于 异 卵 双 胞 胎 (4 .5 % )。 由于外中耳胚胎来源于第一、二鳃弓的内、中、外胚层及神经嵴细胞,与鳃弓发育、神经嵴细胞分化发育及外中耳形态发生过程中相关的基因,如:同源盒基因家族成员(HOXA1、HOXA2 等)、SIX2、EYA、 TBX1、TCOF1 等基因的突变可导致不同的外中耳畸形综合征。本文将介绍先天性外中耳畸形致病基因的识别及功能研究现状。 1、染色体异常所致先天性外中耳畸形 染色体片段的增加、缺失或易位可导致先天性外中耳畸形的发生,即便是既往认识的良性突变, 也可致病;Balikova 等报告了一个常染色显性遗传小耳畸形综合征家系,该家系患者还合并鼻泪管闭 锁、虹膜缺损症状,4p16上增加的5个串联拷贝是致病遗传变异,增加的串联拷贝既往报道为人群良性拷贝数变异区。 染色体异常所致先天性外中耳畸形的机制目前尚不完全明确,Feenstra 等对 18 q 缺失综合征的 研究解释了染色体缺失所致外中耳畸形的可能机制 之一。18 q 缺失综合征指的是由于 18 号染色体长 臂片段缺失所致的身材矮小、智力发育异常、肌张力 减退、听力损失、足部畸形等先天异常症候群。 Feenstra 等注意到 18 q 缺失综合征患者中耳腔狭 窄发生率高,因而选取了 4 例合并双侧外耳道狭窄 的 18 q 缺失综合征患者进行 SNP-array 分析,发现患者染色体中有 459 kb 重叠缺失片段;该片段包含推测的 C180rf62 蛋白编码信息和已知 TSHZ1 基 因,其中 TSHZ1 基因(teashirt zinc finger homeo Box 1)是 teashirt 锌指蛋白家族成员,在小鼠胚胎中广泛表达,TSHZ1 基因敲除小鼠模型中,该基因被证实与外中耳发育相关,小鼠 TSHZ1 基因功能 缺失时,可以导致中耳畸形;TSHZ1 基因完全失活小鼠可导致新生鼠死亡,多发发育障碍,包括严重的中耳畸形,与单纯外耳道狭窄患者表型相似。进一步扩大验证中,作者选择 1 1 例双侧耳道狭窄且耳郭 正常患者进行 TSHZ1 基因双向 Sanger 测序,发现 4 例患者及其中 1 例患者的无症状家属携带该基因 杂合突变;证实了 TSHZ1 是导致单纯外耳道狭窄 的候选基因,且不完全外显。对 TSHZ1 基因突 变所致外耳道狭窄的研究提示,染色体片段缺失所致外中耳发育所需基因的半定量不足是该疾病的发生机制之一,为将来新致病基因的识别、表型-基因 型研究提供了新思路。 2、单基因所致外中耳畸形 经典遗传学研究方法,如:家系连锁分析、细胞基因学等方法发现了 Treacher Collins 综合征、 Townes-Brocks 综合征等耳畸形综合征的致病基 因;近年来由于全基因组测序、全外显子测序等高通量测序和生物信息学分析的应用,先天性外中耳畸形综合征致病基因的识别进展诸多,目前已有超过十余种耳畸形综合征,如:Nager 综合征、 LAMM 综合征等的致病基因被发现,Miller 综合征为颅面畸形合并轴后性肢体畸形的耳畸形综合征, 是首个利用全外显子测序技术识别致病基因的孟德尔遗传疾病。基因工程、基因编辑技术的发展使得疾病的动物模型更易获得,在小鼠、斑马鱼、猪等转基因或基因敲除动物中,可模拟出人类耳畸形疾病的表型,促进了对基因功能的认识,有助于对疾病 的发生机制的研究和疾病的预防。 2.1 TCOF1 基因突变阴性的 Treacher Collins 综 合征(Treacher Collins syndrome,TCS) Treacher Collin 综合征患者中,约 63%~93%携带 TCOF1基因突变,仍有部分患者不能明确致病基因,提示了该疾病的遗传异质性。Dauwerse 等通过全基因组拷贝数分析发现一例 TCOF1 基因突变阴性的 Treacher Collin 综合征患儿携带染色体 13q12.2区间的缺失,该缺失片段包含了 POLR1D 基因全部序列和 LNX2 基因的第一外显子,在 810 例TCOF1 基因突变阴性的 TCS 患者中行 POLR1D和 LNX2 测序,发现一例男性患儿携带 POLR1D 基因的杂合无义突变;扩大样本验证对 242 例无TCOF1 基因突变的 TCS 患者进行 POLR1D 测序, 发现 20 例患者携带该基因的 10 种杂合无义突变和7 种错义突变,确定了 POLR1D 是 TCS 的致病基因;由于 POLR1C 与 POLR1D 基因功能相互联系,进一步对 252 例 TCS 患者的 POLR1C 基因进行筛查,发现 3 例家系患者携带该基因致病性突变,确定了POLR1D\POLR1C 为 TCS 的 致 病 基 因。POLR1D 突变可引起常染色体显性或隐性遗传的表型,而 POLR1C 突变则导致常染色体隐性遗传的表型。动物模型研究中发现 POLR1D、POLR1C在斑马鱼胚胎发育期的颅面部组织高表达,polr1c-/- 或 polr1d-/- 的斑马鱼突变体中核糖体生化生成减少,导致神经上皮死亡及神经嵴细胞缺陷,引起颅面软骨发育异常,第一、第二腮弓体积的减少,最终导致斑马鱼突变体颅面发育异常,该异常与TCS 患者面容相吻合。该异常的细胞死亡是 tp53途径依赖的,通过抑制 tp53 功能可减少突变斑马鱼的畸形程度,为 TCS 的预防和治疗提供了新的思路。 2.2 Meier-Gorlin 综 合 征 (Meier-Gorlin syndrome ,M G S ) 即 耳 - 髌 骨 - 矮 小 综 合 征 ,是 一 种 先 天性小耳畸形合并髌骨缺失或发育不良、发育迟缓的 罕见综合征。约 94%的 MGS 患者可有不同程度的 小耳畸形,是该综合征最常见的表型。MGS 目前已知有 8 个致病基因,分别为 ORC1、ORC4、ORC6、CDT1,CDC6、CDC45L、MCM5 和 GMNN 基 因,除 GMNN 引起常染色体显性遗传表型外,其余基因均 导致常染色体隐性遗传疾病。ORC1、ORC4、 ORC6 均为起始识别复合物(origin recognition com- plex,ORC)1~6 亚基的编码基因,在真核细胞 G1 相 期间,首先形成起始识别复合物并召集 CDC6、CDT1 等蛋白,形成复制前复合体(pre-replication complex, preRC),从而加载微小染色体维持解旋酶蛋白 2~7 (minichromosome maintenance helicase,MCM hel-i case)至复制起始位点,进而允许 DNA 的复制; CDC45 在 DNA 复制过程,与 MCM 解旋酶转化为激 活态,参与DNA解旋。GMNN编码的Geminin蛋 白则是通过调控 CDT1 发挥抑制 DNA 复制的作用。ORC6 基因点突变的果蝇在第三龄幼虫阶段死 于 DNA 复制缺陷和异常染色体的生成,即便通过在 突变体中过表达 ORC6 蛋白,存活的果蝇仍较正常体 有缺陷。而 CDC6 突变的斑马鱼则会出现生长发育 迟 滞 ,生 育 能 力 减 低 ,与 M G S 患 者 表 型 一 致 。 2.3 HOXA2 基因所致耳畸形 HOXA2 突变可引起常染色体隐性遗传的耳畸形综合征,患者症状除外耳畸形、耳道狭窄及不同程度中耳畸形外,尚可合并腭裂;也有报道指出 HOXA2 无义突变可导 致常染色体显性遗传的非综合征型外中耳畸形。 目前 HOXA2 在人群中的致病突变报道较少,而动 物模型则很好的揭示了HOXA2 在外中耳发育中 的关键作用及突变后致畸的机制。HOXA2 基因功能与外耳的形态发生密切相关,如:在小鼠胚胎 E 11.5前失活,可导致无耳畸形,而在 E 12.5~13.5 日失活,则导致小耳畸形;Minoux 等利用谱系追 踪揭示了小鼠的耳郭来源与 HOXA2 表达阳性的神经嵴细胞(neuralcrestcell),提示耳郭来源于第二 腮弓,而异位表达于第一腮弓的 HOXA2 基因可诱 导形成镜像的耳郭和外耳道。其机制是 HOXA2 基因可通过与 Bmp4、Bmp5 的非编码区结合,调控 BMP 通路,作为转录调节对耳郭的形态发生起关键作用。 2.4 下颌面骨发育不全 Guion-Almeida 型(Mandibulofacial dysostosis, Guion - Almeida type; MFDGA) Guion-Almeida 等曾报道了颅面发育 不全合并小头畸形、生长发育和言语发育迟滞的 4 例患儿,并提出该表型是全新的颅面发育不全综合征的亚型。2012年Lines等利用全外显子测序发现 1 2 例颅面畸形(其中 1 1 例有小耳畸形)合 并小头畸形患者的致病基因 EFTUD2,该患者队列中包含 Guion-Almeida 报道的 2 例患者。更多的突变报道和表型关联分析则指出 EFTUD2 基因导致的下颌面骨发育不全的最易外显的表型(>80%) 为发育迟缓、小头畸形、颧弓发育不良、小耳畸形及 听力损失,食道狭窄发生概率虽仅为 27%,但是该 综合征与其他颅面畸形的特征表型有区别。Eftud2fn10a 斑马鱼中 EFTUD2 的无义突变导致中枢神 经及脊柱神经元祖细胞的大量凋亡,其机制是无义突变的 EFTUD2 基因引起转录水平上 RNA 剪接 异常,出现大量内含子保留(intron retaining)和外显子跳读(exonskipping)的转录本,进而导致错误的 RNA 降解,激发 p53 通路导致斑马鱼表型的 异常,解释了 EFTUD2 基因突变导致的 MFDGA 患者中出现神经系统发育迟滞的原因。 2.5 眼耳综合征(oculo-auricular syndrome, OAS) 为 HMX1 基因(H6 family homeobox 1 gene)缺陷引起的先天性眼部、耳部发育异常。患者可有先天性白内障、眼球震颤、虹膜后黏连、小眼、 脉络膜视网膜缺损;耳部表型可有耳郭位置低垂、外耳道狭窄、耳垂裂、耳郭形态异常等。HMX1 基因错义、插入突变可导致鼠、牛的耳郭形态、位置异常。HMX1 缺失突变小鼠在体实验发现 Hox-Pbx-Meis 复合体通过 HMX1 基因的保守进化区(evolutionarilyconservedregion,ECR)作用,调节 HMX1 基因在头面外侧部的表达。 3、患者人群中的致病基因筛查研究 先天性外中耳畸形患者中,仅有少部分患者有家族遗传史,更多为散发患者;而 69.5%患者为单纯外中耳畸形;目前明确已知致病基因的多为综合征型的单基因遗传疾病。在大宗患者人群中的致病基因筛查,可以为散发型患者提供更多的致病基因筛查信息。 在先天性外中耳畸形人群中利用直接测序对已知基因进行突变检测的结果欠佳,致病突变检出率 低,且同一突变在人群中重复性低。Monks 等对散发的单纯小耳畸形患者进行 HOXA2 和 SIX2 基因的突变检测,并未发现致病突变。Hao 等对106 例先天性耳畸形患者进行 GSC、HOXA2 和 PRKRA 基因的直接测序发现 5 个新发突变,其中 包括 GSC 基因 g.994C>T 同义突变,该突变在 10 例正常对照者中被检测到,考虑为核苷酸多态性,而 首次报道的 HOXA2 基因 5’UTR 区 g.90G>A 和 g.114A>C 生物学功能尚不明确;Lin 等对 181 例先天性外中耳畸形患者进行 PACT 基因的测序,并未发现散发或家系患者携带该基因的致病突变。这些研究结果提示先天性外中耳畸形的发病机制中遗传学病因仅能解释部分患者的发病,且致病基因具有异质性。 利用高通量测序筛查耳畸形人群遗传信息的工作中,Zhang 等利用全基因组关联分析对 939 例半面短小患者和2012例健康人群进行 90 万个 SNP 位点检测,筛选出显著相关的位点 8 个,可能相关位 点 5 个,该 13 个位点所在基因分别是 ROBO1、GA- TA3、GBX2、FGF3、NRP2、EDNRB、SHROOM3、 SEMA7A、PLCD3、KLF12 和 EPAS1,与神经嵴细胞的发育和血管生成密切相关,为先天性外中耳畸 形致病基因提供了丰富的遗传学资料。 4、未来研究展望 先天性外中耳畸形的遗传学致病机制研究对该疾病的预防、治疗有重要作用,可能也会使对外中耳发育、中耳疾病的发生发展得到更深入认识。但是, 目前仍面临诸多问题:1.外中耳畸形的发生具有不同外显率,受累程度差异大,合并畸形种类多,表型复杂;2.外中耳发育的相关研究仍不够充分,对突变检测中所识别突变的功能难以解释;3.耳畸形的致病基因具有异质性,其发病可能是单基因或多基因引起;在未来的工作中,利用连锁分析和各类测序手段进行耳畸形患者的遗传学信息检测过程中,仍需要对耳畸形临床表型进行细化;同时,对外中耳发 育、相关基因调控、各类信号通路的研究,也将对先天性外中耳畸形致病机制的研究有重大意义。
张天宇 2019-11-14阅读量1.1万
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