中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识（2016年版）

中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会

胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）主要发生在消化道或胰腺，能产生5-羟色胺代谢产物或多肽激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素等。山东省肿瘤医院放疗科韩大力

经过了3年的临床实践，结合国内、外的研究进展，专家委员会组织讨论，对于第１版中国 GEP-NENs诊治共识进行了修订更新，现在公布。在第2版共识中，NENs仍然包括所有高、中、低分化的神经内分泌肿瘤；NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤；而NEC（neuroendocrine carcinoma）则是指低分化的神经内分泌癌。由于2010年WHO有关分类的出台时间较短和需要不断完善，本共识引用的参考文献中，有关NENs分化程度及分级的标准可能会与WHO分类有不一致之处。

本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs），第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤（gastrointestinal neuroendocrine neoplasms，GI-NENs）。

第一部分

胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）

1.流行病学

美国监测、流行病学与最终结果数据库（SEER）的数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升；据估计，NENs发病率为5.25/10万，其中GEP-NENs占NENs的65%-75%。近年来，我国对GEP-NENs的报道亦逐渐增多，但是由于全国性登记系统尚不完善，对于国内现阶段GEP-NETs的流行趋势、临床特征以及防治状况仍不甚明晰，因此缺乏与其他国家/地区可比的详细数据和信息。

2.临床表现

2.1功能性pNETs

2.2无功能性pNENs（non-function pNENs，NF-pNENs）

约占所有pNETs的60%-90%。在血液和尿液中可能有激素水平的升高，但是并不表现出特异的症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻和黄疸；也可能出现转移相关的症状。

2.3罕见的遗传性NETs

以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。

（1）MEN1：约20%的胃泌素瘤、＜5%的胰岛素瘤或rfts为men-1。该类疾病通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺nets、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。

（2）视网膜-小脑血管瘤疾病（Hippel-Lindau disease，VHL）：10％～17％的VHL合并NF-pNETs，可累及多个器官组织，包括肾、肾上腺、中枢神经系统、眼、内耳、附睾及胰腺。

（3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1，NF-1）：常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡斑、多发性神经纤维瘤、皮肤褶皱处的雀斑、虹膜错构瘤视神经胶质瘤和骨的发育异常。中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。

（４）结节性硬化（Tuberous sclerosis，TS）：＜1%的患者合并pNETs。主要为神经-皮肤的多系统异常，表现为几乎所有器官的错构瘤，主要为结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）1和TSC2的基因突变所致。患者可出现神经系统症状，皮肤改变以及错构瘤结节。少部分TS患有pNETs，通常为TSC2突变。

3.影像学检查

pNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段，包括CT、MRI、生长抑素受体显像（somatostatin-receptor scintigraphy，SRS）、PET-CT、超声检查、超声内镜（Endoscopic ultrasound，EUS）、术中超声（intraoperative ultrasound，IOUS）及选择性血管造影等。

3.1常规检测手段

包括增强CT、MRI、超声检查及EUS。

3.2特殊检测手段

包括生长抑素受体显像、正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography，PET）、PET-CT以及选择性血管造影（selective angiography，SAG）等。

4.生化指标

血浆嗜铬粒蛋白（chromogranin A，CgA）是NENs中最常用、最有效的肿瘤标志物，可用于协助诊断、指导治疗和评估疗效，还可用于肝转移患者的随访。

4.1胰岛素瘤

应通过72小时饥饿试验进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：（1）血糖≤2.22mmol/l，（2）胰岛素水平≥6μU/ml，（3）C肽水平≥200pmol/l，（4）胰岛素原水平≥5pmol/l，（5）β-羟丁酸≤27mmol/l，（6）血/尿中无磺脲类药物的代谢产物。

4.2胃泌素瘤

98%以上的胃泌素瘤患者的空腹血清胃泌素（fastserumgastrin，FSG）水平升高，但特异性不高。

4.3 RFTs

应当检查相关的激素水平，如怀疑胰高糖素瘤，应检测胰高血糖素等。

5.病理学特征

与其他前肠NENs相比，pNENs并没有特殊的组织学特征。免疫组化检查必须包括CgA和突触素（synaptophysin，Syn）；可选项目包括：CD56、特定激素、生长抑素受体2亚型、淋巴血管标记物和p53等。

NENs应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。

关于2010年WHO版NENs分级与以往的ENETS分级、NANETS分级的比较参见表3。

本共识对于pNENs部分，推荐采用2010年WHO的TNM分期系统。

6.诊断流程

7.胰腺神经内分泌肿瘤的治疗

7.1　手术治疗

（1）局限期pNENs：对于局限期pNENs，除非合并有危及生命的其他疾病或手术风险极高，原则上建议实施手术切除。

（2）功能性pNET：①胰岛素瘤：所有胰岛素瘤，无论大小和是否为MEN-1，都应尽可能手术切除；85%～95%的患者可以通过手术治愈。手术方式可首选腹腔镜下切除。②胃泌素瘤：对于局限性胃泌素瘤患者（非MEN-1），建议行根治性切除及周围淋巴结清扫，治愈率达20%～45%。③RFTs：大多数RFTs较大且易发生肝转移，建议行开腹胰腺肿瘤根治术，联合淋巴结清扫。

（3）局部进展期和转移性pNENs：对于局部复发、孤立的远处转移或不可切除的pNETs，经治疗后转为可切除病灶，如果患者体力状况允许，应考虑手术切除。

（4）遗传性NETs：对于合并MEN1的功能性pNETs，建议手术切除；对于MEN1相关的无功能性pNETs，手术原则基本上同散发性pNETs。

（5）需要注意的问题：①进展期pNETs患者手术后，若需要长期应用SSA治疗；如患者有胆囊结石，会增加患胆汁淤积和胆囊炎的风险，建议同时行胆囊切除术。②合并类癌综合征的患者在麻醉前，需静脉应用SSA，如奥曲肽，以防止出现类癌危象。

7.2术后治疗　

R0/R1切除术后：目前尚无大规模的临床研究证据证明SSA、化疗和分子靶向药物等辅助治疗能使pNENs患者获益，故不推荐对于根治术后的G1/G2患者进行药物辅助治疗。R2切除术后：对于减瘤术后的患者，应当按晚期pNENs患者的治疗策略进行全身和局部治疗。

7.3肝脏局部治疗

可通过射频消融、动脉栓塞及选择性内放射治疗等局部治疗手段，控制肝转移灶，有效地减轻肿瘤负荷，减少激素分泌，改善患者的生活质量。

（1）肝动脉（化疗）栓塞（Transcatheter arterial（chemo）embolization，TAE/TACE）：TAE/TACE常用于控制pNENs的肝转移灶，有效率超过50%，对于症状缓解、肿瘤标志物下降以及影像学缩小的有效率分别为73%～100%、57%～91%和33%～50%，症状控制时间可达14～22个月，但是否能够延长患者的生存期尚无定论。对于肝转移灶无法切除、伴随的明显症状经SSA治疗也无法控制时，可以首选肝动脉化疗栓塞；常用的药物为多柔比星和顺铂。

（2）射频消融治疗（radiofrequency ablation，RFA）：对于小于5cm的肝转移瘤可行射频消融治疗，症状缓解率达70%～80%，缓解期可持续10～11个月。直径小于3cm且数量不多的肿瘤，建议行RFA联合手术切除。

（3）肝移植：需要经过多学科讨论，严格掌握适应证。对于年轻＜45岁、肿瘤原发灶已切除、同时无肝外转移和分化好的pNETs（G1/G2，Ki-67<10%），当其他手段难以控制临床症状时，肝移植可以作为一种治疗选择，5年生存率为48%～60%。

7.4无法手术切除的局部晚期及转移性pNENs的药物治疗

（1）抗增殖治疗：①生物治疗；②全身化疗；③靶向治疗；④肽受体放射性同位素治疗。

（2）控制症状的治疗

胰岛素瘤：患者可通过少食多餐、静脉输注葡萄糖来调节血糖。

胃泌素瘤：组胺H2受体抑制剂（西咪替丁、雷尼替丁以及法莫替丁等）和PPI（奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑等），能够控制胃酸过量分泌引起的ZES。

其他功能性pNETs：SSA对于RFT的症状控制疗效显著，尤其对于胰高糖素瘤、生长激素瘤及VIP瘤患者。

8.随访

一般认为，所有的NETs都是具有恶性潜能的肿瘤，应该进行长期随访。根治性切除术后的pNETs，每6～12个月1次，至少需随访7年；若出现症状，应随时复查。对于未手术切除的低危患者，第1年应每3个月随访1次，以后每半年1次至少3年，之后每年随访1次。已有远处转移的pNENs患者，应当每3～6个月随访1次。接受治疗的患者随访时间需相应缩短，pNEC患者应按照腺癌的随访要求进行。随访项目推荐CT或MRI和血清CgA、NSE检查，对于表达生长抑素受体2α的pNENs，也可结合SRS进行随访。

第二部分　

胃肠道神经内分泌肿瘤（GI-NENs）

1.流行病学

GI-NENs包括胃、十二指肠、小肠、阑尾、结肠以及直肠NENs，其中回肠、直肠和阑尾NENs最为常见。早年学术界根据胚胎时期的起源不同，将GI-NENs按照前、中、后肠进行分类。近年来，欧美国家统计NENs发病率较前呈上升趋势（表5）。

2.临床特征及预后

2.1胃神经内分泌肿瘤（gastric neuroendocrine neoplasms，g-NENs）

2.2十二指肠神经内分泌肿瘤（duodenalneuroendocrine neoplasms，d-NENs）

d-NENs可分为十二指肠胃泌素瘤、生长抑素瘤、无功能性d-NENs即没有临床症状但免疫组化提示5-羟色胺或降钙素等为阳性的肿瘤、十二指肠节细胞性副神经节瘤以及NEC。由于壶腹周围与非壶腹周围的d-NENs的临床、病理学和免疫组化等特征有较大差异，可将d-NENs分为壶腹周围NENs及非壶腹周围NENs。50%～60%的壶腹周围NENs存在黄疸，易出现疼痛、呕吐及腹泻等不适。壶腹周围NENs更易伴随NF-1，且25%～100%患者生长抑素的免疫组化为阳性，但是这些肿瘤很少表现出生长抑素分泌相关的临床症状。十二指肠节细胞性副神经节瘤多位于壶腹周围，肿瘤较大，并侵犯粘膜肌层，但多数预后良好。

2.3 空回肠NENs

类癌综合征（carcinoid syndrome）：在转移性小肠NENs中，有20%～30%的患者可表现类癌综合征，其中分泌性腹泻占60%～80%，面部潮红占60%～85%，还有20%表现为类癌心脏病（carcinoid heart disease，CHD）及右心纤维化。见表7。

2.4 阑尾 NENs

阑尾NENs的确诊主要依靠组织病理学检测和免疫组化标记。肿瘤≤1cm、浸润深度在浆膜下，或浸润阑尾系膜＜3mm、切缘阴性的患者，属于低度恶性，预后较好，阑尾切除术后多无复发风险；而位于阑尾根部、肿瘤＞2cm以及深度浸润或切缘阳性的患者复发风险较高，可考虑再次手术，扩大切除右半结肠。

2.5结直肠NENs

症状与结直肠癌类似，大多数为非功能的。没有与激素分泌相关的类癌综合征症状，仅表现为疼痛、肛周坠胀感、贫血及便血等非特异性症状，另外，原发肿瘤或肝脏转移引起的占位效应可引起相应症状。

3. 影像学检查

GI-NENs主要通过内镜和镜下活检病理组织学和免疫组化检测诊断，EUS可以协助局部肿瘤的分期和内镜下的息肉切除。

3.1 g-NENs

内镜活检应当包括最大腺瘤的活检、胃窦部（2块）、胃底（2块）以及胃体（2块）。对于＞1～2cm的g-NENs应当行EUS检查。1型g-NENs无需常规行CT、MRI、SRS检查，对于＞1～2cm的肿瘤，内镜切除前应行EUS。２型g-NENs由于易合并MEN-1，应当行全身检查。3型和4型g-NENs应该参照胃腺癌进行全身检查。

3.2 阑尾 NENs

大多数阑尾NENs是在阑尾切除术后发现。对于最大直径＜1cm且为Ｒ０切除的患者，术后不需要常规影像学随访检查。直径在1到2cm之间、R0切除且分化良好的患者，需行腹部CT或MRI除外淋巴结及远处受侵；而浸润深至阑尾周围组织、血管受侵或＞2cm的NENs，应常规行术后CT/MRI联合功能成像检查，但无需行肠镜检查。

其他NENs按相应部位的腺癌类型完善全身检查。常规的影像学手段（CT/MRI）及特殊检测手段（如SRS/PET）的具体适用范围，参见pNENs部分。由于原发灶不明NENs多为肺或小肠来源，建议完善胸部CT及胶囊内镜检查（有一定争议）。另外，68Ga PET-CT也有助于发现较为隐匿的原发灶。

4.生化指标

与pNENs一样，血浆CgA是较灵敏的肿瘤标志物，并且可预测患者预后；但是应用PPI、慢性肾衰、慢性萎缩性胃炎、肝硬化、心衰、肝细胞癌以及甲状腺髓样癌，可能会影响CgA的水平。

5.病理学特征

NENs应按病理组织学和增殖活性进行分级，根据核分裂象数和（或）Ki-67标记率两项指标可分为G1、G2和G3，具体内容参见pNENs部分。需要特别指出的是：CD56可作为CgA和Syn的辅助标记；S-100辅助诊断节细胞性副神经节瘤；CgB辅助诊断结直肠NETs；粘液和CEA辅助诊断腺神经内分泌癌。

6.治疗

6.1手术治疗

（1）g-NENs：1型g-NENs，＜1cm多发肿瘤，经活检证实后可以随访观察。对＞1cm的g-NENs，应当行EUS，根据浸润深度和淋巴结转移情况决定内镜下切除还是外科手术切除。2型g-NENs，仅需要行局部切除术。3型的G3和4型g-NENs，应当按照胃癌的处理模式进行手术及术后治疗。

（2）d-NENs：

（３）空回肠NENs：根治性切除＋淋巴结清扫（包括肠系膜周围淋巴结）为首选的治疗方式；因小肠NENs有多发倾向，术中必须仔细探查全小肠。

（４）阑尾NENs：手术方式包括单纯阑尾切除以及右半结肠切除术。

（５）结直肠NENs：结肠NENs的根治性手术与结肠腺癌的手术切除范围及淋巴结清扫类似。

（6）类癌综合征及相关并发症：类癌综合征应采用SSAs控制症状。对于难治或耐药等情况，可以选择增加SSAs的给药频率，以达到增加剂量的作用。

6.2 局部治疗：局部治疗主要是针对肝转移灶的 RFA、TACE 等，可参照pNENs部分。

6.3 PRRT：SRS阳性的GI-NENs（G1/G2）患者可考虑PRRT治疗。

6.4药物治疗

目前可用于GI-NENs的药物包括SSA、干扰素、依维莫司和化疗等；对于不同分级的患者首选的治疗方案应该不同。其中，对于肿瘤负荷相对较大的G1和G2患者，可以考虑替莫唑胺联合卡培他滨的化疗。对于中肠及后肠NETs，只有在标准治疗均失败后才考虑化疗。NEC G3患者一般首选EP/IP方案，参见pNENs部分。对于无症状的、肿瘤负荷较低同时疾病稳定的NETs患者，可考虑每3～6个月进行肿瘤标志物和影像学的密切随访，直至疾病明显进展。

7.随访

随访应包括生化指标（血浆CgA）、常规影像学检查（CT/MRI）以及内镜检查。对于R0/R1切除的NETs（G1/G2），建议每3～6个月复查CT/MRI；对于NEC（G3）应每2～3个月进行复查。若18～24个月后肿瘤仍然表达生长抑素受体2α，建议随访时包括SRS或68Ga的PET-CT检查。

结语

在我国，临床医师已逐渐提高对于GEP-NENS的认识，从起步走向重视的阶段，但是各家中心的实践经验有限，有关文献多是零星的、小样本的病例报道，对于许多问题的认知缺乏充分的循征医学证据加以证实支持。我们在参考国际指南的基础上形成了本共识的新版，主要是希望提醒临床医师在工作中，特别注意GEP-NENS以及与其他疾病的鉴别，规范诊疗行为和提高研究水平；而对于每例具体的患者，应当综合多方面的情况，全面衡量，实施个体化的诊疗。本共识亦将根据有关研究的不断进展，定期加以更新和完善。

来源“肿瘤医学论坛”

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