病请描述： 克唑替尼是治疗肺癌ALK基因突变的一线靶向药。ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK 肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。这项研究成果主要如下: ①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。 ②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。 ③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK 肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。 ④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。 非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗进入了个体化分子靶向治疗时代。目前临床应用的个体化分子靶向治疗主要针对表皮生长因子受体(EGFR)突变型和间变淋巴瘤激酶(ALK)的融合基因型肺癌。这2种基因变异型的靶向药物显著提高了晚期NSCLC的临床疗效。2007年,日本学者Soda等首次报道从1例62岁吸烟的肺腺癌患者肿瘤组织中扩增出由3926bp组成的DNA片断,编码1059个氨基酸组成的蛋白质,即融合蛋白EMLA-ALK,即棘皮动物微管结合蛋白4(EML4)与ALK的融合基(EML4-ALK)蛋白,并明确了EML4-ALK融合基因具有致癌性,是肺癌的驱动基因之一。EML4和ALK2个基因分别位于人类2号染色体的p21和p23带,相隔约10Mb距离。这2个基因片段的倒位融合能够使组织表达新的融合蛋白EML4-ALK,含EMLA的氨基端和ALK的胞内酪氨酸激酶。迄今,已经发现多种融合类型,均为相同的ALK断裂位点与不同EMLA断裂位点之间的融合,其中常见的融合类型为E13:A20和E6a/b:A20,即变体1和3a/b,在NSCLC患者融合类型中分别占33.0%和29.0%。除了EML4外,肺癌中与ALK基因融合的其他基因还包括TFG、KIF5B、KLCI、STRN等。国内外大量的研究数据显示,发生ALK重排的NSCLC患者占3%~7%。 下面回顾一下ALK阳性非小细胞肺癌的第一、第二、第三代靶向治疗药物。 一、ALK阳性非小细胞肺癌的第一代靶向治疗药物 克唑替尼(crizotinib)是一种小分子ATP竞争性抑制剂,对ALK、C-MET和ROS1驱动的肿瘤具有选择性抑制作用。2011年8月26日,美国FDA批准了克唑替尼用于ALKFISH阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者,2013年6月,克唑替尼在中国上市。PROFILE1007研究为评估克唑替尼对比培美曲塞或多西他塞二线治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共入组347例患者,接受克唑替尼和接受化疗患者的客观缓解率(ORR)分别为65%和20%(P<0.001),克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(7.7个月vs.3.0个月)(P PROFIE1014研究为评估一线克唑替尼对比标准化疗治疗晚期ALK重排NSCLC患者的Ⅲ期临床试验。共人组343例患者,结果提示克唑替尼组的ORR显著优于化疗组(74%vs.45%)(P<0.001)。克唑替尼组的PFS也显著优于化疗组(10.9个月vs.7.0个月),该研究结果奠定了克唑替尼作为晚期ALK阳性NSCLC患者的一线治疗地位。 克唑替尼常见的不良反应(≥25%)为视觉异常、腹泻、恶心、呕吐、食欲减退、水肿、氨基转移酶升高及疲劳，但通常这些反应的级别为1或2级。PROFILE1014研究中3/4级不良反应中发生率较高的为氨基转移酶升高(14%)及中性粒细胞减少(11%),临床应用中需关注肝功能及血常规的检测。严重不良反应为间质性肺炎,但发生概率低,PROFILE1014发生率约1%,在临床中应用中一旦出现间质性肺炎,需永久停药。克唑替尼推荐起始治疗剂量为250mg,每日2次,口服。治疗过程中,如果出现3或4级不良反应,需1次或多次减少剂量。中国临床肿瘤学会(CSCO)推荐第1次减少剂量200mg,每日2次;第2次减少剂量250mg,每日1次;如果每日1次250mg不能耐受,则永久停药。 另外，有一个失败研究也要关注，ALK-TKI联合免疫治疗，CheckMate370研究是1项Ⅰ/Ⅱ期评估克唑替尼联合Nivolumab即纳武单抗OPDIVO一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的安全性和耐受性研究，结果发现克唑替尼250mg每天2次口服联合Nivolumab240mg每2周1次,5/13(38%)因严重肝毒性而停止联合治疗,其中,有2例患者可能因严重肝毒性而死亡。因此，该研究结果不支持该剂量的克唑替尼联合Nivolumab作为晚期ALK阳性NSCLC的一线治疗。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （一）艾乐替尼 艾乐替尼(alectinib)是第二代ALK抑制剂,是一种强效的选择性ALK抑制剂,其效力比克唑替尼强10倍。P糖蛋白在血-脑脊液屏障上有典型表达,与克唑替尼和色瑞替尼比较,艾乐替尼不是P-糖蛋白的底物,它能够很好地通过血一脑脊液屏障。 美国FDA已批准艾乐替尼作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。ALEX研究是1项比较艾乐替尼与克唑替尼一线治疗303例ALK阳性晚期NSC的Ⅲ期临床试验。ASCO2018报道了ALEX的最新研究款据,艾乐替尼的中位PFS为34.8个月(17.7个月至未达到),显著优于克唑替尼的10.9个月(9.1个月至12.9个月,HR0.43)。对于基线存在脑转移的患者,艾乐替尼的中位PFS未27.7个月(9.2个月至未达到),克唑替尼为7.4个月(6.6~9.6个月,HR0.35)。相较于克隆替尼,艾乐替尼发生率更高的不良反应包括贫血(20%vs.5%）、肌痛(16% vs.2%)、血胆红素升高(15%vs.1%)、体重增加(10%vs.0)、肌肉骨骼疼痛(7%vs.2%)、光敏反应(5%vs.0),而克唑替尼组发生率更高的不良反应包括恶心（48%vs.4%）、腹泻（45%vs.12%）和呕吐（38%vs.3%),3~5级不良反应艾乐替尼组发生率为41%,而克唑替尼组为50%,其中常见的为实验室指标异常包括丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、肌酸激酶升高、QT间期延长、血胆红素升高等。 此外,艾乐替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。艾乐替尼对L1196M、C1156Y、G1269A、S1206Y。L1152R,、F1174L、1151Tins等ALK激酶区突变引起的克唑替尼耐药有效,对G1202R.Ⅰ1171N、Ⅰ1171S等效果不佳,2项单臂Ⅱ期临床试验(NCT01871805和NCT01801111)提示艾乐替尼治行克唑替尼进展的ALK阳性患者,客观缓解率分别为38%和44%,中位缓解时间分别为7.5个月和11.2个月。对该2项试验颅内转移患者数据进行Pooled分析,基础有可测量颅内病灶的患者,艾乐替尼的颅内客观缓解率为64%,颅内疾病控制率为90.0%,中位缓解时间为10.8个月。可见,艾乐替尼对有无颅内转移的克唑替尼治疗失败的ALK阳性NSCLC患者疗效较好。 有一个研究值得关注，ALK-TKI联合免疫治疗，在2018年ASCO上报道了一项Ⅰb期Alectinb联Atezolizumab（阿特朱单抗)治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的安全性和临床疗效结果,研究未发现剂量限制性毒性,治疗相关不良反应(≥10%)包括皮疹、疲劳、便秘、天冬氨酸转氨酶升高、丙氨酸转氨酶升高、肌痛、发热、血碱性磷酸酶升高、腹泻、味觉障碍、恶心和血肌酐磷酸激酶升高。Alectinib联合Altezolizumab的客观缓解率为85.7%，中位PFS为21.7个月（13.1个月至未达到）。可见Alectinib联合Altezolizumab有较好的安全性和疗效。 （二）色瑞替尼 美国FDA已批准第二代ALK抑制剂色瑞替尼(ceritinib，LDK378)作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗。色瑞替尼是一种二氨基嘧啶化合物。对ALK酪氮酸激酶的抑制活性是克唑替尼的20倍,可抑制胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R),但对其抑制活性低于ALK激酶的1/50,对MET无抑制活性。 ASCEND-4是1项对比色瑞替尼和化疗一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。共入组376例患者,接受色瑞替尼治疗189例,化疗组187例。色瑞替尼对比化疗显著延迟患者PFS,分别为16.6个月和8.1个月(P＜0.0001)。色瑞替尼组2年生存率为70.6%,化疗组为58.2%,其中有72%的患者在化疗进展后接受ALK抑制剂的治疗。色瑞替尼的总缓解率也显著高于化疗组(72.5%vs.26.7%)。平均应答时间色瑞替尼为6.1周,e疗组为13.4周。对于脑转移患者,色瑞替尼同样有效。色瑞替尼治疗脑转移的PFS为10.7个月,化疗组为6.7个月。 此外,色瑞替尼已获美国FDA批准用于克唑替尼治行进展的ALK阳性NSCLC患者的治疗。体外实验显示,色瑞替尼对L1196M、G1269A、S1206Y、11171T等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性,但对C1156Y、G1202R、1151Tins、L1152R、F1174C等引起的耐药活性差。ASCEND-5是一项全球、多中心的色瑞替尼对比二线化疗治疗既往化疗和克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,色瑞替尼治疗的PFS显著长于化疗(5.4个月vs.1.6个月,P<0.0001)，两者的总缓解率分别为39.1%和6.9%,疾病控制率分别为76.5%和36.2%。对于基有脑转移的患者,色瑞替尼PFS为4.4个月,化疗为1.5个月。因此,色瑞替尼治疗克唑替尼进展的ALK阳性NSCLC患者优于二线化疗,颇内转移患者也能从色瑞替尼治疗中获益。
王智刚 2019-10-19阅读量1.2万
病请描述：一、什么是肺癌筛查？肺癌筛查是一种医生在没有肺癌症状的人中检查肺部早期癌症迹象的方法，防范于未然，早发现，早治疗，尽早地将癌症扼杀在摇篮里。 二、我可以用胸片而不是低剂量CT扫描进行筛查吗？目前肺癌筛查的方法是低剂量的薄层CT平扫，而不是胸片。想象一下大海捞针的难度，就类似于在胸片中找一个很小的肺结节。而CT可以整个肺部分成很多细小的部分，自然更容易找到。 胸片（看整体） 肺部CT（看局部）三、哪些人应该接受肺癌筛查？年龄≥40岁且具有以下任一危险因素者：（1）吸烟≥20包/年（或400支/年），或曾经吸烟≥20包/年（或400支/年）已戒烟但戒烟时间<15年；（2）有环境或高危职业暴露史（如石棉、铍、铀、氡等接触者）；（3）合并慢阻肺、弥漫性肺纤维化或既往有肺结核病史者；（4）既往罹患恶性肿瘤或有肺癌家族史者。 四、筛查肺癌要拍CT，有辐射，会不会对身体不好？辐射暴露，这可能是大家最担心的地方。与所有X射线一样，CT扫描会使您接触到一些辐射。但要明白，对于地球上的我们，每人每年所受到的天然辐射剂量其实也有2mSv，对于医学影像而言，胸片一次的辐射量0.1mSv，胸部CT辐射量大约3-5mSv，而推荐肺癌筛查的低剂量胸部CT的辐射量大约1.5mSv，放射剂量是很低的，致癌风险也很低，概率大约为十万分之一到一万分之一。CT检查的致癌致病率比开车出车祸的概率还要低，所以大可不必过于担心。 五、应该多久进行一次低剂量CT扫描筛查？如果您的扫描结果正常，则需要每年进行一次低剂量CT扫描。可以在80岁时停止筛查，或者在戒烟15年或更长时间后不再吸烟。六、如果我的CT扫描异常怎么办？如果您的扫描异常，先不要惊慌。因为在扫描异常的100人中，超过95人没有患肺癌。只要把你的报告和CT片带到门诊找专业医生，听从专业指导就好。 七、专科问题找专家，哪里找我们呢？参考文献：UpToDate:Patient education: Lung cancer screening (The Basics)
张鹏 2019-10-18阅读量9661
病请描述：酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TK Is)是治疗非小细胞肺癌(non small cell Lung cancer, NSCLC)常用的靶向药物。第三代EGFR-TK1奥希替尼(osimertinib)为EGFR敏感突变及T790M突变患者的标准一线治疗,美国NCCN指南更是推荐其为一线治疗的优选方案;第三代ALK-TKI劳拉替尼(Lorlatinib)在美国、日本等国家已被批准用于克唑替尼(crizotinib)或至少1种其他ALKTKIs[如阿来替尼(aletinib)或色瑞替尼(ceritinib)]治疗后病情进展ALK阳性晚期NSCLC的患者。但是,遗憾的是所有接受TKIs治疗的患者将难以避免地产生获得性耐药。下面谈谈奥希替尼耐药了怎么办？ 第三代EGFR-TKis奥希替尼耐药后怎么处理呢？ 第一种情况，是ECFR依赖性第三代EGFR-TKIs耐药后，即我们临床目前在用的奥希替尼耐药后，需要根据耐药模式精准分层至关重要。 奥希替尼耐药模式分为局部进展、缓慢进展及系统性或暴发性进展。其中、以局部进展最常见。对于出现局部进展武缓慢进展的患者推荐继续使用奥希替尼治疗或联合放疗、手术等局部治疗或联合抗血管生成靶向药物,此类患者仍能从奥希替尼的治疗中获益,缓慢进展者50%以上的患者中位无进展生存期可延长3~5个月,局部进展者中位用药时间可延长4-8个月。当然,对这些患者必须严密随访,及时进行驱动基因检测,以免失去换药机会。 对于暴发性进展的患者首先必须明确C797S突变与ECFRT790M突变的关系,如为顺式突变,则患者对第一代、第二代和第三代EGFR-TKIs均耐药,目前仍缺乏成熟的治疗方案。第二代ALK-TKI布加替尼(brigatinib)可以竞争性地与EGFR激酶结构域的ATP结合位点相结合且不受T790M或C797S空间位阻影响,故可抑制L858R(或19del) T790M 顺式C797S三突变肿瘤生长,并延缓奥希替尼诱导的获得性耐药;布加替尼联合西妥昔单抗治疗790M C797S顺式突变亦有一定效果;由于此时肿瘤细胞对ECFR信号通路依赖性降低,对VEGF通路的依赖性增强,故可应用奥希替尼联合贝伐珠单抗继续治疗,可获得较为理想的效果(PFS可达9个月);如T790M C797S为反式突变,第一代EGFR-TKIs联合第三代EGFRTKIs仍然敏感,布加替尼联合西要昔单抗、化疗及免疫检查点抑制剂均是可选方案;如为C797S单突变可应用第一代EGFR-TKIs治疗。单独或联合使用EGFR单克隆抗体(如帕尼单抗,西妥昔单抗)是克服EGFRC797S突变的潜在策略;动物实验表明,西妥昔单抗联合EGFR的变构抑制剂EAI045对存在EGFRL858R T790M和L858R T790M C797S突变有明显的治疗作用,其主要机制与在EGFRL858R T790M和C797S突变的细胞中部分抑制EGFR活化有关。 EAI001和EAI045是2种新型的第四代EGFRTKIs,这些药还没有上市，它们是突变型EGFR的变构型非ATP竞争性抑制剂。EGFR变构抑制剂-1(EAI001)因其对突变型EGFR的高度选择性作用而备受关注,但对EAI001的进一步研究显示,其对L858R T790M突变体的作用有限,因此,在应用药物化学方法对该化合物进行优化后得到了EAI045,该药对EGFRL858R T790M突变具有活性,且对野生型EGFR具有高度选择性。然而,EAI045仅部分抑制细胞中的EGFR磷酸化,并且在携带L858R T790M突变的NSCLC细胞中显示出弱的抗增殖活性。将EAI045与西妥昔单抗联合可以预防EGFR二聚化并在EGFRL858R T790M突变Ba/F3细胞和小鼠异种移植模型中引起显著的抗肿瘤增殖反应,在C797S三级突变细胞系中也观察到相同的协同效应。EA1045与西妥昔单抗联合应用导致L858R T790M C797S突变模型中肿瘤显著缩小。EA1045的临床疗效需要通过临床试验进行验证。 第二种情况，对于EFGR非依赖性第三代EGFRTKIs耐药后又怎么办呢？ 联合治疗是延缓奥希替尼耐药的一种有效措施。联合或单独使用MET抑制剂克唑替尼可以延缓或逆转MET扩增导致的奥希替尼耐药。2019年4月,在美国癌症研究协会(AACR)年会上报道了国产新药沃利替尼(Savolitinib)对于MET14外显子跳变具有良好的抑制作用(ORR54.8%),吉非替尼联合Capmatinib(INC280),吉非替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合沃利替尼、奥希替尼联合克唑替尼、奥希替尼联合卡博替尼均可作为MET基因异常导致奥希替尼耐药的可选策略;联合或单独使用HER-2抑制剂曲妥珠单抗可延缓HER-2基因扩增所致的奥希替尼耐药,奥希替尼联合TDM-1或奥希替尼联合拉帕替尼对HER-2扩增导致的奥希替尼耐药可能有效;对K-RAS突变导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合司美替尼/曲美替尼;曲美替尼抑制MEK1/2的活性,进而抑制BRAFV600E突变所导致的奥希替尼耐药;达拉菲尼联合威罗菲尼可强力抑制BRAF突变导致的奥希替尼耐药;P13K抑制剂、SFK抑制剂、FAK抑制剂、AXL抑制剂等均可以延缓奥希替尼耐药。PTEN突变和PIK3CA突变导致的奥希替尼耐药应用PI3K/AKT通路下游丝氨酸苏氨酸激酶mTOR抑制剂依维莫司(Everolimus)等可能有效。对RET重排导致的奥希替尼耐药可选奥希替尼联合BLU667,SCLC转化的经典治疗依然是EP(足叶乙苷联合顺铂)方案。 需要强调的是，化疗仍然为非小细胞肺癌NSCLC患者治疗的主要手段之一。对于奥希替尼耐药患者化疗方案的选择可根据驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC和鳞状细胞癌选择治疗方案;免疫治疗作为新兴治疗方式在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中占据重要的地位,对奥希替尼耐药的患者,PD-1/PDL-1抑制剂可能有一定的疗效。 尤其要提醒，对于那些没有获批靶向药的靶外突变,可推荐参加国家批准的合法的临床试验。
王智刚 2019-09-21阅读量1.3万
病请描述： 克唑替尼是治疗肺癌ALK基因突变的一线靶向药。ALK基因融合作为非小细胞肺癌的“钻石突变”，一代靶向药耐药后，还有新一代ALK抑制剂不断出现。药物众多也为如何制定合理的序贯治疗方案，以期取得最理想的生存获益提出了挑战。Lung cancer杂志发表一项法国的BRIGALK研究最新结果，看看国外临床中ALK 肺癌患者如何序贯治疗，尤其还有布加替尼如何后劲十足。这项研究成果主要如下: ①这项研究表明了布加替尼对至少两种ALK抑制剂耐药患者的临床活性，布加替尼的中位PFS和OS分别为6.6个月和17.2个月，ORR和DCR分别为50.0%和78.2%。 ②本研究中最常见的序贯治疗是克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼，和化疗-克唑替尼-色瑞替尼-布加替尼。但即便将布加替尼放在≥5线的位置，患者也能获益，无进展生存时间也有3.8个月。 ③布加替尼启动时，74.5%的患者存在脑转移。布加替尼耐药后，只有29.4%的患者存在脑转移，证实了布加替尼对ALK 肺癌患者中枢神经系统转移具有较高的疗效。 ④布加替尼耐药后，还可以用劳拉替尼挽救治疗，延长生存期。甚至患者如果出现L1198F的耐药突变，还能从克唑替尼获益。
王智刚 2019-08-18阅读量9596
病请描述： 慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的慢性肺部炎症性疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。急性加重和并发症常伴随病程的始终，影响整体疾病的严重程度。2018年4月《柳叶刀》发表了2012至2015年实施的一项全国性横断面调查研究，结果显示我国慢阻肺患者人数近一亿， 40岁以上成人慢阻肺发病率达13.7% 。在中国每分钟有2.5人死于慢阻肺。慢阻肺导致的过早死亡损失寿命年仅次于卒中、缺血性心脏病、道路交通伤害、肺癌，排在第五位。而慢阻肺的急性加重是导致患者死亡的重要原因，中国的慢阻肺患者每年发生约0.5-3.5次的急性加重。此外， 急性加重也是慢阻肺患者医疗费的主要支出部分, AECOPD住院患者每人每次平均住院费用高达11598元人民币。慢阻肺急性加重患者的年度医疗保健费用是没有急性加重患者的近十倍，全球60%的慢阻肺花费与急性加重的治疗相关。 2014年医保数据库分析结果显示：中国的慢阻肺患者急性加重期后，仅30％的患者进入稳定期治疗；在接受稳定期治疗的患者中，也仅有10%的患者采用了指南的首选治疗方案。此外，慢阻肺患者中，全年共有65%患者发生过急性加重，年急性加重数为人均1.79次。 慢阻肺急性加重后不规范的稳定期治疗，导致了再次急性加重的风险的增加、死亡率的增加和疾病经济负担的加重。急性加重史也被认为是评估急性加重风险的最佳指标。打破这种恶性循环可能具有重大意义。据此，我国慢阻肺患者的具有高患病率、高病死率和高疾病负担的特点，重视慢阻肺的急性加重和后续稳定期的早期药物干预是提高慢阻肺疾病全程规范化管理水平至关重要的一项。 一、慢阻肺急性加重的发病机制和病程 慢阻肺是以慢性呼吸系统症状，肺功能的逐渐下降和反复发生急性加重为特征的疾病。慢阻肺的主要发病机制为上皮屏障功能受损、中性粒细胞/巨噬细胞介导的固有炎症反应活化，及T细胞/B淋巴细胞介导的继发炎症反应激活的过程，多种炎性细胞和结构细胞释放的多种炎性介质，导致了慢阻肺的病理变化。慢阻肺的急性加重是慢阻肺疾病管理过程中的重要事件，急性加重可以降低患者的生活质量，增加住院率和再住院率，加速疾病进展。慢阻肺急性加重的过程和机制很复杂，与细菌、病毒感染引起的特异性免疫反应增强相关，以及与中性粒细胞、CD8T淋巴细胞为主的气道炎症加重，黏液分泌增多和显著的气体陷闭有关。 急性加重的病程通常是7-10天，但多数中重度的患者可能持续更久。若急性加重后恢复缓慢则更可能加速疾病进展。有研究显示，86.1%的中重度慢阻肺患者在急性加重后第35天时症状恢复基线水平，肺功能通常也需要4周以上才可恢复至基线水平，所以急性加重患者需经过4-6周症状恢复期。此外，急性加重恢复期存在高复发风险，恢复期系统性炎症的持续，与延长急性加重的持续时间相关。与延误治疗相比，急性加重期越早启动治疗，患者症状恢复越快。 中国的慢病患者病因复杂，如中国人口老龄化、吸烟和被动吸烟情况严重、空气污染对疾病影响较大。中国的慢阻肺患者有其特殊的特点，咳嗽、咳痰重是中国慢阻肺患者的主要特征，且中国的慢阻肺患者多合并慢支炎，这与频繁的急性加重和恢复期延长相关。同时急性加重频繁、疾病严重程度重、疾病进程快是大部分中国患者重要的特征。减轻急性加重的严重度，预防再次急性加重的发生是急性加重的治疗目标，而稳定期维持药物治疗的目标是缓解慢阻肺症状，减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况和运动耐力。选择合适的治疗药物和治疗时机尤为关键。 二、慢阻肺急性加重和稳定期的早期治疗 慢阻肺急性加重期的治疗一定要早识别早治疗，及早治疗可减少疾病负担、减少有创通气率、减少全身激素使用，为患者带来多重获益。一项对108例慢阻肺急性加重患者的记录显示：开始治疗时间每延误1天，患者恢复时间延长0.42天。加重发生时立即开始药物治疗，可降低住院风险和加重恢复时间。从症状出现开始治疗的时间已被证明是确定管理策略成功的关键变量，因为延误治疗与增加的急诊访视和住院治疗相关。有一项研究，在症状开始的初期，使用加倍剂量的ICS/LABA联合早期治疗AECOPD，结果显示超过75％的慢阻肺患者（轻、中度呼吸困难加重的患者）不需要口服泼尼松的治疗。这个研究是一项非RCT的研究，虽然研究设计存在不足，但它提出了一种新的治疗方式，结果显示这种治疗方式的安全性、耐受性良好，且依从性更佳。另一项多中心、双盲的RCT研究中，在上呼吸道感染症状发作起始时使用ICS/LABA的强化治疗10天，可减少严重急性加重的发生，尤其对于病情重的（(FEV1≤50%)或GOLDC-D组）慢阻肺患者，各种严重程度的急性加重率均下降明显。以上研究旨在探索简便的早期干预急性加重的有效方法，仍需更多的临床研究来探索合适的防治策略，减轻急性加重的严重度和缩短恢复时间。 急性加重后稳定期的维持治疗药物的使用也应尽早开始，GOLD中明确指出：虽然尚无临床研究评价吸入长效支气管扩张剂(β2受体激动剂或抗胆碱能药物或联合制剂)联用或不联用吸入糖皮质激素在AECOPD中的作用，仍建议在急性加重期维持这些药物治疗或在出院前尽早地开始应用。这样治疗方案的推荐，综合考虑是基于如下目的：1、支气管扩张剂联用或不联用吸入糖皮质激素的持续应用，可持续的改善患者加重的症状，防止急性加重的恢复缓慢，而导致疾病的加速进展；2、确保患者对维持治疗方案的了解和对吸入技术的完全掌握、装置的熟练应用。一项研究显示，慢阻肺急性加重30天内开始维持治疗比延迟治疗可显著减少治疗费用，降低再次急性加重风险。REDUCE研究也显示，在维持期用药ICS/LABA联合LAMA不停药的情况下，5天全身糖皮质激素治疗在6个月内的再次急性加重方面非劣效于14天激素治疗，并且5天治疗组能减少激素的暴露量。因此，慢阻肺急性加重期，支扩剂联合/不联合ICS的药物不应停用或尽早使用。 三、慢阻肺急性加重的预防 AECOPD的预防是慢阻肺治疗的基本目标。因中国慢阻肺患者急性加重频繁、住院率高的特点，更需积极预防急性加重。GOLD中指出在急性加重后，应立即开始预防急性加重的适当治疗措施。中国AECOPD诊治专家共识也指出，AECOPD是可预防的，减少急性加重及住院次数的措施通常有：戒烟、接种流感和肺炎疫苗、应用(一种或两种)吸入长效支气管扩张剂或联合应用吸入糖皮质激素、应用磷酸二酯酶-4抑制剂等。目前ICS/LABA、LAMA、LABA/LAMA等多种药物均被证实能有效减少慢阻肺患者急性加重，对于急性加重高风险患者，ICS/LABA或者包含ICS的三联药物能较单药应用可以更有效减少急性加重风险。同时，对于危险因素的防控，也是急性加重预防策略至关重要的工作。 目前，我国在慢阻肺疾病防控及管理方面，已取得了重大进步，但尚存在很大的改进空间，包括评估诊治流程、门诊分流、规范用药等方面。尤其在规范用药方面确保让每一位慢阻肺患者得到系统、全面的专科评估后，针对慢阻肺的不同分期、分级实施相应的规范治疗，遵循早发现早干预、个体化治疗原则，考虑患者特征、可及性等多个因素给予药物治疗的推荐，提高诊治规范的普及率和依从性，从而有效地改善患者的健康状况、控制急性加重风险，实现慢阻肺全程管理目标，探索适合中国特色的呼吸疾病临床研究及慢病管理模式。
王智刚 2019-08-15阅读量1.2万
病请描述： Atezolizumab是一个单克隆抗体结合至PD-L1和阻断它的与PD-1和B7.1受体两者相互作用。这个释放PD-L1/PD-1介导的免疫反应的抑制作用，包括抗肿瘤免疫反应的活化无诱导抗体依赖细胞细胞毒性。在同源小鼠肿瘤模型中，阻断PD-L1活性导致肿瘤生长减低。抗癌药Tecentriq(atezolizumab)是FDA批准的PD-L1抑制剂，Tecentriq辅助诊断试剂Ventana PD-L1(SP142)分析试剂盒，用于测定肿瘤浸润免疫细胞PD-L1表达水平。 注意，Tecentriq是商品名，Atezolizumab是通用名，阿特朱单抗注射液是中文名。 2019年3月18日，总部位于美国加利福尼亚州南旧金山的罗氏集团旗下基因泰克（Genentech）公司宣布美国食品药品监督管理局（FDA）批准其PD-1单抗Tecentriq?（atezolizumab）与卡铂和依托泊苷（化疗）联合使用，一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）也已发布积极审查意见，推荐批准PD-L1肿瘤免疫疗法Tecentriq（atezolizumab）联合化疗（卡铂 依托泊苷），用于一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）成人患者。
王智刚 2019-07-30阅读量9097
病请描述： 鞍区是位于中颅窝低的中央，位置深在，周围结构复杂，是颅底肿瘤的好发部位。近些年随着医疗技术的提高，鞍区肿瘤手术成功率有了明显的提升，治愈率也逐渐得到了提高。垂体大腺瘤复旦大学附属肿瘤医院神经外科高阳多发生与成人，临床表现多以内分泌异常和压迫症状为主；CT:平扫多为等密度或略高密度，增强扫描呈明显强化；MRI:T1WI/T2WI信号与脑灰质相似或略低，部分成“雪人征”；可有坏死、囊变、出血、钙化少见；视交叉受压移位。Rathke囊肿起源于Rathke囊可以发生于任何年龄，多30-40岁出现症状一般体积较小，＜1cm，多位于鞍内，位于垂体前后叶之间MRI：囊壁薄、均匀、光滑，无强化，囊液因蛋白含量不同而信号变化不一颅咽管瘤鞍区常见的良性肿瘤，发病年龄有两个高峰5-14岁，50-70岁；临床症状多为压迫症状和内分泌症状；多为囊性或囊实性，囊壁光滑，厚薄不均；CT：实性部分和囊壁钙化多见；囊液因成分不同在CT和MRI上表现为不同密度/信号；实性部分T1WI呈等信号，T2WI呈高信号，增强扫描明显强化。脑膜瘤多发于成人，女性多见鞍旁脑膜瘤多见，单纯起源于蝶鞍底部脑膜瘤少见T1WI和T2WI均呈等或稍高信号，增强扫描明显均匀强化有脑膜尾征可有钙化，出血、坏死、囊变少见生殖细胞瘤起源于原始生殖细胞儿童和青少年多见，高峰年龄10-12岁男性是女性2倍（但仅限于松果体）临床多有内分泌紊乱表现，以中枢性尿崩症多见实验室检查可有AFP和或HCG升高星形细胞瘤鞍区胶质瘤多起源于视交叉、视神经或下丘脑的PA多见于儿童或青少年囊实性或实性，可以周围组织分界不清CT中表现为等或高密度MRI信号混杂，TIWI等低信号，T2WI呈高信号增强扫描不均匀强化，囊壁可有强化错勾瘤下丘脑错构瘤为先天性发育异常，异位脑组织构成的肿块儿童早期发病临床表现：痴笑癫痫、性早熟悬于三脑室底部CT低密度，MRI：T1WI与皮质信号相似；T2WI呈等信号，无强化。脊索瘤原发低度恶性骨肿瘤高峰年龄40-60岁好发于骶尾部、蝶枕联合区CT：等、低密度MRI：信号不均匀，TIWI等、低信号，T2WI高信号，不规则低信号区，及低信号中等到显著“蜂房样”强化，持续缓慢强化骨质破坏转移瘤少见，多侵犯斜坡血行转移，肺癌、乳腺癌影像学表现多样，结合病史通常T1WI等、低信号，T2WI高信号均匀、不均匀、环形强化 近些年随着神经外科显微技术的发展，鞍区肿瘤的手术治疗效果获得了很大的进步，多数患者都可以在不发生严重并发症的基础上获得全切，达到治愈效果。此外在治疗及恢复过程中中患者及家属一定注意健康的饮食和科学的生活规律，保持健康身体，帮助患者早日恢复健康。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器
高阳 2019-07-15阅读量1.2万
病请描述： 脑转移瘤患者早期发现、早期诊断、早期个体化系统综合治疗，对于提高患者生存率，延长患者生存时间至关重要。1. 外科治疗 复旦大学附属肿瘤医院神经外科高阳孤立转移灶，一个切口可以切除的1-3个转移灶，占位效应明显（或伴有出血、坏死、囊变），且位于可行手术切除部位，有颅高压症状的可行手术切除。在某些特殊情况下，如病灶突然增大，周围水肿增大，引起严重颅高压症状，即使位于功能区域或者多发转移灶，也可行手术减压。此时手术的作用仅限于获取病理或者减轻站位效应及颅高压症状，有希望延长患者生存期。2. 放射治疗脑转移瘤的常用放射治疗技术包括全脑放疗（WBRT）、立体定向放射外科治疗（SRS）和分次SRS及常规放疗。SRS比较微创，水肿及放射性坏死等晚期并发症少见，适用于体积较小转移瘤，体积越小，效果越好。WBRT在脑转移瘤的治疗中也起着非常重要的作用，比如外科切除或者SRS不可行（多发脑转移瘤）、联合SRS或手术预防复发以及作为复发患者的挽救治疗。3. 系统治疗复发脑转移瘤患者其他治疗（手术、SRS、放疗）无计可施时，系统治疗可以作为一种选择。对于不同原发灶来源的肿瘤（肺癌、乳腺癌、肾癌、黑色素瘤、消化系统、生殖系统及血液系统等），其治疗方案不尽相同，药物选择取决于原发肿瘤的病理类型，相关基因突变情况等。目前可用的系统治疗包括：化疗、靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗、预防性放射治疗。a. 化疗的疗效很大程度取决于肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，对化疗药物敏感的肿瘤, 其颅内转移瘤对化疗药物的敏感性基本一致。对于颅内单发转移瘤患者, 应选择神经外科手术并瘤腔内留置卡莫司汀多聚晶体片(polymer wafers)，手术后辅助全脑放射治疗，效果显著。非小细胞肺癌患者建议行 EGFR 基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测，常用化疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如吉非替尼，ALK 和 ROS-1 融合基因抑制剂如克唑替尼与培美曲塞，血管生成抑制剂如贝伐单抗联合一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）取得良好效果。根据乳腺癌雌/孕激素受体及HER2表达情况选择合适的治疗方案。大剂量甲氨蝶呤方案治疗乳腺癌脑转移可以获得56%的疾病控制率。其他药物如铂类和依托泊苷、卡培他滨±拉帕替尼对乳腺癌脑转移也有效。恶性黑色素瘤治疗领域的快速进步为转移性恶性黑色素瘤的治疗提供了有效的系统治疗选择。福莫司汀+替莫唑胺或联合全脑放射治疗被认为是治疗黑色素瘤颅内转移患者最有效的方案。免疫治疗药物和BRAF抑制剂都对恶性黑色素瘤脑转移有效。新型烷化剂替莫唑胺(TMZ)治疗颅内转移瘤或与常规放射治疗方法相结合，对颅内转移瘤也有一定疗效。 b. 分子靶向及免疫治疗分子靶向治疗是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。目前已有的靶向药物主要有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、贝伐珠单抗、曲妥珠单抗等。免疫治疗有pd-1，细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4），如ipilimumab.c. 中医药治疗对于癌症患者的身体都比较虚弱，在治疗过程中可以配合中药，减轻西医治疗的疼痛，加速患者身体的康复，如今中药研究发现许多中药有抗肿瘤活性，如人参皂苷rh2、灵芝多糖、香菇多糖等。d. 预防性治疗目前最为有效的预防方法是预防性脑放射治疗(PCI)，它能有效地降低2年内发生肿瘤颅内转移的风险，提高非小细胞肺癌患者的生存率并使其达到临床完全康复，而放射治疗后2年认知功能减退情况并不十分明显。对于HER⁃2表达阳性的乳腺癌颅内转移瘤患者，预防性脑放射治疗或能提高新型药物的血⁃脑屏障穿透力，而这些药物反过来又能够进一步降低预防性脑放射治疗的照射剂量。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器
高阳 2019-07-15阅读量1.0万
病请描述：1. 何为肢端肥大症肢端肥大症（acromegaly）是腺垂体分泌生长激素（GH）过多所致的体型和内脏器官异常肥大，并伴有相应生理功能异常的内分泌与代谢性疾病。复旦大学附属肿瘤医院神经外科高阳2. 肢端肥大症的分类① 非GHRH依赖型占绝大多数，升高的GH通过负反馈机制抑制下丘脑GHRH释放；95%以上为垂体GH腺瘤，极少数为异位GH肿瘤分泌（肺癌和胰腺癌等）。② GHRH依赖型主要由于下丘脑原位肿瘤或其他内脏的肿瘤异位产生GHRH，刺激垂体前叶增生并分泌过多的GH。3. 肢端肥大症的病理生理机制GH进入循环后可刺激肝脏合成胰岛素样生长因子（IGF，生长介素），引起指端肥大、骨关节增生、心肌肥厚、内脏肥大增生、胰岛素抵抗、结肠息肉和肿瘤发生等。4. 临床表现① 本病较少见，多发生于青壮年男性，平均发病年龄为40～45岁。一般起病较缓，病程较长，可达30余年。② 儿童期发病的GH腺瘤表现为巨人症③ 成人发病者主要表现为占位效应和内分泌紊乱，如面容改变、肢端肥大、心功能减退、呼吸困难、头痛乏力、多汗、腰酸背痛等；内分泌症状：性功能障碍、全身无力、阳痿、闭经、不孕、两性生殖器萎缩，还可出现糖尿病、高血压、甲亢的症状体征等。5. 该疾病的诊断方法有哪些① 根据患者的病史、典型的临床表现；② 影像学检查（鞍区增强磁共振、胸腹部CT检查等）③ GH和IGH-1：人体的生长激素（GH）在一天中的不同时间会有所不同，时高时低，而胰岛素样生长因子1（IGF-1）的含量较恒定，能对病情和治后的疗效作正确的评估；④ 葡萄糖耐量实验（OGTT），正常口服100g葡萄糖后2小时GH值应下降，3～4小时后回升，而GH细胞腺瘤患者呈不抑制状态；⑤ 奥曲肽和二乙烯三胺五醋酸盐（DTPA）结合111In闪烁成像可通过标记生长激素受体而显示垂体腺瘤；⑥ 其他检查（视力视野改变、头痛、血液尿常规、超声等）。6. 肢端肥大症的治疗a) 手术治疗：确定垂体瘤者，通过手术切除，必要时辅助放射治疗和药物治疗；b) 放射治疗：适用于术后残留辅助放疗，高龄患者无法手术或者部分复发肿瘤的治疗，注意放射性垂体功能减退和视神经损伤；c) 药物治疗：①多巴胺兴奋剂：溴隐亭，卡麦角林可改善肢端肥大症患者的症状，但不能使血清GH和IGF-1的水平恢复正常。②生长抑素：奥曲肽。国外有生长激素受体拮抗剂。一月约用两针或一针，但据病人反映随着用药时间的推移疗效可能逐渐减弱。7. 预后如何？肢端肥大症患者的常见死因为心脑血管病、呼吸困难、糖尿病和结肠肿瘤等，病死率与GH水平有关（GH>10ng/ml）。
高阳 2019-07-15阅读量1.0万
病请描述： 简介脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤，发生率约为颅内原发肿瘤的10倍。约30%的恶性肿瘤患者会发生颅内转移。 复旦大学附属肿瘤医院神经外科高阳最常见的颅内转移瘤为肺癌转移（约50%），其次为乳腺癌（约20%）、黑色素瘤和肾细胞癌（10%）、胃肠道及绒癌、甲状腺癌颅内转移等。转移途径主要有：血液转移、淋巴转移及直接侵入。转移部位：80%的脑转移瘤发生在大脑半球，15% 发生在小脑，5% 发生在脑干。大脑皮髓质交界处分支血管较窄，所以转移瘤好发于此处。脑转移肿瘤患者的中位生存期短，仅为2-3个月，随着诊断和治疗技术的进步，积极进行个体化的综合治疗，可有效延长患者生存期。临床表现临床症状及体征主要包括颅高压症状（如头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿及不同程度意识障碍等）、局部神经系统定位体征（偏瘫、偏侧感觉障碍，部分失语，偏盲；位于小脑的患者有眼球震颤、共济失调等；后组颅神经症状，如吞咽困难易呛咳等）。检查：血液检查：一半的患者血沉加快，周围血象白细胞计数常增多，红细胞计数及血红蛋白减少。特异性的肿瘤相关指标检查可提示肿瘤的性质和严重程度。CT扫描：可定位并可显示肿瘤的大小、形状及脑组织、脑室的改变；肿瘤常呈类圆形或不规则形状，混杂密度者常为肿瘤内有坏死囊变。强化后大多有明显的块状或环状影像增强、肿瘤周围常有低密度脑水肿带（小病灶大水肿）。MRI：MRI是较CT更为重要的检查，不但可以发现一些小病灶。而且还能精确显示肿瘤和重要神经结构的关系，鉴别原发脑肿瘤和继发的转移瘤。PET-CT/MRI：了解肿瘤患者全身转移和发生情况，以及多发脑转移或者原发肿瘤不明确的患者。如果身体其他部位活检困难，颅脑立体定向或者开颅活检可明确诊断。治疗 单一治疗无法根治脑转移瘤，目前讲究个体化的综合治疗：包括手术治疗、立体定向放射外科(SRS)、全脑放疗(WBRT) 、化疗、分子靶向及免疫治疗、中医药治疗及预防性脑放射治疗(PCI)等。 当前浏览器不支持播放视频，建议使用火狐或者谷歌浏览器
高阳 2019-07-15阅读量9861