病请描述：因为新冠病毒肺炎，大家都度过了一个特殊的“宅家年”。串门不行、聚餐禁止、外卖敢送不敢吃，硬生生把大家都逼成了大师级厨师。 醋溜白菜、糖醋里脊、麻婆豆腐、电饭锅里蒸蛋糕、凉皮儿、油条、花卷儿……你突然发现朋友圈里大部分人开始秀厨艺了。以前喝酒逛街打游戏，现在烧菜拉花搞烘焙，倒也算是疫情下寻常人家的一点“小确幸”。 不过与此同时，微医君也听到了这样一种说法：“炒菜1小时=吸半包烟，女性长期接触高温油烟成为肺癌高发人群”。这……还能不能让人好好下厨了！ 炒菜1小时=吸半包烟，这是真的吗？ 关于“炒菜1小时=吸半包烟”的说法主要来源于上海同济大学肿瘤研究所的一项调查发现。 该调查显示，中老年女性因长期接触高温油烟，其患肺癌的危险性增加了2~3倍。在非吸烟女性肺癌危险因素中，超过60%的女性长期接触厨房油烟；有32%的女性烧菜喜欢用高温油煎炸食物，同时厨房门窗关闭或通风欠佳。 可是，这仅仅只能表明厨房油烟是导致肺癌的危险因素，并不能说明厨房油烟就一定比吸烟的危害更大（或相同）。因为两者从化学成分上来看就不尽相同： ● 厨房油烟的主要成分有醛、酮、醇等，其中包括苯并芘、挥发性亚硝胺、杂环胺类化合物等已知高致癌物。● 而香烟点燃后产生的烟雾中，含有上千种有毒化学物质，其中毒性较强的有尼古丁、烟焦油、一氧化碳、氰化物放射性同位素以及各种有害金属等。 再者，炒菜和吸烟时人处的空间大小、通风情况、单位体积浓度等都会对最终结果产生影响，不能笼统地就将两者的危害等同起来。所以，“炒菜”和“吸烟”并无可比性。 不过值得肯定的是，长期接触高温油烟确实对人体有害，会使得患肺癌的风险增高。 做对4件事，减少油烟带来的危害 尽管厨房油烟有害，但也并不是说长期做饭烧菜的人就一定会得肺癌，只要大家在烹饪时注意以下几点，还是可以减少油烟带来的危害。 1.不要炒完菜马上就关油烟机 除了保证厨房的通风外，还应注意油烟机早开晚关。一般做饭前或是油锅还未热的时候就该打开抽油烟机了，如果采用煎炸、爆炒等烹饪方式，熄火后过3~5分钟再关闭抽油烟机。 2.不要等油锅冒烟时才下锅 当油烧到150℃时，食用油就会生成具有强烈刺激作用的“丙烯醛”，损害鼻、眼和咽喉黏膜。当油锅冒烟时，往往油温已达200℃以上，这时产生的油烟就具有了很强的毒性。一般将一根竹筷子插入油锅中，周围有小气泡时就表示温度差不多了。 3.减少煎炸爆炒等烹饪方式 传统中式烹饪方法，比如煎炸爆炒等油温都几乎在260℃以上，对健康不利，可多采用蒸、煮、卤、凉拌等烹饪方式。同时，可尝试多用微波炉、电饭锅、烤箱等电器来做菜。 4.不要使用“二次油”炒菜 这里说的“二次油”包括你油炸剩下来的油，也包括你炒菜后不洗锅油锅上附着的油脂，这些油当再次高温加热时，会产生较多的致癌物（如苯并芘）。 预防肺癌的一些小建议 影响肺癌的因素有很多，空气污染、职业致癌因子（石棉）、遗传和基因突变等原因也都可能导致肺癌。不过尽管如此，吸烟仍是国际公认的致肺癌最重要因素之一。 因此想要预防肺癌，首先要做的就是戒烟，非吸烟人士则应当尽可能避免吸入过多的二手烟。 另外，肺癌作为我国发病率最高的癌症，其早期基本没有明显症状，所以大部分患者在就诊时都已发展到了晚期，能够接受开刀治疗的仅有20%。然而如果能在出现明显症状前就早期发现的话，接受正规治疗，活十几年、几十年的非常多。 所以微医君在这里给大家提个成熟的小建议：肺癌的高危人群推荐每年做一次低剂量的螺旋CT检查。该办法是国际上通用的筛查早期肺癌的金标准，其发现的肺癌大概90%以上都属于早期，通过手术治疗（甚至微创）即可取得良好的效果。 高危人群 1.年龄55〜74岁，且有30包年以上的吸烟史，目前仍在吸烟或戒烟不足15年； 2.年龄在50岁以上，有20包年及以上的吸烟史，并且有一个额外的风险因素； （风险因素包括癌症史、肺部疾病史、肺癌家族史、氡暴露和致癌因素职业暴露。） *包年=每天吸烟的包数×吸烟的年数 *参考自2015美国国家综合癌症网络(NCCN)临床实践指南:肺癌筛查(第二版) 提醒：胸部CT有一定的辐射，不建议普通人群去做该筛查。 *本文为微医原创，未经授权不得转载。图片来源：123RF正版图库，部分图片来源于网络，版权归原作者所有，如有问题请联系我们以作处理。
健康资讯 2020-02-20阅读量8877
病请描述： 在如今肺癌新药频出，纷繁多样的肺癌的临床治疗药物中，究竟该选择哪一种，一定是很多患者关心的问题。对于一个药物的好坏，究竟有没有一个标准去评价它呢？ 好药需要有好标准，事实上，这也是很多科学研究在探讨的问题。现有的几个常用标准主要如下： 1.总生存期，overall survival，OS：是指患者从接受治疗开始到死亡的时间。被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，因此如果看到一个药物临床试验数据报告OS时间越久，就说明药物给患者带来的生存期越久。但这个标准随访时间很长，难以完整记录，因此更常用的是5年生存率，即某种肿瘤经过各种综合治疗后，生存5年以上的患者比例。所以如果一个药物的5年生存率很高，那么这个药物疗效也是不错的。 2.无进展生存期，progression-free survival，PFS：是指从接受治疗开始肿瘤发生进展或死亡之间的时间。这个标准与OS相比，好在增加了肿瘤的恶化这个因素，更加全面。同样的道理，如果一个药物PFS时间很长，就说明这个药物疗效是好的。 3.客观缓解率，objective response rate，ORR：是指在影像学下，肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）比例之和。其中：完全缓解(CR)是肿瘤完全消失超过1个月；而部分缓解(PR)则是肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达50%，其他病变无增大，持续超过1个月。对于化疗药和靶向药，ORR这个标准比较好用，因为这些药物功能是直接杀死癌细胞，一般起效后肿瘤就会迅速缩小 但现如今在免疫治疗中，更多评价疗效的标尺开始出现了变化，病理学缓解率（MPR）逐渐地进入了大众的视野中？ 一、什么是病理学缓解率（MPR）呢？ 病理学缓解率（MPR）指的是在病理学上，切除的肿瘤和淋巴结中，癌细胞的占比低于10%。要知道，一直以来病理学都被誉为“诊断的金标准”，外科医生的“火眼金睛”，可见其准确性之高。如果达到了这个数字，就意味着治疗已经充分实现了杀灭癌细胞的目的。 二、为什么要用病理学缓解率作为新标尺？ 这是由于早期患者的预后相对较好，要是按着传统思路，以患者长期的DFS和OS数据作为评价指标，收集数据往往要等上好几年，最夸张的案例，大概是长春瑞滨新辅助治疗的ANITA试验，从患者入组到结果发表，足足过了12年！这么长时间的临床试验，也就意味着新药未能及时获得国家药监局的批准，导致很多患者无法及时用上新药。 此外，很重要的一点是，我们在之前也讲过，免疫治疗的真正威力在于接触肿瘤的免疫抑制，调动人体自身的免疫力来对抗肿瘤，因此也不可避免地出现大量免疫细胞进入肿瘤，虽然肿瘤细胞少了，但免疫细胞却多了。如果通过“旧标准”看CT影像来评判，“肿瘤”有可能并没有缩小，反而增大，出现了“假性进展”，这时免疫细胞可能就会说我比窦娥还冤啊！明明已经干掉了几乎所有癌细胞，你们却说我没用。 但我们也不得不说明一个事实，看起来“病理缓解率”这个指标似乎很完美，但是其最终能不能广泛用于临床，还需要看它到底能否预测患者的总生存期，也就是说，达到“病理缓解”的患者，是不是比没有达到的活得更久？这在乳腺癌和前列腺癌等类型中，已经有数据证明这一点，但肺癌的数据还需要等待。相信随着研究越来越多，“病理缓解率”的应用场景会越来越广泛。也期待着这样的一个新标尺能够更快更好地为患者带来福音！ 专科问题找专家，哪里找我们？
张鹏 2020-01-12阅读量1.0万
病请描述： 多发性肌炎和皮肌炎(polymyositis, PM and dermatomyositis, DM)包括一组横纹肌的弥漫性非化脓性炎症性和退化性疾病。其临床特点是以肢体近端肌、颈肌及咽肌等出现炎症、变性改变,导致对称性肌无力和肌萎缩,并可累及多个系统和器官,亦可伴发肿瘤。PM指无皮肤损害的肌炎,伴皮疹的肌炎称DM。PM/DM分为7类: ①原发性多肌炎(PM); ②原发性皮肌炎(DM); ③PM/DM合并肿瘤;④儿童PM或DM; ⑤PM或DM伴发其他结缔组织病(重叠综合征); ⑥包涵体肌炎；⑦其他(结节性、局灶性及眶周性肌炎、嗜酸性肌炎、肉芽肿性肌炎和增生性肌炎)。该病属自身免疫性疾病,发病与病毒感染、免疫异常、遗传及肿瘤等因素有关,女性患者约为男性的2倍。在发病年龄上有两个高峰, 10岁以内和45-70岁,患者通常有红斑性皮肤损害。 一、多发性肌炎和皮肌炎的病理变化 PM/DM的肌肉、皮肤血管组织病理学改变主要有:①肌肉炎性细胞浸润(以淋巴细胞为主,其他有巨噬细胞、浆细胞、嗜酸性细胞、多形核白细胞浸润);②肌纤维破坏变性、坏死、被吞噬,肌横纹不清; ③肌细胞再生及胶原结缔组织增生、再生肌纤维嗜碱性,核大呈空泡,核仁明显； ④皮肤病理改变无特异性,表现为表皮角化增厚,真皮血管增生,淋巴细胞浸润。 PM/DM患者的间质性肺疾病病理类型主要为NSIP 、OP 、UIP、DAD及肺泡出血伴肺部毛细血管炎。 二、多发性肌炎和皮肌炎的临床表现 本病在成人发病隐匿,儿童发病较急,急性感染可为其前驱表现或发病的病因,早期症状为近端肌无力或皮疹、全身不适、发热、乏力、体重下降等。 1、肌肉，本病以肢体近端肌群无力为其临床特点,常呈对称性损害,早期可有肌肉肿胀、压痛,晚期出现肌无力、肌萎缩。受累肌群包括四肢近段肌肉、颈部屈肌、脊柱旁肌肉、咽部肌肉、呼吸肌等,可表现出上肢不能平举、上举;下肢抬腿不能,坐下或下蹲后起立困难;颈屈肌受累平卧抬头困难;喉部肌肉无力造成发音困难;咽、食管、小肠受累引起吞咽困难,饮水呛咳,反酸、食管炎、吞咽困难、上腹胀痛和吸收障碍等;胸腔肌和膈肌受累出现呼吸表浅、呼吸困难,并引起急性呼吸功能不全。 2、皮肤，皮肌炎可出现特征性皮肤表现: ①向阳性紫红斑 :眶周水肿伴暗紫红皮疹; ②Gottron征:皮疹位于关节伸面,多见于肘、掌指、近端指间关节处,表现为伴有鳞屑的红斑,皮肤萎缩、色素减退; ③暴露部位皮疹:颈前、上胸部( \"V\"区),颈后背上部(披肩状),在前额、颊部、耳前、上臂伸面和背部等可出现弥漫性红疹,久后局部皮肤萎缩,毛细血管扩张,色素沉着或减退;④技工手:部分患者双手外侧掌面皮肤出现角化、裂纹,皮肤粗糙脱屑,如机械技术工人的手相似,故称“技工”手,在抗Jo-1抗体阳性的DM/PM患者中多见。这些特征性皮肤表现对皮肌炎诊断具有重要的诊断价值,但不时被临床医师及患者本人忽视。 3、肺部以外的其他脏器 ，心脏受累可出现心律失常,充血性心力衰竭,亦可出现心包炎。心电图以ST段和T波异常最为常见,其次为心脏传导阻滞、心房颤动、期前收缩。关节痛和关节炎为非对称性,常波及手指关节,由于手的肌肉萎缩可引起手指屈曲畸形,但X线无骨关节破坏。少数患者也可累及到肾,表现为急性肾功能不全等。 三、多发性肌炎和皮肌炎的肺-胸膜表现 呼吸系统的各个组成部分均可受累,如呼吸肌肉功能障碍,间质性肺疾病(ILD)肺癌,在咽喉肌肉受累的患者出现吸入性肺炎,以及肺动脉高压等,肺部受累是PM/DM主要的死亡原因之一,主要是由于吸入性肺炎(特别是老年人),肺纤维化进行性加重,或是肺癌。 具体多发性肌炎和皮肌炎胸膜、肺表现如下: 肺实质病变:间质性病变如 NSIP, UIP, DAD, OP, LIP，以及肺泡出血伴肺部毛细血管炎。 肺血管病变;肺动脉高压。 其他病变:呼吸肌功能紊乱(肺萎缩综合征)。 胸膜病变。 继发病变:吸入性肺炎、肺癌。 PM/DM肺病变的发生率约为40%,较多见于女性,出现症状的平均年龄为50岁,可先于肌肉和皮肤表现。在临床上约有40%患者肺部病变先于皮肤和肌肉症状1-24个月出现,亦可与PM/DM同时出现,或在PM/DM已被控制、糖皮质激素减量过程中发病,个别患者在PM/DM发病10年后出现肺病变。 (一)间质性肺疾病 PM/DM相关性ILD发生率为35% -40%。患者最多的病理表现是NSIP (其中65%-80%为纤维化型或混合型),其次为OP, UIP, DAD等。ILD可能早于、晚于或并发于皮肤和肌肉病变。ILD与肌肉/皮肤病变出现时间、酶学高低和病变范围无相关性。 相当多的PM/DM患者起病初期,无皮肤和肌肉病变,或未被患者注意,也被临床医师忽略。患者发热及肺部阴影通常被临床医师误诊为社区获得性肺炎。除发热,皮肤肌肉关节等PM/DM症状外, PM/DM相关性ILD患者最常见的临床表现为呼吸困难,件或不伴咳嗽,听诊可以闻及爆裂音,杵状指少见,这些临床表现与社区获得性肺炎不同 1、临床类型 PM/DM相关性ILD可呈现以下临床表现类型。 (1)缓慢进展型:为临床最常见类型,患者有呼吸困难和咳嗽,伴或不伴发热。这类患者最多的病理表现是NSIP (其中65%~80%为混合型或纤维化型);其次为OP,或NSIP与OP混合存在; HRCT主要表现为实变影伴或不伴有磨玻璃影,病变主要集中于下肺和外周,实变影呈斑片状,小叶状实变影 ,长条索状实变影,糖皮质激素有效率可达50% ~70% ,但有25%的患者在随后激素减量过程中,出现临床反复复发或恶化,或向肺纤维化过渡;逐步进展为蜂窝肺UIP) ;或急剧进展死于呼吸衰竭。 (2)急性或亚急性间质性肺炎型:此型患者的临床过程与ARDS类似,在发病1-3个月内病情急剧进展恶化;组织病理学多数显示为DAD,少数为OP。此型多出现在无肌炎或肌炎不明显的DM患者,尽管使用大剂量激素和免疫抑制剂治疗，多数患者预后不佳。 (3)无症状型:患者咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床症状不明显,但影像学检查有间质性肺病变存在。少部分PM/DM患者在疾病过程中出现纵隔、皮下气肿,常提示患者预后不良。A. HRUI东发病利期肺的外周实变影及磨玻璃影; B. 3周后外周实变影吸收好转,出现纵隔、皮下气肿 (4)抗合成酶抗体综合征是PM/DM的特殊类型,易累及到肺。主要表现包括PM或DM (63%~100%),间质性肺病(40-100%),雷诺现象(25~100% ),手指端和侧面皮肤增厚并皲裂(技工手),抗合成酶抗体(Anti-Jo-1、PL7、PL12,、OJ、EJ、KS、 Wa)之一阳性。该综合征可出现严重的全身症状,80%的患者出现发热、无力,以及体重下降。5%-8%的抗合成酶抗体综合征患者合并有其他类型的结缔组织病如RA、SLE、SSc、SS。抗合成酶综合征病情严重,且间质性肺疾病对激素抵抗或撤药后复发率高(60%),因此预后也差。 (5)无肌病性皮肌炎:皮肌炎(dermatomyo sitis, DM)是炎症性肌病常见的临床类型,患者往往同时具有皮炎和肌病两方面表现。但皮损程度与肌肉病变程度可不平行,少数患者皮疹出现在肌无力之前。近年来临床发现约7%的患者有皮肌炎之典型皮炎,但始终无肌无力、肌痛,肌酶谱正常,缺乏明显肌病依据,这一部分患者被称为无肌病性皮肌炎(amyopathie dermatomyositis, ADM)。无肌病性皮肌炎患者往往表现为急性肺泡损伤或暴发性机化性肺炎,病情进展快,迅速发生呼吸衰竭,需要与急性间质性肺炎或隐原性机化性肺炎相鉴别。无肌病性皮肌炎患者表现为发热,呼吸道症状,胸部影像学异常突出,而皮炎表现患者未注意,也被临床医师忽略,被误诊肺炎。无肌病性皮肌炎对激素联合免疫抑制剂治疗效果不佳,预后差。 2、诊断，PM/DM相关性ILD的诊断需根据多项指标综合分析。 ⑴症状与体征:干咳、进行性呼吸困难、杵状指、爆裂音。 (2)胸片和CT异常:肺泡炎、间质性肺炎、肺纤维化。 (3)肺功能检查: VC, DLCO, PaO2,下降。 (4)免疫学指标:抗Jo-1抗体阳性,细胞沉降增快, LDH, CPK升高。 (5)病理学检查。 注:根据(2) +(5)条可确诊,根据第(2)条中的1项,除外尘肺及结核等,可以疑诊。 3、治疗， PM/DM相关性ILD没有统一的治疗方案。激素、免疫抑制剂为基本治疗药物,但治疗疗程、药物的起始用量、减量、维持治疗方案等尚未达成共识。PM或DM相关性ILD治疗的初始选择需要综合考虑患者呼吸困难程度,肺功能损害,胸部影像学累及范围,疾病进展速度, PM或DM疾病本身治疗等多种因素。 (1)皮肌炎(DM)患者或多发性肌炎(PM)患者,如果有放射学ILD改变,但没有症状,且伴有轻度的肺容量和弥散下降,建议给予一段时间的观察、评估临床状况和随访肺功能。 (2)对于DM或PM合并有症状的ILD患者,应开始全身糖皮质激素治疗。通常初始治疗剂量为泼尼松始于1mg/(kg .d),最大量可至每天80mg;初始剂量泼尼松治疗1个月后,泼尼松减量至30 ~40mg/d, 2个月;后依据治疗反应逐渐减量,至维持剂量泼尼松5-10mg/d, 6~12个月。 (3) DM或PM合并ILD患者多需要联合其他药物,用以控制ILD或者减少激素的用量。可从治疗起始加免疫抑制剂,另一种方法可先评估患者对单独使用糖皮质激素的反应,如果是难治性ILD或泼尼松减量困难时,加用免疫抑制剂。硫唑嘌呤或麦考酚酯(MMF)是最常用的免疫抑制剂。对于无肌病性皮肌炎或抗合成酶抗体综合征合并ILD患者,即使ILD轻微,免疫抑制剂也被部分专家推荐使用。 (4)对于急性和亚急性型的PM/DM合片ILD的患者,可采用激素冲击疗法,甲泼尼龙0.5-1g/d静脉冲击治疗3天, 3天后继续给予足量激索(泼尼松每天1mp/kg)治疗,再根据临床症状改善及肌酶水平激素逐渐减量。并可联合环磷酰肢,或环孢素A;可视虑者情况给予人丙种球蛋白治疗3-5天(10-20g/d) (5)对于不严重ILD,但对糖皮质激素与硫唑嘌呤或麦考酚酯治疗无效的患者,可用其他替代药物,如他克莫司或环泡素A。当ILD对两种药物联用效果不理想时, 3种药物联用通常是下一步选择,3种药物应用仍无反应者,应加用美罗华或者静脉使用免疫球蛋白, 但相关临床试验证据有限 (6)对接受糖皮质激索和免疫抑制治疗的患者,建议进行预防卡氏肺孢子菌感染,复方磺胺甲恶唑(160mg /800mg), 3次/周。 （二）吸入性肺炎和机会性感染 吸入性肺炎是PM/DM最为常见的肺部并发症之一,发病率为15%-20%,而当患者出现吞咽闲难时,其发生率可达40%-45%。出现吸入性肺炎和吞咽困难是广泛肌肉受累的表现,提示预后不良。吸入性肺炎也使得细菌性肺炎、肺脓肿以及ARDS的发生率和病死率显著增加。机会性感染的发生与咳嗽呼吸肌相关的咳嗽减弱、食管功能失常所致的吸人以及激素、免疫抑制剂的应用相关,感染的病原多种多样,与死亡明显相关。 (三)呼吸肌功能异常和肺动脉高压 这类患者常有的临床症状为劳累性呼吸困难。较严重的呼吸肌功能异常导致低通气呼吸衰竭,甚至需要机械通气。肺功能检测可以发现患者肺容量降低,最大吸气和呼气降低,限制性通气障碍,此时检测吸气和呼气过程中最大压力有助于评价呼吸肌力,影像学多无阳性发现。少数患者呼吸肌力降低较外周骨骼肌更加明显,此时Ⅱ型呼吸衰竭或呼吸困难、气体交换异常为首发临床表现。肺动脉高压胸部影像学可以表现出中心肺动脉扩张。肺功能检查可以正常,也可以有弥散功能降低。患者可出现肺心病表现,通常预后差。前列环素类药物可改善生存。运动心肺功能测试和超声心动图可提高肺动脉高压的检出率。 （四）肺癌 大约15%的患者在诊断后出现癌症。肺癌是最为常见的一种类型。无论是PM还是DM均患肺癌的风险增加, DM最高。多数患者(70%)在诊断PMDM后出现,诊断后1年发病率最高,但这种风险在PM中持续5年, DM甚至更长。
王智刚 2019-12-25阅读量1.4万
病请描述：接（一）。（二）肺动脉高压 SSc的肺动脉高压发生率为5%~33%。严重的肺动脉高压主要见于局限性SSc,当然在弥漫性SSc伴有肺纤维化的患者中也可出现严重的肺动脉高压。肺动脉高压是SSc晚期并发症,多数出现在诊断后7-9年以后。病理改变为肺动脉内膜纤维化、中膜肥大及丛状动脉病,类似于特发性肺动脉高压。亦可有肺动脉扩张、肺小动脉广泛阻塞和动静脉吻合。临床症状为呼吸困难进行性加重、发绀和肺动脉高压,最后出现右心衰竭症状,P2亢进,下肢水肿,肝大。对于SSc患者,体力劳动或怀孕不推荐,因可导致急性右心衰竭和死亡。胸部X线示双侧肺动脉扩张,肺野清晰,肺野外周血管减少,右心扩大,肺部无纤维化阴影。肺功能示弥散功能明显降低。 侵入性血流动力学检查(右心导管)是诊断肺动脉高压的金标准。目前在怀疑肺动脉收缩压>35mmHg,肺一氧化碳弥散量(DLCO)小于预计值的50% ,或是DLCO 1年下降超过20%及有呼吸困难而没有肺纤维化表现的患者均推荐用侵入性血流动力学检查。超声心动图是非常有用的早期评估肺动脉压力的工具,但是它不能排除那些有高度怀疑的患者。但是对于SSc患者,应每年进行超声心动图检查,评估病情的进展情况。 肺动脉高压的自然病程为进行性恶化直至死亡。最近的系列研究显示肺动脉高压诊断后1年、2年、3年生存率分别为81%,63%和56%。有无合并肺纤维化并不影响其生存率。 针对肺动脉高压的治疗主要包括,有低氧的患者(PaO2<60mmHg)建议辅助氧疗。有水肿的患者可使用利尿剂。只有急性血管扩张药物试验结果阳性的患者才能应用钙离于拮抗剂治疗,基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类,基础心率较快的患者则选择地尔硫卓。硝苯地平和地尔硫卓,剂量较大,硝苯地平90~ 180mg/d,地尔硫卓360-720mg/d。小剂量无效。开始应用从小剂量开始。在体循环血压没有明显变化的情况下,逐渐递增剂量,争取数周内增加到最大耐受剂量,然后维持应用。应用1年以上者还应再次进行急性血管扩张药物试验重新评价患者是否持续敏感,只有长期敏感者才能继续使用。 SSc合并肺静脉闭塞性疾病或毛细血管瘤病,应用血管扩张剂可导致急性肺水肿,血管扩张剂属禁忌证。 还有前列环素类药物: 有吸入性伊洛前列素E。该药可选择性作用于肺血管。对于大部分肺动脉高压患者,该药可以较明显降低肺血管阻力,提高心排血量。半衰期为20-25分钟,起效迅速,但作用时间较短。每天吸入治疗次数为6-9次。每次剂量至少在5~20μg,长期使用该药。可降低肺动脉压力和肺血管阻力,提高运动耐量,改善生活质量。另外西地那非是一种强效、高选择性5型磷酸二酯酶抑制剂。西地那非在欧洲被推荐用于治疗SSc相关的肺动脉高压,推荐初始剂量20mg,每日3次。常见不良反应包括头痛、面部潮红等,但一般可耐受。 (三)吸入性肺炎 SSc患者食管扩张及食管蠕动减弱,常常导致吞咽困难和严重食道反流,并因而引起严重、复发性吸入性肺炎,直接危及生命。 X线胸片和HRCT显示小片状或大片状炎性阴影。 （四）肺癌 SSc中肺癌的发生率是普通人群的4-16倍,可见于4%的患者中。肺癌发生在有纤维化的患者中,与吸烟无明显相关性。肺泡细胞癌是最多的病理类型。两者的相关机制并不清楚。 （五）其他病变 SSc在胸部还可表现出弥漫性肺泡出血,呼吸肌功能紊乱(肺萎缩综合征),纵隔淋巴结肿大,以及胸膜炎/胸腔积液,甚至心包积液,气胸等改变。 上述内容，希望系统性硬化症患者看到这个科普能够有一定帮助。
王智刚 2019-12-20阅读量1.3万
病请描述： 系统性硬化症(systemic sclerosis, SSc)是一种原因不明的临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚和纤维化为特征的炎症-纤维性病变,特点是皮肤和某些内脏器官的细胞外基质过多沉积。主要侵犯皮肤,其次是消化道和呼吸道,呈多系统、多器官性损害。SSc预后不良,死亡常与肾、心血管、肺的受累有关。尸检材料证实, 70% ~100%累及肺,肺是又次于食管的受累脏器,但是肺部并发症是导致SSc死亡的第一位原因。 一、系统性硬化症的临床分型 SSc有多种亚型,它们的临床表现和预后各不相同。中华医学风湿病学会2004年制订的《系统性硬化诊断治疗指南》中依据皮肤受累范围为主要指标将系统性硬化症分为以下几种。 1、弥漫性硬皮病(diffuse scleroderma) 除面部、肢体远端和近端外,皮肤增厚还累及躯干。皮肤受累的同时出现雷诺现象。30%患者的抗拓扑异构酶抗体(Scl-70)阳性,而抗着丝粒抗体多数阴性(3%阳性)。肺纤维化在弥漫型中常见。生存率较差: 1年80%,6年30%, 12年15%,但是最近研究资料有所改善 2、局限性硬皮病(limited seleroderma) 皮肤增厚限于肘(膝)的远端,但可累及面部、颈部。患者在诊断前有较长时间的雷诺现象和抗着丝粒抗体阳性(70%的患者)。在CREST综合征(C, calinosis; R, raynaud's phenomenon; E, esophageal dysmotility; S, sclerodactyly; T, telangictasia)中其典型表现为皮下钙质沉着、雷诺现象、食管活动不良、指端硬化和面部及胸部毛细血管扩张。局限性SSc中肺动脉高压较为明显,与预后有关。在诊断后1年生存率为98%,6年为80%, 12年为50%。 3、无皮肤硬化的硬皮病(sine soleroderma)临床无皮肤增厚的表现,但有特征性的内脏表现和血管、血清学异常。 4、重叠综合征(in ovelap sndome)上述3种情况中任一种与诊断明确的类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、多发性肌炎/皮肌炎同时出现。 5、未分化结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease)雷诺现象伴系统性硬化的临床和(或)血清学特点,但无系统性硬化的皮肤增厚和内脏异常。 二、系统性硬化症肺部疾病的病理变化 皮肤病理组织学改变包括表皮和真皮胶原纤维增生、肥厚,尤其以皮下层为明显。SSc尸检肺病发生率为74% -95% 。 肺部主要组织病理学变化有: 1、 肺血管病变: 29% -40%患者显示小动脉及中等大小肺动脉内膜增生和中膜黏液瘤样变化,产生血管狭窄或闭塞致肺动脉高压及右心衰竭; 2、间质性肺病变:肺泡、间质和支气管周围组织呈弥漫性纤维化及不同程度的炎性细胞浸洞。 三、系统性硬化症的临床表现 本病多发年龄为40-60岁,女性是男性的3倍。SSc最多见的初期表现是雷诺现象和隐袭性肢端和面部肿胀,并有手指皮肤逐渐增厚。雷诺现象可先于硬皮病的其他症状(手指肿胀、关节炎、内脏受累) 1-2年或与其他症状同时发生。患者起病前可有不规则发热、食欲缺乏、体重下降等。 皮肤损害:几乎所有病例都从手开始,手指、手背发亮、紧绷,手指褶皱消失,汗毛稀疏,继而面部、颈部受累。通常皮肤受累范围和严重程度在3年内达高峰。 临床上皮肤病变分水肿期、硬化期、萎缩期。水肿期皮肤呈非可凹性肿胀,触之有坚韧的感觉;硬化期皮肤呈蜡样光泽,紧贴于皮下组织,不易捏起;萎缩期浅表真皮变薄变脆,表皮松弛。 多关节痛和肌肉疼痛常为早期症状,也可出现明显的关节炎、侵蚀性关节病。表现为关节挛缩和功能受限。 胃肠道功能紊乱(胃烧灼感和吞咽困难)偶尔也是本病的首发表现。食管、胃、肠黏膜的纤维性变致吞咽困难、恶心、呕吐、腹痛、腹泻。 心脏:病理检查80%患者有片状心肌纤维化。临床表现为气短、胸闷、心悸、水肿可有充血性心力衰竭、心包肥厚或积液表现,但临床心肌炎和心包填塞不多见。 肾:硬皮病肾病变临床表现不一,部分患者有多年皮肤及其他内脏受累而无肾损害自临床表现;有些在病程中出现肾危象,即突然发生严重高血压,急进性肾衰竭,如不及时处理,常于数周内死于心力衰竭及尿毒症。 肺-胸膜表现: SSc的肺部病变发生率高达70% -100% ,呈进行性发展且与病程长短平行。肺部损害可出现于全身皮肤损害之前,最早可达7年。早期肺部可无任何症状,但肺功能测定可有弥散障碍。随着肺纤维化的加重,可出现呼吸困难、干咳，听诊肺底爆裂音。有部分病例有明显气促,但无明显胸片异常表现,肺容量相对正常,弥散功能明显降低,提示主要病变为肺血管病变。 系统性硬化症的胸膜-肺表现主要有 1、肺实质病变:间质性病变， NSIP, UIP, DAD, OP, LIP，弥漫性肺泡出血。 2、肺血管病变:肺动脉高压。 3、气道疾病:细支气管炎。 4、其他病变:呼吸机功能紊乱(肺萎缩综合征),纵隔淋巴结肿大。 5、胸膜病变;胸膜炎、胸腔积液、气胸。 6、继发病变:吸入性肺炎、肺癌等。 四、硬皮病分类标准 由美国风湿病学会(ACR) 1980年制订的《系统性硬化症(SSc)分类标准》 ,一直沿用至今。1980年ACR制订的《SSc分类标准》对于早期SSc和局限性皮肤型SSc的诊断缺乏敏感性。 A.主要标准 近端皮肤硬化:手指及掌指关节或跖趾关节以上的任何部位皮肤对称性变厚、变紧和硬化。皮肤病变可累及全部肢体、面部、颈部和躯干(胸部和腹部）。 B.次要标准 1.指(趾)端硬化:皮肤改变仅局限于手指。 2.指尖凹陷性瘢痕或指腹消失:缺血所致指端凹陷区或指垫组织的萎缩。 3.双侧肺底纤维化:胸部×线示双肺呈线性网状纹理或线性结节密度增高影,以肺底部最为明显，可呈弥漫性斑点样表现,称为“蜂窝”肺。肺部改变应除外原发性肺部疾病所致。 如符合一条主要标准或两条或以上次要标准就可诊断统性硬化(硬皮病),这一标准不包括局限性硬皮病、嗜酸性筋膜炎及各种类型的假性硬皮病。 由于1980年SSc分类标准敏感性不足和SSc相关知识的进步，2013年美国风湿病会(ACR)和欧洲抗风病联盟( EULAR)提出了新的SSc分类标准。 此标准是1980年ACR发布SSc分类标准以来的首次修订,不但在分类标准中增加甲襞微血管异常和抗拓扑异构酶Ⅰ、抗RNA聚合酶Ⅲ自身抗体等新内容,新的SSc分类标准如下，有7个条目及其合并计算的阈值,超过阈值则可分类为SSc。分类标准可应用于可能诊断为SSc的患者或考虑纳入研究的SSc患者。如前所述,此标准不适用于类硬皮病样疾病可以更好解释其临床表现的患者(例如肾源性硬化纤维化、泛发性硬斑病、嗜酸性筋膜炎、硬肿病、硬化性黏液水肿、红斑肢痛症、卟啉症、苔藓硬化症、移植物抗宿主病及糖尿病手关节病变等)。有“未累及手指的皮肤增厚”的患者也不分类为SSc, ACR/EULAR制订的《SSc分类标准》在敏感性和特异性方面均优于1980年的ACR诊断标准,能够使更多此类患者尽早准确的被确诊为SSc 患者。 这里看一下 2013年ACR/EULAR SSc分类标准 1、双手手指皮肤增厚并延伸至掌指关节(足以诊断的标准)，权重/得分9分。 2、手指皮肤硬化(仅计最高分) 手指肿胀，权重/得分2分。 指硬皮病(远指关节延伸至掌指关节接近指关节)，权重/得分4分。 3、指端损伤 指尖溃疡，权重/得分2分。 指尖凹陷性瘢痕，权重/得分3分。 4、毛细血管扩张，权重/得分2分。 5、甲襞微血管异常，权重/得分2分。 6、肺动脉高压和(或)间质性肺病 肺动脉高压，权重/得分2分。 间质性肺病，权重/得分2分。 7、雷诺现象，权重/得分3分。 8、 SSc相关自身抗体 抗着丝点抗体，权重/得分3分。 抗拓扑异构酶Ⅰ(抗Scl-70)，权重/得分3分。 抗RNA聚合酶Ⅲ，权重/得分3分。 注:总得分为各项最高评分的总和,总得分>9分即可归类为SSc患者。 五、胸膜-肺表现 (一)间质性肺病 以往认为SSc相关性间质性肺病最多见的病理类型是UIP,但是近几年多数文献报道NSIP居多,并且纤维化型NSIP占大多数。有研究报道SSc相关的NSIP和UIP型或终末期肺的预后区别不大,也有报道NSIP较UIP预后较好。其他病理类型如OP, LIP, DAD也有报道。 SSc伴有间质性肺病时可以很长时间无症状,有症状时主要表现为进行性呼吸困难，咳嗽、发绀等,双肺基底部可闻及爆裂音,杵状指少见。胸部X线示两肺弥漫性磨玻璃阴影、纤维索条状、网状、网结节状阴影,尤以中下野明显,晚期出现蜂窝肺及肺动脉高压。HRCT可更好的显示肺纤维化。突出的改变是在肺的基底部和胸膜下,主要病变是网状影、磨玻璃影、牵拉性支气管扩张和牵拉性细支气管扩张及蜂窝肺。磨玻璃影和不规则的网状阴影混合出现而少量或无蜂窝肺提示为NSIP ,通常磨玻璃影最为突出,其代表的更多的是小叶内纤维化而不是真正的肺泡炎。蜂窝肺往往提示病理类型为UIP , Swensen等研究表明, HRCT对SSc间质肺疾病中UIP诊断的准确性可达89% ,普通X线胸片仅为59%, HRCT的病变范围是个有意义的预后指标。在HRCT检查发现80%的SSc伴有间质性肺病患者有食管扩张，在混合型结缔组织疾病患者也可有食管扩张。肺功能检查主要表现为限制性通气障碍和弥散功能障碍,包括肺活量减低、肺顺应性降低、用力呼气容积与肺活量之比增加及DLCO降低;，DLCO下降是早期发现SSc肺间质病变敏感的指标之一。肺功能检查可以检测疾病的进展及对治疗反应的情况,是预测预后的指标之一。 SSc相关性间质性肺病治疗随机对照试验较少,关于最佳治疗时机决策通常是困难的,需要针对每个个体仔细权衡风险与潜在的获益。目前推荐,在连续监测病情过程中,发现疾病进展开始治疗。对有呼吸道症状、肺功能异常和(或)下降,且无免疫抑制治疗禁忌证的SSc相关性ILD患者,选择环磷酰胺加小剂量糖皮质激素治疗(泼尼松<10mg/d)。在环磷酰胺治疗过程中应监测白细胞计数、肾功能和尿常规。目前资料显示,环磷酰胺无论口服还是静脉给药,联合小剂量激素,可以稳定或改善肺功能和HRCT,但在停用环磷酰胺后,多数患者肺功能下降。有环磷酰胺禁忌证或拒绝使用环磷酰胺患者可用硫唑嘌呤联合糖皮质激素,硫唑嘌呤的剂量为每天2.5mg/kg,最大为150mg/d。对接受免疫抑制治疗的患者建议进行预防卡氏肺孢子菌感染,复方磺胺甲嗯唑(160mg/800mg), 3次/周。对于终末期SSc相关性ILD患者,肺移植是一种可供选择的手段。
王智刚 2019-12-20阅读量1.5万
病请描述：“医生骨头上也会得癌症？我只听过肺癌，胃癌，乳腺癌，白血病，医生你框我？”“会的，只是近代中国骨肿瘤专业几乎缺失，患上此病几乎判死刑，所以大伙了解比较少的。”“得了骨癌一定会死？一定要截肢？医生我害怕，你别吓我”“别怕，听我说”化疗上，早在上世纪70年代，治疗 “骨癌”就从单独化疗发展到手术的前后均化疗，手术中如果发现术前化疗导致肿瘤坏死＞90%，病人5年生存率可到 80%～90%，如果肿瘤坏死率＜90%，则术后可以调整化疗方案行多重保障，到2019年，化疗方案已经和世界接轨，已不需要“谈癌色变”，病人从生存率来看已极大提高。手术上，同样是70年代发展起保肢治疗，如今医生对 80% 以上的患者采用保肢治疗，目前保肢手术重建方法主要包括人工假体，自体或异体骨移植，自体或异体骨人工假体复合使用，瘤骨灭活肿瘤后回植，其中人工关假体具有即刻恢复肢体功能，可早期活动及承重等优点，是最常用的功能重建方法，病人从生活质量来看也极大提高。靶向药，顾名思义靶向肿瘤细胞作用，对化疗失败的进展骨肿瘤展开针对性灭杀，这是针对骨肿瘤的最新有效的一道关卡，避免了传统化疗无差别伤害自身细胞的“杀敌一千，自损八百”尴尬局面，病人从思想负担来看也少了许多后顾之忧。
袁霆 2019-11-28阅读量9057
病请描述： 肺癌血管靶向治疗药物还有哪些？ 2、针对VEGFR的中和性抗体-雷莫芦单抗 (1)雷莫芦单抗的抗血管生成机制:雷莫芦单抗(ramucirumab)是一种完全人源化的IgG1单克隆抗体,特异性地结合于VEGFR-2细胞外结构域,与VEGFR-2结合的亲和力是内源性VEGF的8~9倍,可拮抗VEGF与VEGFR2的结合,进而抑制新生血管的形成、内皮细胞增殖和移行。 (2)雷莫芦单抗联合化疗治疗驱动基因野生型NSCLC:雷莫芦单抗最早应用于NSCLC的临床实践是2014年报道的一项雷莫芦单抗联合紫杉醇、卡铂一线治疗40例进展期(ⅢB/Ⅳ期)NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。6个月PFS率是59.0%,ORR是55.0%, mPFS 7.8个月,OS 16.8个月。PFS定义为：从随机化开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。ORR定义为：肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，为完全缓解和部分缓解比例之和。总生存overall survival，OS定义为：从随机化开始至（因任何原因）死亡的时间。OS 被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点，当患者的生存期能充分评估时，它是首选终点。mPFS指中位数无进展生存期。DCR 指疾病控制率(Disease Control Rate)=CR PR SD (3)雷莫芦单抗治疗NSCLC的安全性和耐受性:REVEL试验发现多西他赛联合雷莫芦单抗未降低患者的QoL（生命质量）、症状和功能状态评分。雷莫芦单抗Ⅱ期、Ⅲ期临床试验的荟萃分析纳入了不同实体瘤11个临床试验4963例患者的安全性数据,所有级别、高级别出血的总发病率分别是27.6% ,2.3%,出血事件轻度且可控。另一项包括2649例患者安全性荟萃分析与雷莫芦单抗相关的所有级别及高级别高血压发生率分别为16.4%、9.8%。以上研究结果提示雷莫芦单抗联合化疗的安全性较好,生活质量较好。 3、结合VEGF的可溶性VEGF受体， 阿柏西普/Aflibercept/VEGF-trap Aflibercept（Zaltrap）是一种新型重组人融合蛋白,可与VEGF-A和VEGF-B异构体及胎盘生长因子-1和2的异构体产生高亲和力结合,进而阻断VEGF信号通路。2010年Aflibercept Ⅱ期试验中发现单药在复治肺腺癌患者中耐受性较好,有一定治疗活性。 二、针对酪氨酸激酶的小分子多靶点抑制剂 TKIs具有良好的口服生物利用度、相对较小的毒性等优点。小分子抗血管生成TKIs类药物同时靶向VEGFR、纤维母细胞生长因子受体(FGFR)和血小板衍生生长因子受体（PDGFR)等多条通路,虽然多靶点小分子TKIs在肺癌患者中进行了大量各种联合和多线治疗策略的临床探索和试验,但多数一线治疗的临床探索因缺乏疗效或联合化疗时毒性增加而失败,仅少部分研究获得了PFS或ORR临床获益;在后线治疗的临床探索中,除索拉菲尼、尼达尼布、安罗替尼外其他药物尚未获得重大突破。 1、索拉菲尼 索拉菲尼(sorafenib)的作用靶点是VEGFR-2/3, PDGFR -β. 、Raf-1.、Flt-3和C-kit.尽管索拉荐尼是第1个应用于NSCLC的TKI,但是2项大型Ⅲ期研究发现索拉菲尼联合含铂双药化疗较单独化疗无OS获益。索拉菲尼与化疗联合目前证据不足,单独使用或与EGFR-TKI联用治疗EGFR突变和(或) KARS突变NSCLC患者的长期获益需要进一步研究探讨。 2、尼达尼布 尼达尼布(nintedanib)属于新一代小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3、FGFR1-3、PDGFRα/β和RET，这个药目前也治疗特发性肺间质纤维化。2014年美国FDA批准尼达尼布用于治疗肺间质纤维化,在众多NSCLC临床试验中近来也取得令人注目的结果。随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期LUME-Lung 1研究发现PFS略有增高(3.4个月υs.2.7个月,P=0.0019) ,预设的腺癌亚组人群获得了os获益(12.6个月υs. 10.3个月, P=0.0359), LUME-lung 2研究的中期分析显示尼达尼布联合培美曲塞延长晚期非鳞NSCLC二线治疗的PFS(4.4个月υs.3.6个月P=0.0435),但OS无获益,且需要关注联合用药导致的氨基转移酶毒性增加。 3、国内正在研发的小分子抗血管生成TKIs 近年来,我国多家医药企业先后研发了多个小分子多靶点TKIs,如安罗替尼、阿帕替尼、呋喹替尼、法米替尼等,除法米替尼外,其他3种TKIs皆已完成了晚期非鳞NSCLC的Ⅰ期/Ⅱ期临床研究,目前在后线治疗的临床探索中均取得了PFS、ORR、DCR的获益,而安罗替尼尚获得了OS的延长。 (1)安罗替尼(anlotinib):覆盖参与作用的靶点较多,包括VEGFR1-3、FGFR1-4，PDGFRα/β和c-KIT（ ）， 2018年3月,韩宝惠等报道了安罗替尼(12mg/d,口服,第1~14天,每3周1次)用于二、三线治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究(ALTERO302研究)结果。安罗替尼单药DRR10%, DCR 83, 33%, PFS（4. 83 月 υs. 1.23个月）较安慰剂明显延长,达到了主要研究终点。2018年5月,中国国家食品药品监督管理总局(CFDA)正式批准盐酸安罗替尼用于晚期NSCLC患者的三线治疗。 (2)呋喹替尼(fruquintinib) ，呋喹替尼是高选择性的VEGFR酪氨酸激酶抑制剂,作用靶点包括VEGFR1-3。2018年3月陆舜等发表了呋喹替尼治疗复治晚期NSCLC随机、多中心、双盲Ⅱ期研究(NCT02590965)结果。呋唑替尼与安慰剂相比在三线治疗晚期非鳞状NSCLC时可显著改善患者PFS(3.78个月υs. 1.12个月)达到主要研究终点,但未显示出OS获益,可能与样本量较小有关。呋喹替尼耐爱性良好,安全性可接受。在2017年WCLC会议报道了呋喹替尼联合吉非替尼治疗EGFR敏感突变阳性Ⅲb/Ⅳ期NSCLC患者Ⅱ期研究(NCTO2976116)的阶段性结果,显示出初步的临床获益且不良反应可控;目前针对晚期NSCTC的Ⅲ期研究正在进行中。 (3)阿帕替尼(apatinib):可高度选择性地结合并抑制VECFR-2,从而抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长。2014年谈药在中国批准上市应用于临床治疗晚期胃癌。阿帕替尼可用于三线、四线NSCLC的治疗,可与EGFR-TKI联用EGFR突变阳性的NSCLC及EGFR-TKI耐药的患着也可与免疫治疗方案联用。以上方案均取得较为成功的抗肿瘤疗效。但目前缺乏多中心、开放标签的随机对照试验,以确定以上方案在疗效和安全性上是否优于传统治疗方案,可期待后续进一步的研究明确。 三、针对内皮细胞、调节VEGF表达的血管内皮抑素 重组人血管内皮抑制素注射液(endostar)作为新型重组人血管内皮抑制素特异性的作用于血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移、诱导凋亡,通过调节肿瘤细胞VEGF表达及蛋白水解酶的活性,多靶点发挥抗血管生成作用,间接导致肿瘤休眠或退缩。 综上所述，血管生成抑制剂抗血管生成治疗能够抑制肿瘤新生血管的生成,抑制肿瘤细胞的增殖,成为晚期NSCLC治疗的一个重要策略。贝伐珠单抗联合化疗用于一线治疗非鳞状细胞癌,贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期非鳞NSCLC的一线治疗;雷莫芦单抗联合多西他赛用于二线治疗;尼达尼布联合多西他赛用于二线治疗腺癌;安罗替尼单药三线治疗晚期NSCLC皆被证明可显著延长生存。抗血管生成联合EGFR-TKI或将成为一线EGFR突变阳性患者的新选择。未来,血管生成抑制剂联合免疫检查点抑制剂初步显示出生存获益,还需更大样本量研究验证。
王智刚 2019-11-02阅读量1.1万
病请描述： 肺癌血管靶向治疗药物目前有哪些？ 诱导血管生成是恶性肿瘤十大特征之一,为肿瘤的发生和发展提供生长侵袭的微环境,参与肿瘤的各个环节。与人体正常组织血管不同,肿瘤新生血管具有结构和功能上的异质性。2001年,Jain提出应用血管形成抑制剂可诱导结构和功能异常的肿瘤血管正常化,提高化疗药物治疗效率的理论,基于该理论,血管形成抑制剂与化疗药物联合治疗方案在临床癌症治疗中得到广泛应用。 目前,针对NSCLC抗血管治疗有2个主要途径:阻止VEGF即血管内皮（细胞）生长因子 - VEGFR即血管内皮生长因子受体结合的单克隆抗体和抑制VEGFR调节下游信号通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinaseinhibitors, TKIs)，多种单克隆抗体和小分子TKIs靶向血管生成的药物是近年来的研究热点，先后获得了非小细胞肺癌NSCIC治疗的多项适应证。 VEGF和相应的受体是血管生成相关分子机制中最核心的信号通路,针对VEGF/VEGFR及其下游信号通路药物的研发一直是抗血管生成治疗策略临床研究的热点。已有抗VEGF策略包括: ①针对VEGF的中和性抗体(如贝伐珠单抗),结合VEGF的可溶性VEGF受体(Anibercept)。 ②针对VEGFR的中和性抗体(如雷莫卢单抗)。 ③针对包括VEGFRs在内的多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂(如索拉菲尼、尼达尼布、呋喹替尼、阿帕普尼、安罗替尼等)。 ④针对血管内皮细胞并调节VEGFR表达的多靶点药物(重组人血管内皮抑制素注射液)。 一、阻止VEGF和VEGFRs结合的单克隆抗体 1、针对VEGF的中和性抗体贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是第1个重组人源化抗VEGF单克隆抗体,可与所有VEGF异构体结合,中和抑制VEGF生物学活性,阻止VEGF与VEGFR-1和VEGFR-2结合,阻断肿瘤血管信号传导和新生血管产生。 (1)贝伐珠单抗联合传统化疗驱动基因野生型患者。 ①联合卡铂 紫杉醇方案:2006年Sandler等的一项多中心、随机对照Ⅲ期临床试验(ECOG4599试验)结果显示,试验组肺腺癌亚组人群总生存期（OS）达14.2个月,较单纯化疗组延长3.9个月,差异显著。贝伐珠单抗成为首个将NSCLC生存延长到1年以上的抗血管生成药物。 ②联合其他非紫杉醇化疗方案:基于多项大型Ⅲ期临床试验结果,目前全世界多个国家和地区批准了贝伐珠单抗联合标准一线含铂化疗药物治疗晚期非鳞NSCLC患者的适应证。贝伐珠单抗的一线化疗药物联合方案,美国NCCN（2018）指南推荐PacCBev即贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇方案或PemCBev即贝伐珠单抗 卡铂 培美曲塞方案;欧洲联盟治疗晚期非小细胞肺癌ESMO（欧洲肿瘤内科学会）指南(2016版)则推荐贝伐珠单抗联合培美曲塞、紫杉醇、多西紫杉醇、白蛋白结合性紫杉酶、吉西他滨等所有标准一线含铂化疗方案;《中国临床肿瘤学会(CSCO)原发性肺癌诊疗指南(2018版)推荐贝伐珠单抗 卡铂 紫杉醇方案(1类证据)或其他含铂双药 贝伐珠单抗方案(2B类推荐),因此,贝伐珠单抗联合化疗方案的专家共识推荐可以联合所有含铂一线标准方案,联合紫杉醇 卡铂方案的循证医学证据更多,而联合培美曲塞 卡铂方案则相对安全。 ③含贝伐珠单抗一线治疗方案疾病控制后维持治疗的选择:2015年Kosty等发现含贝伐珠单抗一线治疗方案疾病控制NSCLC患者,如后续使用贝伐珠单抗维持治疗,每增加1个维持周期,死亡风险下降2.7%,维持8个周期患者死亡风险较不维持治疗患者降低20%,维持治疗时间越久,OS（总生存时间）获益越显著。诱导化疗后的OS为15.6个月,较不维持患者的11.3个月明显延长。一线使用贝伐珠单抗 培美曲塞 铂类方案(PemCBev)诱导治疗4~6个疗程后疾病控制患者,维持治疗使用Bev（贝伐珠单抗），还是Pem（培美曲塞），还是Pem Bev中的哪一种方案疗效最好、最安全或经济效益比最大,目前仍存有争议。目前欧洲联盟ESMO指南(2016版)推荐较模糊,如一线化疗方案含Bev,则推荐Bev维持治疗;未直接说明是否要联合Pem进行维持。美国NCCN (2018)指南则明确指出,如一线培美曲塞 铂类化疗方案中如含有Bev,推荐Bev Pem两药联合维持。考虑到经济效益问题,中国CSCO指南(2018版)提出无论何种含铂方案联合Bev一线治疗,维持治疗皆推荐Bev单药。 (2)贝伐珠单抗联合ECFR-TKIs靶向药物治疗EGFR敏感突变阳性患者:HER1/EGFR通路在多种肿瘤中都表现为异常活化,而VEGF在整个肿瘤生命周期中持续表达增高。 2005年Herbst:发现厄罗替尼(erlotinib)在抑制肺癌细胞生长的同时还可阻止癌细胞分泌血管生成相关蛋白,如VEGF, TGF-α,而贝伐珠单抗结合VEGF可抑制内皮细胞对血管生成相关蛋白的反应,进而下调EGF通路活化信号。另一项临床前研究发现厄罗替尼处理EGFR突变阳性NSCLC异体移植模型后VEGF明显降低,厄罗替尼的耐药与癌细胞继发性再分泌VEGF,促进VEGF依赖性肿瘤增殖明显相关。两者联用延长了抗肿瘤有效时间,瘤内微血管密度也明显少于单独使用贝伐珠单抗或厄罗替尼，EGFR/VEGF两条信号通路存在交叉调节和应答,这一研究结果在EGFR驱动基因阳性的晚期NSCLC临床实践中得到证实。 (3)贝伐珠单抗联合联合抗PD-1/PD-L1免疫治疗。 ①抗血管生成治疗可以恢复免疫抑制状态:基础研究结果明确了免疫系统参与调节肿瘤的促血管生成及抗血管生成治疗中。肿瘤相关性巨噬细胞(tumor-associated-macrophages,TAM)和骨髓来源抑制细胞(myeloid-derived-suppressor cells,MDSC)可产生与新生血管形成相关的多种促炎症因子、内皮细胞生长因子(如VEGF, bFGF等)和金属蛋白酶(MMP9)。一些细胞因子(IL-6、 IL-17等)可以活化Stat3,进而促进VEGF和bFGF的产生,另一些细胞因子(IFN, IL-12, IL-21和IL-27)则具有抗血管生成的作用。 ②贝伐珠单抗联合免疫治疗的临床实践:IMpower150研究(NCT02366143)是一项非鳞NSCLC患者一线治疗随机对照Ⅲ期临床试验,对比抗PD-L1单克隆抗体Atezolizumab(Atezo，阿特朱单抗) 卡铂、紫杉醇化疗(CP方案)±贝伐珠单抗与Bev CP(对照组)的疗效, 2018年ASCO会议上报道了试验结果:在Bev CP(C组)的基础上加上Atezo免疫治疗(B组),可显著延长患者中位PFS和总OS，B、C2组中位PFS分别为8.3个月、6.8个月(P<0.0001);中位OS分别为19.2个月、14.7个月(P=0.0164)。在PD-L1高表达人群,中位OS分别为25.2个月(B组)和15.0个月(C组),提示患者PD-L1表达程度越高,从免疫 化疗 抗血管联合方案中获益就越多. 相比于含铂双药化疗 贝伐珠单抗的三药方案,紫杉醇 卡铂 贝伐珠单抗 阿特珠单抗的四药方案显著延长PFS及OS,达到研究终点,其中驱动基因突变患者、肝转移患者相对获益更多。目前,含铂双药化疗 贝伐珠单抗或含铂双药化疗 阿特珠单抗这2种三药组合的方案何种更为优秀,仍有待后续持续随访数据进行分析和回答。
王智刚 2019-11-02阅读量1.0万
病请描述： 根据最新指南更新以后，ALK阳性患者一线可使用的靶向药也多达4种： 克唑替尼：赛可瑞（第一代） 色瑞替尼：赞可达（第二代，中国上市药品名：赛瑞替尼） 艾乐替尼：安圣莎（第二代，中国上市药品名：阿来替尼） 布加替尼：Brigatinib （第二代，中国未上市） 在这四种一线ALK阳性患者能使用的药物中，安圣莎（也就是中国的阿来替尼）被优先推荐。 具体还有第三代药物:劳拉替尼，请参照科普《如何用ALK靶向药》。 到了第三代药物劳拉替尼耐药了怎么办？这也是患者关心的问题。 目前,关于第三代ALK-TKIs劳拉替尼耐药后处理策略报道较少。与第三代EGFR-TKIs耐药模式相同,第三代ALK-TKIs耐药同样分为局部进展、缓慢进展及系统性或暴发性进展,局部进展仍然为常见模式,对于出现局部进展或缓慢进展的患者仍然推荐继续使用劳拉替尼治疗或联合放疗、手术及抗血管生成靶向药物,患者可持续获益。 劳拉替尼的耐药机制较为复杂,同一患者可存在多种耐药机制,导致耐药后患者的后续治疗较为困难。临床上应该针对不同的耐药机制,采用个体化的处理策略。 1、联合热休克蛋白抑制剂 。热休克蛋白具有多种生理功能,能够帮助蛋白质正确的折叠合成,并清除体内受损的蛋白质。近年来,研究发现热休克蛋白90(HSP90)与肿瘤蛋白的表达密切相关,对切除的NSCLC肿瘤标本的研究发现,HSP90低表达与较好的预后有关,HSP9O的抑制剂可以诱导NSCLC细胞的凋亡. ALK重排及EGFR突变的NSCLC患者可对HSP90抑制剂产生应答。HSP90有望成为NSCLC治疗的一个新的靶点。 2、联合其他酪氨酸激酶抑制剂。ALK通路占优势的耐药,可联合其他敏感药物或阻断不同通路的ALK抑制剂。对于ALK通路不占优势的耐药,体外试验证明,使用劳拉替尼耐药后可以出现EGFR的活化,EGFR被阻断后对劳拉替尼的敏感性得以恢复,而且一线联合使用ALK/EGFR抑制剂可以有效阻止H3122细胞产生耐药克隆,但联合用药后毒性增加的问题依然难以解决。 3、联合放化疗、免疫治疗。放化疗是肺癌的传统治疗方法,在肺癌治疗中具有重要作用。放疗的远隔效应使放疗的作用更加重要和神奇。研究发现,抑制ALK通路并同时结合放疗可选择性地降低EML4-ALK易位的NSCLC细胞的增殖能力,促进凋亡,且ALK抑制进一步使NSCLC细胞对放疗更为敏感。临床研究显示,ALK阳性晚期NSCLC患者对培美曲塞的应答率较非选择性晚期NSCLC患者高。提示劳拉替尼耐药的患者或可联合放化疗进行治疗。 与传统的化疗相比,免疫检查点抑制剂可以提高抗肿瘤活性,改善晚期癌症患者的总体生存率,且具有良好的安全性,在临床上取得显著疗效。ALK抑制剂与免疫治疗联合可能为ALK抑制剂耐药患者的治疗提供新的策略。 4、联合第一、三代ALK-TKIs。针对劳拉替尼耐药后产生的复合突变,联合应用第一、第二代ALK-TKIs可能使患者恢复对一线ALK-TKIs的敏感性。体外研究发现,劳拉替尼导致的ALKI1171N L1198F和G1202R L1198F突变体能够对克唑替尼产生应答;当检测到I1198F突变时,再次使用克唑替尼治疗可能有效。除此之外,ALKL1256F单突变体在体外及体内对劳拉替尼具有高度的耐药性,但对艾乐替尼(alectinib)具有明显的敏感性。 5、开发新型药物。自2011年克唑替尼被批准成为ALK阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗药物到ALK-TKIs第三代药物的问世,用短短8年时间。无论是寻找新的分子靶点,还是针对特定的耐药机制研发新的药物,如何提高药物疗效、选择性及穿透血-脑脊液屏障的能力都是人们最为关注的问题。Fukuda等发现,二代组蛋白去乙酰化酶（HDAC)抑制剂Quisinostat通过上调miR-200c/141可逆转EMT,进而恢复TKIs的敏感性。随着科学的发展,药物更新换代的速度越来越快,新型抗肿瘤药物的成功研发日新月异。 总之,无论是EGFR-TKIs还是ALK-TKIs耐药仍然是难以避免和最为棘手的临床问题,随着第三代EGFR-TKIs和ALK-TKIs在临床上的日益广泛应用,研究其耐药机制,寻找延缓及克服耐药的有效策略成为临床和基础研究的重点课题。目前,关于第三代TKIs的耐药机制研究尚少,且主要来源于二线应用的发现,但有限的研究提示第三代TKIs耐药机制远比第一代TKIs复杂,复合突变、旁路激活及EMT可能更为常见和重要。耐药后再行基因检测是精准治疗的前提,根据患者的个体情况合理联合手术、放疗、化疗、免疫治疗、抗血管生成治疗,以及第一、二代TKIs的再应用和第一代联合第三代TKIs、参加临床试验等均为可选策略。由于60%以上的患者第三代TKIs耐药机制不明确,故在大力研发广谱、低毒的新药(如抗体偶联药物U3-1402等)的同时继续深入探索耐药机制进行精准诊疗是今后努力的方向。
王智刚 2019-10-19阅读量1.1万
病请描述： 接如何用ALK靶向药（一）。 二、ALK阳性非小细胞肺癌的第二代靶向治疗药物 （三）Brigatinib（AP26113） Brigatinib是一种二氨基嘧啶类化合物,可有效抑制ALK、ROS1、IGF-IR、FLT-3及EGFR的活性。ALTA-1L是1项对比Brigatinib和克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的Ⅲ期临床试验。研究共入组275例ALK阳性NSCLC患者,Brigatinib组的预估的12个月无进展生存率为67%,显著优于克唑替尼的43% (P<0.001), Brigatinib组和克唑替尼组的客观缓解率分别为71%和60%。对颅内有可测量病灶的患者,两组的颅内客观缓解率外别为78%和29%。因此,该研究提示Brigatinib一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的疗效可能优于克唑替尼,且对脑转移患者有较好的疗效。 2017年4月28日美国FDA批准Brigatinib用于对克唑替尼不耐受或用药后疾病进展的ALK阳性的转移性NSCLC患者。Brigatinib对G1123、T1151，L1152，C1156、I1171、F1174、L1196、G1202、D1203、S1206和G1269等ALK激酶区突变引起的耐药具有显著活性。1项Ⅱ期临床试验ALTA)入组克唑替尼治疗进展的ALK阳性NSCLC患者,分成A组(112例,口服Brigatinib 90 mg, 1次/d)和B组(110例,Brigatinib前7天90 mg, 1次/d,此后180 mg,1次/d)。2组中基线有颅内可测量病灶患者的颅内病灶的客观缓解率分别为50%和67%；基线有任何脑转移的患者,2组的中位颅内PFS为12.8个月和18.4个月。 （四）恩沙替尼 Ensartinib(X-396)是一种氨基哒嗪类ALK抑制剂,和克唑替尼一样有一个共同的疏水性2,6-二氯-3-氟-苯乙氧基基团和一个激酶铰链结合基团,不同的是Ensartinib有1个氨基哒嗪基结果,对EML4-ALK融合和ALK点突变如L1196M、C1156Y、T1151M等均有效。此外,Ensartinib还能抑制MET、ABL、Ax1、EPHA2、LTK、ROS1、SLK。目前,Ensartinib未获得美国FDA批准用于晚期ALK阳性NSCLC患者的治疗。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究表明,Ensartinib,常见的治疗相关毒性包括皮疹(56%)、恶心(36%)、瘙痒(28%)、呕吐(26%)和乏力(22%),3-4级治疗相关不良反应占23%,主要为皮疹和瘙痒。在接受治疗剂量≥200mg的患者中，Ensaritinib治疗既往无ALK-TKI治疗患者的中位PFS为26.2个月。而对于既往仅有克唑替尼治疗的患者,Ensaritinib的客观缓解率为69%,中位PFS为9.0个月。对于有颅内转移灶的患者,颅内客观缓解率为64%。后续的Ensartinib一线治疗的Ⅲ期临床试验(NCT02767804)在进行中,期待其结果。 三、ALK阳性非小细胞肺癌的第三代靶向治疗药物 第三代ALK-TKI:劳拉替尼（Lorlatinib） Lorlatinib是一种高颅内穿透力、高效、高选择性ALK/ROSI抑制剂。对野生型ALK,Lolatinib平均Ki值＜0.07nM，而对L1196M、G1269A、1151Tins、F1174L、C1156Y、L1152R和S1206Y等克唑替尼耐药突变,平均Ki值为0.1-0.9nM。在体外细胞和体内小鼠临床前研究中,Lorlatinib显著抑制肿瘤细胞的生长。 Ⅱ期临床试验入组276例晚期ALK阳性NSCLC患者。其中,30例既往未接受治疗的患者中,Lorlatinib的客观缓解率为90%,颅内客观缓解率为66.7%。在198例既往接受至少1种ALK-TKI治疗的患者中,Lorlatinib治疗的客观缓解率为47%,81例颅内有可测量病灶的患者中,颅内客观缓解率为63%,而仅接受克唑替尼治疗的患者中,客观缓解率为69.5%,仅接受1种非克唑替尼ALK-TKI治疗的患者的客观缓解率为32.1%,2种或2种以上ALK-TKI治疗的客观缓解率为38.1%。常见的治疗相关不良反应包括高胆固醇血症(81%,其中3~4级占16%)、高三酰甘油血症(60%,其中3~4级占16%)。 同时,该Ⅱ期临床试验获取患者的基础血浆和肿瘤组织标本进行二代测序,结果发现克唑替尼耐药的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性和阴性患者Lorlatinib治疗的疗效无明显差异。既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者中,血浆或组织中ALK突变阳性患者的客观缓解率显著优于血浆阴性的患者(62%vs.32%)或组织阴性的患者(69%vs.27%),而血浆ALK突变阴性和阳性患者的中位PFS明显差异(7.3个月vs.5.5个月,HR0.81)。但是,组织ALE突变阳性患者的PFS显著优于阴性患者(11.0个月vs.5.4个月,HR0.47),因此,对于既往1种或2种以上第二代ALK-TKI治疗失败的患者,组织的ALK突变检测可能作为预测疗效的有效指标。 还有一个问题，就是耐药问题，第一代ALK-TKI的继发耐药机制除了ALK的耐药突变,还包括ALK基因拷贝数的增加,旁路途径的激活如EGFR,HER2,KIT、IGF-1R通路激活等,上皮间质转化，小细胞癌转化等。因此,如出现以上继发耐药机制后,联合其他通路抑制剂或针对小细胞肺癌的化疗方案,可能继续临床获益。 晚期ALK阳性NSCLC患者一线首选ALK-TKI治疗,目前国内CFDA批准的一线治疗药物为克唑替尼,二代或三代药物作为一线治疗还未获批,故首选克唑替尼治疗,进展后推荐二次活检,根据耐药机制选择后续精准治疗,包括二代、三代药物或者化学治疗,旨在延长患者的总生存时间。
王智刚 2019-10-19阅读量1.1万