病请描述：1986年，美国Rosenberg教授及其团队在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤内部发现少许淋巴细胞的存在。当分离这部分淋巴细胞并经体外测试后，证实这是一种杀癌能力最强的免疫细胞。从此拉开了“肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）”治疗癌症的序幕。2012年首次接受TIL细胞疗法的晚期胆管癌病人至今已存活十余年；2019年，美国FDA授予TIL细胞疗法中的LN-145为“突破性”治疗。截止发稿，TIL疗法已在晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中取得不错的疗效，在更多瘤种中的相关临床研究也在开展。 一、什么是TIL细胞？ TIL细胞为一种浸润入癌内及癌周的淋巴细胞，由于其执行杀癌功能，因此被视为一群潜伏于肿瘤内部的“卧底细胞”，主要包括执行先天性免疫功能的NK细胞和调节获得性免疫机制的T细胞。但由于肿瘤内部缺血缺氧，高度代酸的“恶劣环境”，往往造成该群细胞数量不足或者功能失调，也就不能对癌细胞形成有效杀伤。 二、什么是TIL细胞疗法？ 通过手术切除或者穿刺活检的方法，从新鲜肿瘤组织中分离得到TIL细胞，通过特殊培养基的孵育，让TIL细胞在体外大量扩增，最后再回输到病人体内。这样TIL细胞的数量和杀伤能力都大为增强。这种分离体内TIL细胞-体外扩增后再回输体内，从而有效抗癌的技术就是TIL细胞疗法。具有如下特点： 1，由于采用一种“天然筛选和富集”的方式，不需要对淋巴细胞进行人工改造，因此与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞的靶点更多、肿瘤趋向和浸润能力更强、副作用更小。 2，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织内部及周围，识别肿瘤的能力远高于来源于血液的免疫细胞（CAR-T细胞疗法的T细胞则是来源于血液，在改造之前对癌细胞的识别效率很低）。 3，TIL细胞疗法并不是简单的扩增回输，而是要首先确定患者体内的特定突变，从而利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的淋巴细胞，才能据此提取这一特殊细胞亚群。 三、TIL细胞疗法的优势： 1，对癌细胞的杀灭更具针对性：由于肿瘤组织的定向筛选过程较为特异，因此能够确保只扩增能识别肿瘤细胞的免疫淋巴细胞，故而TIL细胞特异性更强，杀死癌细胞的效率更高。 2，扩增数量庞大：与其他细胞疗法相比，TIL细胞在体外培养时会加入白细胞介素2，提高存活率，最大限度地扩增细胞，达到百亿级别，更能保证治疗的有效性。而其它细胞疗法如TCR-T疗法的单次输入细胞瘤为10~100亿，CAR-T疗法的单次输入细胞瘤为0.1~1亿，远不如TIL疗法。 3，适应症广：一方面，TIL疗法适合多种实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、子宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、脑瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL对肿瘤原发灶和转移灶均有明显疗效。 4，安全性高：由于TIL细胞的筛选和富集均为“天然”，体外扩增后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。 5，联合其它免疫治疗方式，杀癌效果倍增：TIL细胞经体内筛选富集后，经过体外免疫增强药物如白细胞介素2的“催化”，使其数量和功能显著增加。目前研究进一步证实，若联合现今热门的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda，抗癌作为更为显著。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”地杀死癌细胞。 四、TIL细胞疗法的局限性： 作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性： 1，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合） 2，具有明确抗肿瘤活性且增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润） 3，由于肿瘤（尤其胰腺癌）内部“恶劣的局部环境”，TIL细胞的数量及功能都会被肿瘤微环境抑制。 4，由于细胞本身寿命的限制，无法保证回输的TIL细胞能在体内长期存活，并且发挥抗癌作用。 5，TIL细胞的分离、筛选、扩增、回输等操作涉及多种系统用药、回输后副反应的管理。 6，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，受现有技术的限制，目前操作程序成本高、耗时长。更为重要的是，具有资质，能够保质保量完成TIL细胞疗法的单位少之又少。 但毫无疑问，与目前风靡全球的CAR-T细胞疗法相比，CAR-T只对白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统癌症效果较好，对实体瘤则收效甚微。但TILs疗法对实体瘤效果则比较理想，是未来提高实体瘤（包括胰腺癌）的重要方向。
刘亮 2022-08-29阅读量1.9万
病请描述：2020年4月，美国FDA首次批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的“免疫+免疫”双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗！由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗，因此被认为开启了一个全新的“去化疗时代”。 O药和Y药都是免疫检查点抑制剂。O药于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂。Y药是一种单克隆抗体，能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物：早在2011年，就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。 1，什么是“免疫检查点抑制剂”？ 免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤，起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被“狡猾的”肿瘤细胞所利用，通过上调这一类的免疫检查点分子，肿瘤细胞就能逃脱监视，即“免疫逃逸”。 而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂，就是通过阻断这一类的免疫下调因子，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，即“松开刹车”。 2， O药和Y药的“功能机制”和联合治疗的“理论基础”： O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件，执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T细胞活化阶段发挥作用，通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80和CD86，抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86与CTLA-4结合，恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织的T细胞效应阶段发挥作用，通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1，抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用。 就上述功能来说，CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部，另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用，就是激活抗癌的这些“好的”免疫细胞，让他们“打了鸡血，战斗力十足”。如果将CTLA4抗体比做战场上的“政委”，动员一切抗癌的“仁人志士”投入前线；那么PD-1单抗就是“司令”，指挥和激励前线战士奋勇杀敌。“一个政委+一个司令”，抗癌战争获胜希望大增。 另一个比方就像开车，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的“刹车”有两个：一个是PD-1，一个是CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。 3，“O药+Y药双免疫治疗”的疗效分析： 基于上述两个步骤关键点的同时阻断，“O药+Y药双免疫治疗”在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果，已获批6大适应症，横跨6大癌种，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗“新星”。特别在2020年，新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果： “O药+Y药双免疫治疗”显著缩小了脑转移黑色素瘤，使一半以上的患者获得临床客观缓解，1年生存率达到82%，远超传统治疗的20%。 4，本中心临床研究之一： 中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的Ⅲ期“双免疫治疗（KN046）+吉西他滨+白蛋白紫杉醇”的临床研究（ENREACH-PDAC-01）。这是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究（KN046-IST-04）中， KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客观缓解率（ORR）达到50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个月无进展生存率（PFS-6M Rate）为62.3%；4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这一“优异”的结果被2021年全球ASCO报道。 我们期待这一正在进行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能够获得积极结果，从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益，延长患者生存。
刘亮 2022-08-29阅读量1.5万
病请描述：对于局部晚期的非小细胞肺癌，如果有基因突变，有靶向药物可用，那么优先靶向治疗。对于没有靶向药物可用的患者，传统治疗为含铂类药物的双药联合化疗。对于这部分患者，化疗联合免疫治疗可能取得较好的效果。 我们来看一例右侧肺癌累及上中下三叶肺支气管的患者。以下的三张图，左边为治疗前的CT，右边为化疗加免疫治疗两周期后的CT。 上图，为上叶支气管平面，化疗加免疫治疗前，肿瘤向近端累及上叶支气管，上叶支气管几乎全周增厚，右侧胸腔积液。化疗加免疫治疗后，肿瘤向近端累及上叶支气管，上叶支气管增厚处明显变薄，右侧胸腔积液明显减少。 上图，为中间段支气管平面，化疗加免疫治疗前，肿瘤较大，侵犯包裹肺静脉（肿瘤里面发白的部分），中间段支气管被肿瘤完全堵塞，右侧胸腔积液。化疗加免疫治疗后，肿瘤缩小6倍左右，肺静脉周围肿瘤明显退缩，中间段支气管被重新开放，右侧少量胸腔积液。 上图，为中叶支气管平面，化疗加免疫治疗前，肿瘤较大，侵犯包裹肺静脉（肿瘤里面发白的部分），侵犯左心房，局部左心房壁受压变形，中叶支气管和下叶支气管被肿瘤完全堵塞，右侧胸腔积液。化疗加免疫治疗后，肿瘤缩小5倍左右，侵犯肺静脉程度明显好转，虽然仍然侵犯左心房，但是左心房壁恢复原有形状，中叶支气管和下叶支气管重新开放，右侧胸腔积液较少。 我们可以总结一下，这个患者化疗加免疫治疗两周期后的变化： 1、 肿瘤缩小4倍以上； 2、 肿瘤负荷大大减少，肿瘤产生的乏力等不良症状减轻，患者一般情况改善，体力改善； 3、 患者寿命延长； 4、 中间段支气管、中叶支气管和下叶支气管重新开放，中下肺重新膨胀，有一大块肺能够重新呼吸，患者的氧合功能改善。 此患者治疗前肿瘤范围太大，还有胸腔积液，不适合进行手术治疗。假设此患者治疗前肿瘤范围小一些，没有侵犯上肺支气管，治疗后肿瘤退缩明显，可能由不具备手术条件，转变为具备手术条件，这时，切除可能耐药的肿瘤组织，患者的寿命可以进一步明显延长。 你可以点击下面的文章卡片： 术前化疗+免疫治疗后一例巨大食管癌完全消失
陆欣欣 2022-08-25阅读量1.3万
病请描述： 对于大多数肿瘤，最常见的转移方式就是淋巴结转移，肺癌也不例外。通常在增强CT里看到胸部的淋巴结出现增大并强化或者PET-CT里出现高摄取，基本上就意味着极大概率出现了淋巴结转移，当然也有一小部分部分病人最后病理证实并未出现淋巴结转移。当怀疑淋巴结转移时，还能做手术吗？咱们一起来讲讲其中道理，有理有据看分期↓↓ 图片描述 N0：无区域淋巴结转移。当然可以手术，除非患者有远处转移或不能耐受手术等其他禁忌。 N1：就近转移，同侧支气管周围淋巴结、肺门淋巴结等。一般可行手术切除+淋巴结清扫，术后根据病理提示的实际淋巴结转移情况，再行辅助性放化疗。 N2：抄近路转移，同侧纵隔、隆突下淋巴结等。推荐根治性同步放化疗或联合免疫治疗，如无进展甚至淋巴结缩小或降期则可综合评估患者情况，考虑进行手术治疗，术后可再行辅助治疗。 N3：走远路转移，对侧淋巴结、锁骨上淋巴结等。癌细胞都跑对侧那么远去了，说明肺癌分期比较晚，预后也较差，这时是不适合手术的，最新指南推荐根治性同步放化疗+免疫治疗也可能获得不错的治疗效果。 如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！
张鹏 2022-08-21阅读量8999
病请描述：把肺癌分为两种。一种肺癌表现为磨玻璃结节，治疗效果很好，大部分能够治愈。另外一种肺癌表现为实质性结节或实质性肿块，治疗效果取决于肿瘤恶性度、淋巴结转移情况、远处转移情况，少部分早期的肺癌可以治愈，大部分无法治愈，现有的手术、靶向治疗、化疗、放疗、免疫治疗、中医药治疗能够使这部分患者的寿命越来越长。
陆欣欣 2022-08-13阅读量8533
病请描述： 骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤之一，好发于儿童和青少年，中位发病年龄为20岁。新辅化疗-手术-术后化疗模式实质性地提高了原发性骨肉瘤的保肢率，延长了患者的生存时间和生活质量。而对于复发、转移或化疗效果不佳的难治性骨肉瘤患者，目前缺乏相应的治疗手段，这些患者预后极差。本文关注于骨肉瘤的抗血管TKI（酪氨酸激酶抑制剂）药物治疗进行总结和梳理。 1.复发、转移性骨肉瘤的治疗面临临床困境 骨肉瘤患者的5年生存率在20世纪50年代仅为20%，随着化疗的引入显著提高了患者的生存率。20世纪80年代建立了以外科手术和化疗未核心的骨肉瘤标准治疗模式，使60%以上的骨肉瘤患者得以长期存活。但近30年来，骨肉瘤治疗的进展较为缓慢，尤其对于复发、转移性骨肉瘤以及初始化疗无应答的难治性骨肉瘤，尚未建立能够显著改善患者生存的方法。多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验结果显示，复发、转移骨肉瘤患者经系统治疗后4个月无进展生存率仅为12%。 复发、转移性骨肉瘤的治疗取决于转移的数量、肿瘤可切除性、术前化疗疗效以及无病间隔期。骨肉瘤化疗主要基于MAP方案（大剂量甲氨喋呤、多柔比星、顺铂），该方案诞生于几十年前，未基于严格设计的大样本临床试验。虽然在原发骨肉瘤中获得了70%的5年生存率，但作为一线方案应用于转移性骨肉瘤患者，仅有10%-40%的患者可获得5年以上的生存。 骨肉瘤的二线治疗目前缺乏总体生存明显获益的治疗方案，目前二线药物选择的循证医学证据力度较弱。ESMO推荐依托泊苷用于复发/难治性骨肉瘤的化疗。NCCN指南建议在复发、转移或难治性骨肉瘤二线治疗中应用大剂量异环磷酰胺±依托泊苷的方案。在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，大剂量异环磷酰胺+依托泊苷（IFO3.5g/m2d1-5+VP16000mg/m2d1-5q3w）治疗初治转移性骨肉瘤的ORR达到59%±8%，然而，超过80%的患者出现了Ⅳ度骨髓抑制。异环磷酰胺、卡铂联合依托泊苷（ICE方案）的Ⅱ期研究中，ORR为36%,但Ⅲ-IV级血液学毒性发生率为100%，因其不良反应严重，需慎选。 其他化疗药物也被研究用于晚期骨肉瘤的治疗，一项Ⅱ期试验评估了培美曲塞作为单一药物对32例转移性骨肉瘤患者的疗效。队列中仅1例患者疗效达到部分缓解（PR），患者中位生存时间（mPFS）仅为5.5个月。另一项Ⅱ期临床试验纳入了28例初诊的转移性骨肉瘤患者，采用拓扑异构酶I特异性抑制剂拓扑替康诱导化疗，虽然耐受性良好，但疗效不佳，治疗期仅观测到1例患者达到PR。吉西他滨±多西他赛的方案也被CSCO指南推荐为骨肉瘤肺转移患者的二线药物选择，但试验结果疗效不一，疾病控制率（DCR）为9.6%-67%。 小结：自骨肉瘤标准化疗（多柔比星/甲氨喋呤/顺铂/异环磷酰胺）建立以来，骨肉瘤的治疗进入了临床瓶颈期，近30年尚未有明显突破。尤其对于复发、转移以及难治性的晚期骨肉瘤患者，目前并无标准方案可参考。以MAP为基础的化疗仍是晚期一线的推荐，但获益有限。其他化疗药物以及联合化疗方案仅显示出适度的疗效，亦或其毒性反应难以耐受。对于复发、转移或难治性的骨肉瘤，目前缺乏有力的循证医学证据支持。 2.抗血管TKI靶向药物为骨肉瘤的治疗带来新突破 酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TKs)是细胞信号传递过程中的重要因子,与细胞生长、分化、血管生成、肿瘤增殖等密切相关，其异常活化可以导致肿瘤的发生。根据TKs是否存在细胞膜受体，可将其分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）的胞外区是结合配体结构域，这些配体包括血管内皮生成因子（VEGF）、血小板生长因子（PDGF）、人表皮生长因子（EGF）等。 骨肉瘤血运丰富，生长、侵袭、浸润、转移均依赖于肿瘤新生血管的形成，根据各种促血管生成因子的作用靶点及信号通路采取抗血管生成靶向治疗，能够有效抑制骨肉瘤的恶性生物学行为。近年多项研究已表明骨肉瘤肿瘤组织存在以VEGFR为代表的多种RTKs的高表达，为骨肉瘤的TKIs靶向治疗提供了理论依据。研究同时表明VEGFR的过表达与肿瘤恶性进展以及患者的不良预后正相关，因此针对VEGF-VEGFR关键通路的抗血管生成治疗成为了研究热点之一。 索拉非尼（Sorafenib）是唯一一个在2020年以前被NCCN指南推荐可作为骨肉瘤二线治疗的靶向药，也是首个在骨肉瘤患者中显示有效的靶向治疗药物，它能够同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，如VEGFR-2、VEGFR-3、RAF激酶、PDGFR-β、KIT和FLT-3等。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究采用索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，mPFS为4个月，中位生存（mOS）为7个月，临床获益率（CBR）为29%，DCR达到49%，17%的患者临床获益时间超过6个月。进一步的研究采用索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司（索拉非尼500mg/d+依维莫司5mg/d）二线治疗化疗失败的骨肉瘤患者,6个月PFS45%，mPFS达5个月，mOS达11个月。索拉非尼联合依维莫司表现出了较单药索拉非尼更优的疗效，但是26例（66%）患者因为毒副作用需要减量或暂停用药。 两项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验探讨了瑞戈非尼（Regorafenib）在晚期骨肉瘤患者中的有效性和安全性。DuffaudF等的研究（REGBONE）结果显示瑞戈非尼对比安慰剂组的8周PFS率为65%vs.0，达到了主要研究终点，瑞戈非尼治疗的mPFS和mOS分别达到4.1和11.3个月，而安慰剂组仅为1月和5.9个月。DavisLE等人同时期开展的SARC024研究结果显示瑞戈非尼对比安慰剂的mPFS为3.55月vs.1.71月（HR0.42,P=0.017）；8周PFS率79%vs.25%，16周PFS率44.4%vs.10%，差异均具有统计学意义。上述的两项研究证实了瑞戈非尼在复发、难治性骨肉瘤中的良好治疗效果，NCCN指南也在2020年v1.0版将瑞戈非尼推荐为骨肉瘤二线治疗的首选靶向药物（Ⅰ类证据）。 培唑帕尼（Pazopanib）通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受体的配体诱导的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信号通路传导。在一项观察性研究中，培唑帕尼治疗转移性骨肉瘤的ORR为66.7%，mPFS为6个月，mOS为7个月。一项Ⅱ期临床试验采用培唑帕尼联合拓扑替康对转移性和不可切除的骨与软组织肉瘤进行治疗，其中包含28例的骨肉瘤患者队列，结果显示该联合方案的mPFS为4.8个月，mOS为11.1个月，临床获益率达79%。 乐伐替尼（Lenvatinib）通过抑制VEGF1-3、FGFR1-3、KIT、PDGFα和RET的活性抑制血管生成。GasparN等报道了一项乐伐替尼单药治疗复发和难治性骨肉瘤的数据，结果mPFS为3月，mOS为10个月，4月PFS率37.8%，DCR51.60%。乐伐替尼单药的数据略优于GrignaniG等人2012年报道的索拉非尼单药的数据。另一项研究显示卡博替尼（Cabozantinib）具有更好的疗效，mPFS达到6.7个月，DCR达79%，但是该研究并未限定治疗的线数，其优效的结果可能来源于晚期患者的一线治疗。 我国自主研发的小分子抗血管生成TKIs在复发、转移、难治性骨肉瘤的治疗中也取得了新进展。阿帕替尼（Apatinib）单药治疗经化疗进展的晚期骨肉瘤，mPFS和mOS分别4.5个月和9.87个月，获得了43.24%的疾病客观缓解（ORR），其疗效不劣于索拉非尼和瑞戈非尼。另一项单臂Ⅱ期临床研究在阿帕替尼的基础上联合卡瑞丽株单抗（PD-1抑制剂）治疗，虽然mPFS和mOS较阿帕替尼单药略有提升（6.2个月，11.3个月），但ORR不及单药阿帕替尼。 安罗替尼（Anlotinib）是我国研发的另外一种抗血管生成抑制剂，可以强效抑制VEGFR2/3、FGFFR1-4、PDGFα/β、c-Kit、Ret等多个靶点，现已被批准用于软组织肉瘤的二线治疗。在一项纳入了29例复发/转移骨肉瘤患者的Ⅱ期临床研究中，安罗替尼单药治疗可获得4.8个月的mPFS，DCR达到75.86%，显示出良好的抗肿瘤效果。 其他小分子抗血管TKI药物，如舒尼替尼（Sunitinib）、阿昔替尼（Axitinib）、呋喹替尼（Fruquintinib）等在骨肉瘤中尚缺乏Ⅱ-Ⅲ期临床研究的数据，尚待研究。 基于目前的研究证据，尚不能回答哪一种药物更优或更适合于复发、转移以及难治性骨肉瘤的治疗。各种抗血管TKIs之间缺乏严格设计的头对头临床研究。为了更好地对抗血管TKI药物在晚期骨肉瘤中的疗效进行全面评估，我们开展了一项系统回顾及meta分析，抗血管TKI单药治疗晚期骨肉瘤患者的mPFS为3-8.7个月，mOS为7-16.3个月，合并ORR为12.49%（95%CI7.8%-19.99%），合并DCR为66.35%（58.96%-74.7%），下图为抗血管TKI药物Ⅱ期临床研究证据的meta分析。 小结：不同于化疗杀敌一千、自损八百的地毯式杀伤，抗血管小分子TKIs具有副作用小和耐受性好的特点。对于复发、转移的晚期骨肉瘤患者，索拉非尼、瑞戈非尼以及我国的阿帕替尼和安罗替尼等抗血管生成TKI药物已在多项临床研究中显示出不错的疗效和安全性，相信随着更多临床试验的加入，在靶向治疗领域，骨肉瘤患者的选择也会越来越多。 3.展望未来，抗血管TKI药物联合治疗前景可期 研究人员已开始考虑如何将抗血管TKIs与其他药物结合以增强其在骨肉瘤治疗中的抗肿瘤活性。Lancetoncology期刊报道了一项多中心开放标签的I/Ⅱ期临床研究（NCT02432274），35例复发或难治性的骨肉瘤患者接受了乐伐替尼（11mg/m2或14mg/m2）联合化疗（依托泊苷ETP+异环磷酰胺IFM）的治疗，mPFS达到8.7个月，mOS达16.3个月，对比乐伐替尼单药治疗的数据（mPFS3个月，mOS10个月）具有明显优势。TKI靶向药物在临床前模型中可逆转化疗药物耐药，促进肿瘤血管正常化，从而增强化疗对肿瘤细胞的杀伤活性。然而，TKIs联合化疗带来的毒性增加也不容忽视。与常规化疗相比，TKIs的不良反应相对比较温和，能够为大多数晚期骨肉瘤患者接受。但TKIs联合化疗则可能出现严重的不良反应。在乐伐替尼联合ETP和IFM的临床研究中，几乎所有患者均出现不同程度的毒性反应。3-4级贫血、血小板减少、以及粒细胞减少的发生率超过了50%。同样，索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司的研究中，66%的患者因毒性需要剂量调整或中断治疗。因此就目前的研究证据而言，仍需探索高效且低毒的TKIs联合治疗方案，需要广大专业同仁进一步研究。 随着免疫治疗的迅速兴起，产生了一些骨肉瘤免疫治疗的临床证据。对骨肉瘤免疫微环境（TME）的分析表明骨肉瘤中淋巴细胞浸润的水平相对较高，使免疫治疗成为了其候选疗法之一。骨肉瘤肺转移的患者，程序性细胞死亡蛋白-1配体（PD-L1）的表达显著增高，提示免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗骨肉瘤有效。Science期刊报道了一项前瞻性研究评估了PD-1抑制剂治疗86例dMMR的晚期恶性实体肿瘤的患者，研究队列包含了骨肉瘤患者，PD-1抑制剂治疗的ORR达到53%。然而，在另一项研究（SARC028）中，PD-1抑制剂治疗骨肉瘤的ORR仅为5%。相对于肺癌等实体肿瘤，免疫治疗在骨肉瘤中的应用尚处于探索阶段，目前在国内仅有帕博利株单抗（Pembrolizumab）作为Ⅱ级推荐被用于MSI-H/dMMR阳性的不可切除或转移性骨肉瘤的二线治疗。(摘自网络)
屈国伦 2022-08-10阅读量1.4万
病请描述：肺癌基因检测的作用与意义？需要做哪些项目？做几项最合适？费用是多少？能报销吗？ 上海市肺科医院 胸外科 谢冬 一、 什么是肺癌基因检测，肺癌基因检测的作用与意义？是不是所有肺癌患者都需要做肺癌基因检测？ 什么是肺癌基因检测 肺癌基因检测是针对肺癌癌组织中发生突变的癌基因进行检测，不是正常细胞的基因检测。经常有患者搞不清楚，是不是我做了基因检测，就能知道，我得肺癌的风险是多少啊？实际上，不是那么回事，肺癌基因检测，是针对肺癌组织的。肺癌细胞一旦有了基因突变，它的增殖速度以及繁衍速度就犹如登上了快车道，发展迅猛，但这也是它的弱点，一旦被我们发现它有基因突变，我们可以应用相应的靶向药物克制它的突变。 2，肺癌基因检测的作用与意义？ 肺癌实际上一大类癌症的统称，各种不同基因突变的肺癌具有不同的生物学行为与特性。分析基因状态即可预判出，患者对于各种抗癌靶向药物的有效概率，从而判断药物治疗的疗效。肺癌基因检测是靶向治疗的前提。 既往没有靶向治疗的时代，对于晚期肺癌，传统的化疗只能维持10个月左右的寿命（即使是初始治疗，也只有50-60%的肺癌患者，化疗有效），而靶向治疗可以把这个时间提高到平均2-3年左右的程度。可想而知，靶向治疗在肺癌领域的颠覆性作用。因此，目前所有规范的肺癌药物治疗，都会把基因突变检测作为治疗的前提。在肺癌中，常见的基因突变有EGFR、RET、MET、BRAF、ROS1和ALK等。只要查出其中一个，就建议患者接受相应的靶向治疗。如果患者的癌细胞表面有PD-L1蛋白高表达，则可考虑将PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂作为首选治疗措施。由于这些新疗法更精准，所以与化疗相比，这些治疗通常有效率更高，而且对正常组织的影响更小，患者遭遇的副作用也比化疗更小。 （1）可以判断能否使用靶向药物 （2）可以用于指导肺癌术后的辅助治疗，包括肺癌靶向治疗以及肺癌免疫治疗 （3）辅助判断肺癌的预后 3.是不是所有肺癌患者都需要做肺癌基因检测？ 并不是的，浸润性肺腺癌、鳞癌以及其他非小细胞肺癌的患者，常规推荐做基因检测，小细胞肺癌一般没有明确的靶点，一般不常规推荐做基因检测。还有就是原位腺癌，微浸润腺癌，术后多数不需要靶向治疗，因此，也不是常规推荐基因突变检测。 二、 肺癌基因检测要把病人带过来吗？肺癌基因检测的标本是什么？听说抽血就可以做基因检测，为什么还要做组织穿刺？ 1.肺癌基因检测要把病人带过来吗？ 开完刀了，患者需要做肺癌基因检测，需要把病人带过来吗？其实，这是不需要的，因为手术后，患者的手术标本保存在病理科，一般只需要在病理科切几张白片，就可以开展基因突变检测。 肺癌基因检测的标本，包括大体标本（就是手术切下来的肿瘤），穿刺标本（气管镜、经皮肺穿刺，或者EBUS，或者电磁导航支气管镜下获取的标本），或者体液标本（血液、胸水、心包积液等）都可以作为检测标本。癌组织是最好的检测标本，大体标本优于穿刺标本，体液标本中，恶性胸水，恶性心包积液的阳性率高于血液。当然，如果癌组织穿刺获取不到的话，血液也不失一种较好的选择。 2.听说抽血就可以做基因检测，为什么还要做组织穿刺？ 明明抽血可以做基因检测，为什么还要做穿刺或者活检，让病人受苦还要承担风险？很多老年病人，特别是基础病较多的病人，都会感到疑惑。利用手术或穿刺取得的组织进行基因检测准确度最高，也是业内公认的金标准。基因检测的前提是要有肿瘤细胞，但并不是所有癌症患者都可以在血液、痰液和尿液中检出肿瘤细胞，特别是在肿瘤早期阶段检出率更低，没有肿瘤细胞就做不了基因检测。所以说，仅仅靠抽血做基因检测还不够“靠谱”，抽血做基因检测的准确性只有肿瘤组织做基因检测准确性的30-40%左右。临床上，通常对于那些癌症晚期无法进行组织活检的患者，才会优先考虑用血液检测代替组织检测。 3.何时做基因突变检测合适？ 对于一些I期肺癌患者，术后不需要辅助治疗，这些患者经常有疑问，我们是立刻做基因突变检测呢？还是将来万一复发了，再做基因突变检测呢？ 面对这些疑惑，实际上组织标本用作基因突变检测，也是有时效性的，过去研究表明，如果基因突变检测延误到术后3-5年左右，再进行的话，检测的阳性率会下降到40-50%左右，这就会导致本来能够发现阳性突变的患者因为组织长期保存而丧失了检测阳性以及靶向治疗的机会。一般而言，术后患者，建议可以早期进行基因突变检测。 三、 肺癌基因检测要做哪些项目？做几项最合适？ 肺癌基因检测一般一定要检测的项目包括：EGFR, ALK, ROS1, KRAS，MET, BRAF，NTRK，以及HER2等检测，因为这些经典的突变往往是有对应的靶向药物，有机会接受靶向治疗。 还有一种称之为NGS，第二代测序，是用最新的测序方式，可以检测一个大panel，评估很多可疑的基因位点。费用贵，检测更全面。 四、 为什么有些患者需要做第2次基因检测 有些患者在使用靶向药物的过程中，有可能会出现靶向耐药，而靶向耐药的机制很多，有很多不同方向的耐药机制，只有再次检测明确耐药原因，才能对症下药，有效克服靶向耐药。因此这部分病人就特别需要二次基因检测评估。 五、 肺癌基因检测应该术前做，还是术后做？ 如果患者能够直接手术，那么可以考虑术后做基因突变检测，如果患者病灶比较晚期，不能直接手术，应该先做检测，有了靶向位点，再进行进一步治疗，治疗后，如果病灶缩小，降期，那么才有可能进行进一步的手术治疗。 六、 肺癌基因检测的费用是多少？能报销吗？ 目前多数医院的基因检测费用没有纳入医保，不能报销，费用还是比较昂贵的，在7000-2万不等。这些基因突变检测费用昂贵，大大影响了，患者应用的积极性，希望能够早日实现检测费用的降低以及纳入医保报销范畴。 七、肺癌基因检测多久出结果 如果一切顺利的话，一般3天--2周左右可以出结果。 对刚确诊肺癌的人有什么建议？ 不要急于开始治疗。一次化疗可能会改变你的靶向治疗选择——有时会使你失去参加某些临床试验的资格。所以，一定要清楚，做分子检测的那点时间并不会耽误治疗。
谢冬 2022-07-31阅读量2.1万
病请描述：伴随着对气腔内播散（STAS）认识的逐渐深入，气腔内播散这个定义也慢慢被临床医生们所接受，因此也开始出现在肺癌术后的病理报告中。但我们也因此经常收到来自患者的困惑，为什么术后病理报告从肿瘤大小及切缘等方面仅提示为早期肺癌，医生却经常会建议患者进行术后辅助治疗？ 首先，大家先要明白什么是气腔内播散。其实，这是肺癌肿瘤细胞向主病灶邻近的肺实质空腔进行播散。说它是转移有点过分了，更准确地应该说是肺癌具备较强的侵袭特性，在病灶周围的肺泡腔内到处跑。 图片描述 目前，对气腔内播散已经达成一定的共识，即气腔内播散是影响肺癌患者预后的一个独立危险因素，特别是对行亚肺叶切除术的病人。此外，气腔内播散与淋巴结转移等风险增加有关。因此，目前针对气腔内播散，即使是早期肺癌，大多数指南都推荐如果患者术后进行相应的辅助治疗，如靶向治疗或化疗。 如果您有任何问题及想法，欢迎评论区留言，我们会定期选取优质问题进行科普，希望对您有所帮助。欲持续获取科普信息，欢迎关注与转发，科普不易，感谢支持！
张鹏 2022-07-25阅读量1.3万
病请描述： 病人体检时发现身上出现了异常肿块，焦急万分地在门诊门口等待着叫号。 终于轮到了，把片子递给医生的时候，第一句话，几乎都是： “医生，这个肿瘤是良性肿瘤还是恶性肿瘤？” 焦虑的心情往往源于网络潮水般涌来的信息。 病人体检报告中出现“肿瘤”字样，大多数是良性的，对身体并没有太大影响。 可大多数病人，第一次看到“肿瘤”二字，会第一时间上网搜索。无论是抖音，还是头条，你搜索地越多，平台给你推荐的相关信息就越多。这是平台抓住客户的算法。为了更加吸引住你，肿瘤的信息中往往伴随着大量离奇曲折，愁肠百转，人生苦短的桥段，让病人看了，更加顾影自怜，感慨人生将尽。 遗憾的是，即使当病人把资料摆在医生面前时，很多时候，医生也只能摇头说，不知道是良性，还是恶性，做一个穿刺活检吧。 穿刺活检，就是用一个长针穿入肿瘤取一点出来，做病理切片，才能最终确认肿瘤类型，是良性还是恶性，这是诊断肿瘤的“金标准“。 金标准，但并不意味着完全准确。而用一个长针刺进身体的侵入性检查也让很多病人望而却步。 有没有不用这么痛就有诊断癌症的方法？ 有了，而且越来越多。 肿瘤在形成肿瘤之前，会训化血液中的一种细胞，叫血小板，让血小板里包含的成份改变，蛋白改变，RNA改变，让血小板听话，帮忙改变全身的状况，以利于肿瘤细胞更好地生存下去。 基于这个原理，通过一滴血检测这些改变的成分，就可能很好地诊断癌症的类型，良性还是恶性，早期还是晚期，治疗会有效还是无效，等等。 人工智能的发展，将以往的这些数据整合起来形成“大数据“，经过越来越多的数据训练，人工智能预测的结果也来越准确了。有一些癌症种类，如非小细胞肺癌，胰头癌等，预测准确率可达到97%以上了，这已经与穿刺活检不相上下了。 而且非常确定的是，未来随着数据量增大，这种准确率会越来越高。 那么，通过一滴血预测一个人是否会得癌症，哪一类型的癌症，一个人的预期寿命是多少，在未来的日子，会接近于无限准确。
袁霆 2022-07-21阅读量9047
病请描述：不可切除的 III 期非小细胞肺癌患者首先设法进行基因检测。如果肿瘤有基因检测突变，优先进行靶向药物治疗。靶向治疗效果优于化疗。如果检测后没有基因突变，对不可切除的 III 期非小细胞肺癌，可以进行化疗+免疫治疗，也可以只进行化疗。对上述方法治疗后，部分治疗效果好的病人（特别是靶向治疗后），肿瘤大大缩小，淋巴结大大缩小，肿瘤分期下降，可能会出现手术机会。这时，如果能够抓住手术机会进行手术，在手术后，再进行靶向治疗、化疗+免疫治疗或化疗，患者寿命可以大大延长。
陆欣欣 2022-07-03阅读量9102