病请描述：恶性黑色素瘤是一种高度侵袭性的皮肤癌，它起源于黑色素细胞，通常在皮肤表面形成黑色或棕色的痣或斑点。如果不及时治疗，它可以迅速扩散到其他部位，导致严重的健康问题。治疗恶性黑色素瘤的方法有很多种，其中一种是使用TiL治疗。本文将介绍TiL治疗的原理、适应症、治疗过程、效果和风险等方面的知识。 一、TiL治疗的原理 TiL治疗是一种免疫治疗方法，它利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞。具体来说，TiL治疗是通过从患者的肿瘤组织中提取出一种叫做肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的免疫细胞，然后在实验室中培养和扩增这些细胞，最后将它们重新注入患者体内，以增强患者的免疫系统对癌细胞的攻击能力。 二、TiL治疗的适应症 TiL治疗通常用于治疗晚期恶性黑色素瘤，即已经扩散到其他部位的病例。此外，TiL治疗还可以用于治疗其他类型的癌症，如肾癌、结肠癌和卵巢癌等。 三、TiL治疗的治疗过程 TiL治疗通常需要进行以下几个步骤： 1.提取TIL细胞：医生会从患者的肿瘤组织中提取出TIL细胞。 2.培养和扩增TIL细胞：TIL细胞会在实验室中进行培养和扩增，以增加其数量。 3.注射TIL细胞：一旦TIL细胞的数量足够多，医生会将它们重新注入患者体内。 4.免疫刺激：为了增强TIL细胞的攻击能力，医生可能会给患者注射一种叫做白细胞介素-2（IL-2）的免疫刺激剂。 四、TiL治疗的效果 TiL治疗的效果因人而异，但一些研究表明，它可以显著延长患者的生存期。例如，一项研究发现，接受TiL治疗的晚期恶性黑色素瘤患者的生存期平均延长了11个月。此外，TiL治疗还可以减轻症状，提高生活质量。 五、TiL治疗的风险 TiL治疗可能会导致一些副作用，包括： 1.免疫反应：TiL细胞注射后，患者可能会出现发热、寒战、头痛、恶心和呕吐等免疫反应。 2.自身免疫疾病：TiL治疗可能会导致患者出现自身免疫疾病，如甲状腺炎、肝炎和肾炎等。 3.感染：TiL治疗可能会降低患者的免疫系统功能，从而增加感染的风险。 4.其他副作用：TiL治疗还可能导致其他副作用，如疲劳、贫血和消化不良等。 六、结论 TiL治疗是一种新兴的免疫治疗方法，可以用于治疗晚期恶性黑色素瘤和其他类型的癌症。虽然TiL治疗可能会导致一些副作用，但它的效果已经得到了一些研究的证实。如果您或您的亲人患有恶性黑色素瘤或其他类型的癌症，可以考虑与医生讨论是否适合接受TiL治疗。 编者：复旦大学附属肿瘤医院闵行院区，骨软组织肿瘤综合治疗中心，主治医师，屈国伦
屈国伦 2023-05-10阅读量3018
病请描述： 最近叶定伟教授网上诊室连着遇到好几位患者，因体检或者复查其他疾病时，做CT或超声等检查发现肾上腺区有结节，来咨询叶定伟教授。那体检偶然发现肾上腺肿瘤怎么办？ 这种检查发现的肾上腺肿瘤叫做“肾上腺意外瘤”，准确来讲，是指在常规体检，或者影像学检查与肾上腺疾病无关的一些症状时，意外发现的肾上腺肿瘤。肾上腺意外瘤的发病率其实并不是很低，在人群中的检出率为4%-5%左右。如果在超声、CT或者磁共振等检查报告上，看到“附见肾上腺结节/腺瘤/增粗”等字样，也不要紧张，建议可来复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科就诊咨询。评估肾上腺肿瘤是否需要治疗，我们一般需要以下两部分的评估。 一、评估肿瘤是否具有内分泌功能 肾上腺作为一个内分泌腺体，其主要的功能是分泌醛固酮、皮质醇、少量雄激素，以及儿茶酚胺。根据肿瘤是否具有内分泌功能，是否影响激素分泌水平，肾上腺意外瘤可以分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤。也就是说，如果肾上腺肿瘤分泌过多的激素，就叫功能性肿瘤，需要积极治疗。反之，则称为无功能性肿瘤。 根据肿瘤起源于肾上腺组织的不同，肾上腺意外瘤分泌的激素种类也会不同。例如，起源于肾上腺皮质束状带的肿瘤能过度分泌皮质醇，病人往往会出血皮肤痤疮、脸变圆、腹部脂肪堆积、皮肤紫纹等症状，以及一些代谢紊乱的症状，如高血压、高血糖、高血脂、骨质疏松等。而起源于肾上腺髓质肿瘤，如嗜铬细胞瘤，能引起儿茶酚胺的过度分泌，病人可能出现阵发性高血压，同时伴有头痛、心慌、出汗不适等。 当然，既然叫肾上腺意外瘤，这些肿瘤的临床症状往往起先并不明显，患者自身很难从个人感受和外形表现中发现。所以肾上腺意外瘤通常是在常规体检或影像学检查与肾上腺疾病无关的一些症状被发现。因而当有报告提示肾上腺意外瘤后，应到正规的医疗机构，请专业医生借助于验血、影像学等辅助检查帮助诊断和鉴别。 二、评估肿瘤的良恶性 对于肾上腺意外瘤，还需要做进一步的影像学检查，评估肿瘤的良恶性。临床上常用的检查手段，包括肾上腺增强CT、核磁共振等。 肾上腺腺瘤典型影像学表现在一侧或双侧肾上腺区，直径小于3厘米、类圆形、密度均匀的肿块，中度强化。原发性肾上腺恶性肿瘤，如肾上腺皮质癌，影像学表现常具有瘤体大、边缘不规则、密度不均匀、出血、坏死等特点。而肾上腺转移瘤主要表现在双侧肾上腺区不规则的实性肿块，一般结合原发肿瘤病史，就可以诊断为转移瘤。 如果影像学检查高度怀疑为肾上腺恶性肿瘤，应尽快手术切除。但即使影像学评估为良性可能，若肿瘤直径过大（大于4cm），一般仍建议手术切除。复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科作为肿瘤专科医院，在肾上腺肿瘤的手术治疗上具有丰富临床经验。叶定伟教授团队依托对腹膜后器官（肾上腺、肾、输尿管等）解剖特点的深入理解，以及大量肾脏手术经验的累积（肾癌手术量位居全上海第二），对于良恶性肾上腺肿瘤均具有独到地手术技法，做到恶性肿瘤“无残瘤”，良性肿瘤“保功能”，减少肾上腺恶性肿瘤的术后复发，以及良性肾上腺肿瘤术后肾上腺功能不全的发生。
叶定伟 2022-12-30阅读量3624
病请描述：1）肾癌根治术后如何随访复查： 术后2周内应复查血常规、肝功能、肾功能、电解质（包括血钙），评价手术并发症情况及术后恢复情况，评估你残存肾脏的功能，确保能开始后续治疗。手术后大约7个工作日左右，您会收到最终的病理报告，并据此得到病理分期。你的随访根据你的病理分级相关复发风险而定。 早期肾癌患者：2年内每3个月复查1次；询问病史（饮食、睡眠、二便、体重变化等）；体格检查（一般情况、手术切口有无包块、浅表淋巴结有无肿大等）；血常规、血沉、肝功能、肾功能、电解质（包括血钙）、X线（胸部正侧位片）、B超（肝、胆、胰、脾、肾、肾上腺）；每半年做一次腹部CT或MRI（平扫＋增强）；有ALP（碱性磷酸酶）升高或骨痛者加做ECT骨扫描；X线有肺部结节影者加做肺部CT。满2年后可改为每半年复查1次，第5年始，每年复查1次，直到终生。 由于50％～80％的肾脏肿瘤复发缺乏临床症状，因此影像学检查尤为重要，如胸部X线检查，或偶尔的腹部和胸腔CT检查。晚期转移患者，大部分需要接受免疫治疗、靶向治疗等全身治疗，按治疗方案的要求进行复查、随访及疗效评价，一般为每6~8周评估1次。 此外，术后肾功能略差的患者，需要泌尿外科医生和肾脏内科医生共同随访。肾脏内科专家会提供合适的治疗策略保护残存肾脏功能，预防或延迟肾脏功能的减退。 2)肾脏部分切除后如何随访复查： 局限性肿瘤行肾脏部分切除后，局部复发率较低，随访内容与肾脏全切相近。残存肾脏的复发被认为是局部复发，复发率高低主要取决于肿瘤分级。随访时需要增强的CT或MRI。如果肾内有增强的肿块影应高度怀疑肿瘤复发，它提示肿瘤内的血流进出活跃，高度怀疑恶性。需要强调的是，病理诊断有肿瘤微转移或脉管癌栓的患者，残存肾癌复发率较高，这些患者CT或MRI检查较频繁，通常每3个月需要检查1次，直至术后2年，以后每半年1次，5年后可每年复查1次。一旦复查发现肾脏肿瘤局部复发，需要立即手术切除残存肾脏。 3)射频消融术或冷冻消融术后如何随访复查： 随访的内容其实与肾癌根治术或肾部分切除术术后随访大致相同。消融术一般适用于体积较小、低风险、I期的肾肿瘤，消融术后的随访根据消融病灶区域是否有肿瘤残留或复发肿瘤而定。经过严格的筛选的患者，消融手术后出现远处转移的几率并不高。一般消融手术后，原本肿瘤的所在部位不会吸收造影剂，因而不会增强。基于这一点，肿块部位如果有增强，可能提示肿瘤局部复发。这时需要进一步对肿块部位进行穿刺活检以明确诊断。随访5年后，如果没有复发转移的征象，我们才能稍微松口气。
叶定伟 2022-11-30阅读量3914
病请描述： 各位朋友，大家好！李医生为您带来看图识肺结节系列科普文章，帮助大家一起提高肺结节的良恶性鉴别诊断水平，尤其是肺磨玻璃结节的风险预测，以及疑难肺结节的鉴别诊断，欢迎大家关注、点赞、讨论、拍砖！ 明辨肺结节（三十六）一大一小性质不同！ 男性，60 岁。曾因透明细胞肾癌（I 期）和结直肠腺癌切除术（II 期）而行左肾切除术。随访复查肺CT左上叶肺部肿块，2.9 cm的轻微分叶病变，覆盖在左斜裂上。右上叶有一个缓慢扩大的9毫米肺结节。PET/CT结果如下。 诊断结果： 左肺肾病转移 右肺淀粉样变 在肺结节的临床诊疗过程中，肺结节的影像诊断是最关键的核心！上海市第十人民医院中西医肺结节中心，采用最先进的CT机器和扫描技术，AI辅助读片，MDT讨论，牵头制定肺结节专家共识1部，多中心RCT研究2个，已为数千例疑难肺结节患者提供精准的影像诊断，病理符合率超过98%。 肺结节消融，肺磨玻璃结节消融，精准精确才会有完美的结果！不手术治疗肺结节，肺结节消融，小李飞针一直在努力！要感谢患友的信任，感谢团队的支持，感谢科室和医院的平台，我们可以尽心尽力，为患友解除病痛烦扰！小李飞针，向着下个目标…… 李明，博士，副主任医师。上海市第十人民医院中西医肺结节中心，专家门诊，门诊5楼，周一下午，周四下午，周五上午。电话，021-66301250。 附：小李飞针的由来， 李医生是一名呼吸科医生，擅长精准定位，肺结节消融，尤其是肺磨玻璃结节消融。从刚毕业的时候李医生就一直被叫小李，小李，小李，当然也有人叫我老李，一直叫到了今天。 虽然小李是一名呼吸内科医生，但是我们一直在不断的思考，不断的探索，怎么样用最微创、损伤最小的办法，解决肺结节患友的难题。 庆幸的是现在医学技术不断发展，我们掌握了肺结节消融的技术，经过不断的手术磨练，肺结节消融技术越来越成熟，肺结节消融针也越来越准！因此常被打趣，小李，你这针越来越准，跟小李飞刀似的，指哪打哪！
李明 2022-11-09阅读量2459
病请描述：卵巢癌是一个“大箩筐”，包括各种组织学类型：卵巢高级别浆液性癌（最常见的类型），卵巢透明细胞癌（多见于亚洲女性），卵巢内膜样腺癌，卵巢低级别浆液性癌，等等。不同组织学类型，有着不同的特点和生物学行为，其分子标志物和基因改变也完全不同。以往，卵巢癌的治疗，我们采用“异病同治”；换言之，不同组织学类型的卵巢癌，其实可以认为是不同的疾病，但治疗只有一种，化疗。近年来，随着科研技术的不断提升，我们对各种类型的卵巢癌有了更深入的认识，包括基因等分子层面的改变；另一方面，相应的药物研发也越来越多。因此，目前，我们不再“异病同治”，而是根据不同的肿瘤类型，采用不同的治疗。 今天，要跟大家分享的是，卵巢低级别浆液性癌，它和最常见的高级别浆液性癌（简称“高浆”），虽然只有一字之差，但他们的特点和治疗完全不同。卵巢高级别浆液性癌，还是以化疗为主，近年来PARP抑制剂（奥拉帕利，尼拉帕利等），大大改善了卵巢高级别浆液性癌患者的生存预后。但是，卵巢低级别浆液性癌的治疗，在很长一段时间内，没有进展，直到近几年的药物探索（我们之后会跟大家分享）。 第一部分 卵巢低级别浆液性癌的特点 首先，卵巢低级别浆液性癌，到底是什么样的肿瘤？它有什么特点？ 1. 卵巢低级别浆液性癌，占所有浆液性癌的10%（可见，它和高级别浆液性癌相比，少见很多，因此对它的研究也较少） 2. 卵巢低级别浆液性癌，通常起源或继发于卵巢浆液性交界性肿瘤 3. 和卵巢高级别浆液性癌相比，它有如下特点： 1）低浆，诊断时年龄相对较小 2）化疗耐药性较高 3）ER（雌激素受体）阳性率85-90%，PR（孕激素受体）阳性率50% （备注：所以低浆往往内分泌治疗有效—内分泌药物是一些口服药物） 4）MAPK信号通路（KRAS, BRAF, NRAS）突变率50% （备注：最新的一些靶向药和该信号通路有关） 4. 大多数患者诊断时肿瘤晚期（III+IV期），复发率>70% 第二部分 复发卵巢低级别浆液性癌的治疗进展 此处，要跟大家主要分享的一个重磅研究，是今年发表在国际权威期刊The Lancet （柳叶刀）上的一个研究，GOG281研究，研究MEK抑制剂曲美替尼治疗复发卵巢低浆。 1）原理：卵巢低浆患者MAPK通路突变，而P53不突变，对化疗不敏感 2）入组：复发性卵巢低浆患者，且接受至少一线铂类药物，既往化疗线数不限制 3）排除：交界性浆液性肿瘤，同时合并低浆和高浆 4）分组：入组总人数=260例，1:1分组，允许交叉（对照组的患者肿瘤进展后，接受试验药物曲美替尼） 实验组：曲美替尼 2mg QD 对照组（标准治疗）：紫杉醇80mg/m2, 1,8, 15/Q4W 脂质体阿霉素 40-50mg/m2, Q4W 托泊替康 4mg/m2，1,8, 15/Q4W 来曲唑2.5mg QD 他莫昔芬 20mg BID QD 5）主要研究终点：研究者评估无疾病进展生存期（PFS），每8周评估 主要研究终点：中位PFS，13.0（曲美替尼） vs. 7.2个月（对照组） 总生存：中位总生存，37.6 vs. 29.2个月（68%对照组交叉至曲美替尼） 6）曲美替尼副反应： 主要：皮疹（13%），贫血（13%），高血压（12%），腹泻（10%），恶心（9%），乏力（8%） 少见：肺炎（2%），QTc间期延长（2%），LV收缩功能障碍（EF降低）（2%），视网膜血管损伤（2%）视网膜剥脱（1%） 7）用药患者宣宣教： 治疗前完善心电图、心超、血常规 定期监测血常规、肝肾功能；复查心电图和心超 定期监测血压 如视物不清，建议就诊眼科
叶双 2022-09-09阅读量5666
病请描述： 每年到了体检季，门诊上都会很多患者拿着体检报告来咨询，“医生，我体检出来肾脏长了囊肿，要紧吗？是肾癌吗？会变癌吗？”。今天就向大家介绍一下肾囊肿与肾癌的区别，以及临床上如何定期随访，合适需要手术等。 首先，大多数体检发现的肾囊肿，都是单纯性肾囊肿，是一种非常常见的成年人肾脏囊性疾病，其中大部分性质都是良性的。肾囊肿的大小不一，有大有小，也有单发或多发，也可以为单侧或两侧肾脏均有。肾囊肿的发病率随着年龄的增长而升高，且男性更为多见。 肾囊肿通常没有明显的特异的临床症状，大多数是在体检中发现的。但是随着囊肿逐渐变大，也可能会出现囊内出血、囊肿继发感染或压迫肾脏实质，进而出现临床症状，例如腰酸腰痛等不适，或尿隐血。当囊肿体积巨大时，有些身型便瘦的患者在腰腹部可以触摸到隆起的包块，但非常少见。 常规体检的项目中通常只有腹部的超声，除此之外，在临床上我们有时还需要加做CT、MRI（核磁共振）或泌尿CTU（CT尿路成像）等来辅助肾囊肿的诊断和治疗。目前临床上运用广泛的是Bosniak分级系统（2019版），用于制定肾囊肿治疗决策。 不过，专业的事情还是应该交给专家。绝大多数单纯性囊肿无临床症状，可通过定期复查B超或CT，动态随访其大小变化，一般无需积极手术治疗；但如果肾囊肿大小超过8-10cm，或囊肿压迫集合系统导致肾积水，或者伴有腰酸腰痛等不适，严重影响生活，可以行微创手术治疗，即腹腔镜下肾囊肿去顶减压术。如果是Bosniak分级为III-IV级的肾囊肿，因为其恶性肿瘤可能性较大，需要积极考虑手术治疗，如腹腔镜肾部分切除术。 了解了什么是肾囊肿，那么第二个问题，肾囊肿会癌变吗？ 正如之前介绍的，肾囊肿大多都是良性的，但是不能完全排除恶变的可能性，尤其是BosniakIII-IV级的肾囊肿，因此得了肾囊肿也一定要定期随访复查。 肾囊肿有一定复发及恶变的可能性。临床上曾有个别案例报道，肾囊肿治疗后多次复发，并表现出BosniakⅢ级的特征，后经开放手术探查，术中行肾部分切除术，术后病理确诊为肾透明细胞癌。 肾囊肿恶变与囊性肾癌的形成，存在一定区别。前者一般认为是囊肿上皮细胞出现不可控的生长，出现恶性肿瘤。后者往往是因为肾癌组织生长过快但血供不足，导致坏死而形成囊性改变，即肾癌囊性变；或肿瘤呈囊肿样生长，形成多发，但互不相通囊腔，表现为多房性肿物，囊壁或间隔内可见小灶状癌细胞。 综上，肾囊肿不等于肾癌，但仍有恶变可能。影像学检查对于肾脏囊性疾病的诊断具有重要意义，肾囊肿仍需要定期随访和复查，希望大家不要忽视。
叶定伟 2022-08-29阅读量1.1万
病请描述：1986年，美国Rosenberg教授及其团队在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤内部发现少许淋巴细胞的存在。当分离这部分淋巴细胞并经体外测试后，证实这是一种杀癌能力最强的免疫细胞。从此拉开了“肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）”治疗癌症的序幕。2012年首次接受TIL细胞疗法的晚期胆管癌病人至今已存活十余年；2019年，美国FDA授予TIL细胞疗法中的LN-145为“突破性”治疗。截止发稿，TIL疗法已在晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中取得不错的疗效，在更多瘤种中的相关临床研究也在开展。 一、什么是TIL细胞？ TIL细胞为一种浸润入癌内及癌周的淋巴细胞，由于其执行杀癌功能，因此被视为一群潜伏于肿瘤内部的“卧底细胞”，主要包括执行先天性免疫功能的NK细胞和调节获得性免疫机制的T细胞。但由于肿瘤内部缺血缺氧，高度代酸的“恶劣环境”，往往造成该群细胞数量不足或者功能失调，也就不能对癌细胞形成有效杀伤。 二、什么是TIL细胞疗法？ 通过手术切除或者穿刺活检的方法，从新鲜肿瘤组织中分离得到TIL细胞，通过特殊培养基的孵育，让TIL细胞在体外大量扩增，最后再回输到病人体内。这样TIL细胞的数量和杀伤能力都大为增强。这种分离体内TIL细胞-体外扩增后再回输体内，从而有效抗癌的技术就是TIL细胞疗法。具有如下特点： 1，由于采用一种“天然筛选和富集”的方式，不需要对淋巴细胞进行人工改造，因此与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞的靶点更多、肿瘤趋向和浸润能力更强、副作用更小。 2，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织内部及周围，识别肿瘤的能力远高于来源于血液的免疫细胞（CAR-T细胞疗法的T细胞则是来源于血液，在改造之前对癌细胞的识别效率很低）。 3，TIL细胞疗法并不是简单的扩增回输，而是要首先确定患者体内的特定突变，从而利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的淋巴细胞，才能据此提取这一特殊细胞亚群。 三、TIL细胞疗法的优势： 1，对癌细胞的杀灭更具针对性：由于肿瘤组织的定向筛选过程较为特异，因此能够确保只扩增能识别肿瘤细胞的免疫淋巴细胞，故而TIL细胞特异性更强，杀死癌细胞的效率更高。 2，扩增数量庞大：与其他细胞疗法相比，TIL细胞在体外培养时会加入白细胞介素2，提高存活率，最大限度地扩增细胞，达到百亿级别，更能保证治疗的有效性。而其它细胞疗法如TCR-T疗法的单次输入细胞瘤为10~100亿，CAR-T疗法的单次输入细胞瘤为0.1~1亿，远不如TIL疗法。 3，适应症广：一方面，TIL疗法适合多种实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、子宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、脑瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL对肿瘤原发灶和转移灶均有明显疗效。 4，安全性高：由于TIL细胞的筛选和富集均为“天然”，体外扩增后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。 5，联合其它免疫治疗方式，杀癌效果倍增：TIL细胞经体内筛选富集后，经过体外免疫增强药物如白细胞介素2的“催化”，使其数量和功能显著增加。目前研究进一步证实，若联合现今热门的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda，抗癌作为更为显著。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”地杀死癌细胞。 四、TIL细胞疗法的局限性： 作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性： 1，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合） 2，具有明确抗肿瘤活性且增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润） 3，由于肿瘤（尤其胰腺癌）内部“恶劣的局部环境”，TIL细胞的数量及功能都会被肿瘤微环境抑制。 4，由于细胞本身寿命的限制，无法保证回输的TIL细胞能在体内长期存活，并且发挥抗癌作用。 5，TIL细胞的分离、筛选、扩增、回输等操作涉及多种系统用药、回输后副反应的管理。 6，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，受现有技术的限制，目前操作程序成本高、耗时长。更为重要的是，具有资质，能够保质保量完成TIL细胞疗法的单位少之又少。 但毫无疑问，与目前风靡全球的CAR-T细胞疗法相比，CAR-T只对白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统癌症效果较好，对实体瘤则收效甚微。但TILs疗法对实体瘤效果则比较理想，是未来提高实体瘤（包括胰腺癌）的重要方向。
刘亮 2022-08-29阅读量1.8万
病请描述：2020年4月，美国FDA首次批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的“免疫+免疫”双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗！由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗，因此被认为开启了一个全新的“去化疗时代”。 O药和Y药都是免疫检查点抑制剂。O药于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂。Y药是一种单克隆抗体，能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物：早在2011年，就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。 1，什么是“免疫检查点抑制剂”？ 免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤，起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被“狡猾的”肿瘤细胞所利用，通过上调这一类的免疫检查点分子，肿瘤细胞就能逃脱监视，即“免疫逃逸”。 而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂，就是通过阻断这一类的免疫下调因子，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，即“松开刹车”。 2， O药和Y药的“功能机制”和联合治疗的“理论基础”： O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件，执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T细胞活化阶段发挥作用，通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80和CD86，抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86与CTLA-4结合，恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织的T细胞效应阶段发挥作用，通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1，抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用。 就上述功能来说，CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部，另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用，就是激活抗癌的这些“好的”免疫细胞，让他们“打了鸡血，战斗力十足”。如果将CTLA4抗体比做战场上的“政委”，动员一切抗癌的“仁人志士”投入前线；那么PD-1单抗就是“司令”，指挥和激励前线战士奋勇杀敌。“一个政委+一个司令”，抗癌战争获胜希望大增。 另一个比方就像开车，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的“刹车”有两个：一个是PD-1，一个是CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。 3，“O药+Y药双免疫治疗”的疗效分析： 基于上述两个步骤关键点的同时阻断，“O药+Y药双免疫治疗”在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果，已获批6大适应症，横跨6大癌种，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗“新星”。特别在2020年，新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果： “O药+Y药双免疫治疗”显著缩小了脑转移黑色素瘤，使一半以上的患者获得临床客观缓解，1年生存率达到82%，远超传统治疗的20%。 4，本中心临床研究之一： 中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的Ⅲ期“双免疫治疗（KN046）+吉西他滨+白蛋白紫杉醇”的临床研究（ENREACH-PDAC-01）。这是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究（KN046-IST-04）中， KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客观缓解率（ORR）达到50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个月无进展生存率（PFS-6M Rate）为62.3%；4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这一“优异”的结果被2021年全球ASCO报道。 我们期待这一正在进行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能够获得积极结果，从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益，延长患者生存。
刘亮 2022-08-29阅读量1.5万