病请描述：阴囊Paget’s病又称阴囊湿疹样癌,最初由Crocker于1889年报道,是一种罕见的泌尿生殖系统恶性肿瘤,主要发生于60～70岁的男性。患者有长期病史,表现为湿疹样皮损,病理检查显示,表皮内有大而淡染的异常细胞(Paget细胞),是一种特殊类型癌。因其临床表现与牛皮癣、湿疹性皮炎和真菌感染等疾病类似,极易被漏诊、误诊,导致患者延误治疗。 乳房外Paget病是一种临床上少见的皮肤恶性肿瘤，好发于顶泌汗腺发达的部位，特别是会阴部位。病患早期容易被误诊为皮炎、湿疹等慢性皮肤病，给予相应治疗后迁延不愈，直到怀疑本病行病理活检后确诊。 男性的乳房外Paget病常见发病部位为阴囊，主要表现为阴囊局限性红斑、瘙痒，进行性糜烂、渗出、结痂，随病程进展皮损逐渐增大，多累及阴茎根部、会阴，临床极易误诊为阴囊湿疹、皮炎。临床上治疗本病主要手段为手术切除，但大范围的皮肤缺损及较高的复发率是治疗该病的难点。特别是累及阴茎部位，加上大范围的植皮以及阴茎再造术，外观及功能上的影响。
葛旻垚 2023-06-16阅读量6933
病请描述： 过敏性哮喘是基因﹣环境相互作用下携带易感基因的个体在环境变应原的作用下引起和／或诱发的一类哮喘，通常始于儿童时期，与湿疹、变应性鼻炎或食物、药物过敏等过敏性疾病和／或家族史有关。 一、过敏性哮喘的精准诊疗新进展 1、哮喘两种主要“内型”生物标志物与精准医疗发展 高辅助型T细胞2(Th2）和低Th2哮喘是当前哮喘的两种主要内型。高Th2哮喘诊断生物标志物包括痰／血嗜酸性粒细胞、血清总IgE水平、呼出气FeNO分数和血清骨膜素。此外，上皮细胞因子包括胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP)、IL-25、IL-33，以及2型细胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）和晚期糖基化终末产物受体（RAGE）也是重要的生物标志物。低Th2哮喘的生物标志物包括痰／血中性粒细胞、高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox1,HMGB1)、钙卫蛋白等。生物标志物有助于区分哮喘的不同内型。哮喘两种主要内型所包含的表型也有所差异。高Th2型哮喘临床表型主要为过敏性哮喘。《支气管哮喘防治指南（2020年版）》、2021年的GINA指南和《EAACI重度哮喘生物制剂推荐指南》(2020年），均强调需要对患者进行表型识别，并根据表型指导治疗。并且，2021版GINA指南建议考虑了经济、给药频率等因素后，给予过敏性哮喘患者靶向IgE治疗。随着生物标志物的发现及靶向生物标志物生物制剂的临床应用，过敏性哮喘的治疗又向前迈进了一步，哮喘进入精准医学时代，精准医疗是指根据每位患者的个体特征定制治疗策略，细分疾病内型并接受内型特异性诊断和治疗是精准医疗的核心内容，它考虑了患者所有的特征，通过遗传学、暴露组学、多组学多方面挖掘患者疾病特征，帮助临床医师为哮喘患者选择最佳的治疗方案。 2．抗IgE靶向治疗过敏性哮喘取得良好成效 美国胸科学会一项旨在确定导致重度不受控制哮喘患者管理差距的因素的研究发现，IgE是影响医师处方决策的最重要生物标志物，在决策时有44％的医师会考虑IgE水平。无论是儿童患者还是成年患者，靶向IgE的奥马珠单抗都是当前过敏性哮喘治疗中最常使用的生物制剂。一项欧洲儿童哮喘患者调查发现，在接受生物制剂治疗的儿科哮喘患者中，88％使用了奥马珠单抗。另一项纳人入1109例美国严重哮喘的患者的研究显示，34％的患者接受了奥马珠单抗治疗，其他非奥马珠单抗的生物制剂使用率为33%。奥马珠单抗治疗可减少激素的使用，有效且安全性良好。一项评估奥马珠单抗治疗中国重度过敏性哮喘患者激素减量作用的研究发现，在治疗16周后，基线接受OCS治疗、接受高剂量ICS/LABA或中剂量ICS/LABA+0CS治疗患者分别有74.5％和75.3％患者激素减量，80.5％的患者未发生哮喘急性发作。另有研究发现，无论变应原数量和致敏类型如何，过敏性哮喘患者在奥马珠单抗治疗后均获得相似的疗效，急性发作次数均显著下降。 3、奥马珠单抗治疗过敏性哮喘合并其他过敏性疾病的疗效 奥马珠单抗可以有效控制过敏性哮喘及其过敏合并症。《中国过敏性哮喘诊治指南（第一版，2019年)》指出，对于过敏性哮喘，尤其是血清IgE明显升高并排除其他引起IgE升高的疾病，或者合并其他过敏性疾病者，若需求强烈、经济条件许可，其适应证可放宽至第3级治疗。奥马珠单抗联合吸入激素治疗中、重度过敏性哮喘合并变应性鼻炎儿童患者，可显著改善鼻炎症状和哮喘控制。除此之外，奥马珠单抗治疗中、重度过敏性哮喘合并鼻息肉患者、可以显著缩小鼻息肉，改善鼻部症状和哮喘控制。彭俊争等发现吸入激素十奥马珠单抗治疗的中、重度过敏性哮喘伴变应性鼻炎患儿16周后，儿童哮喘控制评分／哮喘控制评分（C-ACT/ACT)、鼻炎和咳嗽视觉模拟评分、儿童哮喘生活质量问卷（PAQLQ／儿童生存质量量表（pedsQLTM3.0）哮喘模块评估较治疗4周后均得到进一步改善。隋海晶等研究发现，应用奥马珠单抗治疗过敏性哮喘并发鼻息肉患者16周后，鼻炎总症状评分下降，鼻息肉体积明显缩小，哮喘症状得到有效控制。 除了合并变应性鼻炎、慢性鼻窦炎，特应性皮炎也是哮喘患者的常见合并症。研究发现，奥马珠单抗可以显著减轻过敏性哮喘合并特应性皮炎患儿皮损严重程度，减少皮炎面积，提高生活质量。对于伴有多种过敏合并症的过敏性哮喘患者，奥马珠单抗可带来更多获益。Just等发现奥马珠单抗治疗12个月后，合并≥3种过敏合并症的患者的年住院率比＜3种过敏合并症的患者降幅更大，且过敏合并症改善的患者比例更高。 总结一下，抗IgE靶向治疗过敏性哮喘的临床疗效还需要更多研究证实，尤其远期疗效和安全性有待进一步观察，有必要建立过敏性哮喘患者样本数据库，将环境、过敏因素等纳入其中，这可能推进过敏性哮喘发病机制研究及挖掘出诊治新靶点，更有助于未来过敏性哮喘的个体化预防和治疗。
王智刚 2023-04-24阅读量1.2万
病请描述： 哮喘能不能免疫靶向治疗，回答是能够的。 近 20年来，在支气管哮喘（简称“哮喘”）规范化阶梯治疗得到进一步普及的同时，以免疫靶向治疗为主导的皮质类固醇替代疗法取得了巨大进步，为基于不同表型和内型哮喘患者的治疗提供更多可能。靶向参与哮喘发病机制的关键细胞因子及其受体的单克隆抗体已经逐步应用于哮喘，尤其是激素不敏感型哮喘。在目前已有的小分子靶向药物中，针对嗜酸性气道炎症（又称2型或 T2型气道炎症）的新型生物制剂在改善疾病症状方面最为成功。目前哮喘治疗可用的单克隆抗体包括抗免疫球蛋白（immunoglobulin, IgE)单克隆抗体，抗白介素（interleukin, IL)-4受体α亚单位、抗IL-5、抗IL-5Rα、抗IL-33单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体。尽管已经研发出一系列有潜力的治疗药物，全球哮喘控制目标目前仍设立为适度降低恶化率（40%~60%)。目前，哮喘个体化治疗仍存在巨大缺口，尤其在治疗非嗜酸性炎症或非T2 哮喘的药物开发过程中仍存在很多的问题和障碍。 一、哮喘免疫靶向治疗研发的必要性 一直以来，以糖皮质激素为基础的治疗方式是哮喘标准治疗的基石，其在改善患者症状、降低哮喘死亡率等方面发挥了关键作用。不可否认的是，基于糖皮质激素的传统治疗方法具有明确且难以避免的局限性。应用糖皮质激素（包括吸入型和口服型）普遍存在依从性低和操作错误，这与哮喘病情加重直接相关。此外，对于部分患者尤其是重症哮喘患者而言，即使在规律服用（吸入型）糖皮质 激紧的情况下，有时仍不能控制其恶化和死亡风险。更糟糕的是，口服糖皮质激素在临床实践中具有不可忽视的不良反应。 作为一类公认的异质性综合征，支气管哮喘是由不同种炎症反应引发多种表型共存的疾病，既往“一刀切”的治疗方式已经远远满足不了患者日益增长对症状改善的需要。即使采用规律吸入糖皮质激素或联合长效支气管扩张剂治疗，仍有部分重症患者哮喘的病情未得到有效控制。重症哮喘患者虽然仅占哮喘患者总数的一小部分，其治疗费用却高居哮喘相关医疗费用总额的60％以上，造成了沉重的社会负担和经济负担。已有研究发现，在全球不同地区，成年人严重持续性哮喘的患病率为 12.5%~20.5%。进一步深入研究表明，重症哮喘的在不同区域的流行程度不同，这与其定义相关。重症哮喘管理的核心是开展个体化治疗，因此，基于表型和生物标志物水平应用生物靶向药物的个体化治疗是重症哮喘管理的必经之路。 二、哮喘靶向治疗药物发展所面临的问题与困境 多项已经完成的大规模临床试验证实，哮喘不同表型分型对靶向药物治疗反应的影响至关重要。然而目前观点认为，哮喘的不同内型可以相互共存并影响，最终导致患者复杂的病理生理改变和治疗反应。因此即使付出了很大努力，目前仍缺乏理想的、可以准确区分不同哮喘表型的检查手段和生物标志物。 到目前为止，血嗜酸性粒细胞数仍是鉴别哮喘表型和预测疗效的主要指标之一。然而，血液嗜酸性粒细胞难以反映气道局部效应，利用其对哮喘的分型无法为患者选择正确、合适的治疗方案，有些严重哮喘患者的血嗜酸性粒细胞并不会增多。除血嗜酸性粒细胞数外，呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）和IgE是目前最常用哮喘临床检验指标。在一项纳入近900例哮喘患者的研究中，研究者试图通过联合3种常用临床指标（血嗜酸性粒细胞数、FeNO、IgE）预测哮喘患者的气道嗜酸性炎症状态，结果显示，即使通过多指标联合分析，仍有超过40%的痰嗜酸性粒细胞增多（痰嗜酸性粒细胞百分比≥3%）患者不能被准确预测出。个别临床研究联合使用血液嗜酸性粒细胞、血清总IgE和骨膜蛋白及FeNO分数对患者进行综合表型分析发现，以上指标也不能精确反映潜在炎症内型的复杂性，且被证明不能准确监测治疗反应。 由于对哮喘复杂免疫性质缺乏充分了解，严重哮喘患者的本质上千差万别，以靶向药物为主导的精确医学实践仍未取得突破。为减少对个别患者的过度治疗，免疫内型分型需要得到广泛研究。尽管许多严重哮喘患者有相似的T2炎症或非T2炎症，但驱动炎症的潜在机制在不同患者间有巨大差异。从患者对生物治疗反应的明显差异可以看出，一些患者的疗效显著，而其余患者则可能只有部分改善甚至治疗失败。已有的研究发现并定义了一类治疗超反应（superresponser,SR）患者，即在疗程内，3个及以上哮喘相关临床指标得到改善，包括哮喘急性加重和控制得到改善。当前的目标是如何准确识别SR患者并确定哪些特征使他们易于对生物治疗产生显著反应。同时，我们需要更好地识别治疗失败和部分改善的患者，以确定潜在机制，以及导致他们与SR显著不同的内在分子机制。已有的临床研究均发现并强调了哮喘患者对生物制剂有良好反应的预测因素，但少有研究关注已接受靶向治疗却未能得到充分疗效的患者。我们需要密切关注单克隆抗体治疗无效的患者，以对他们实施更有效的个体化治疗。 三、哮喘靶向治疗药物的比较 目前已有6种上市的哮喘靶向治疗药物，仍有超过 10 种以上的靶向药物正处于研发／临床试验中。在 目前已有的研究中，直接比较哮喘靶向治疗的前瞻性临床数据仍然很少，仅有一些回顾性和间接的比较数据可用。一项真实世界回顾性研究比较了2组基线特征（性别、年龄、恶化率、哮喘控制试验评分和共病患病率）相似的难治性嗜酸性粒细胞哮喘患者接受抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗或贝那利珠单抗）的疗效情况。经过超过12个月的治疗后，2组患者在第1秒用力呼气容积（forced expirator volume in one second, FEV1)、哮喘控制评分、恶化率及激素维持剂量方面均有所改善。除相似的临床结果外，美泊利单抗似乎在肺功能方面的改善更显著，而贝那利珠单抗在哮喘控制评分方面的改善更明显。在一项2019年的系统文献综述和网状 meta分析中，研究者分析比较了嗜酸性粒细胞哮喘患者应用贝那利珠单抗和另一种L-5单克隆抗体（瑞利珠单抗）的疗效。研究结果表明，在改善哮喘控制、生活质 量、FEV1和恶化率方面，瑞利珠单抗有更好的疗效。 Agache等对目前市面已有的5 种靶向治疗药物（贝那利珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、度匹鲁单抗和奥马珠单抗）对严重嗜酸性粒细胞哮喘的疗效和安全性进行了广泛的系统评价。经过筛检后，研究纳人了19项临床试验， 受试者囊括了12~75岁的受试者（其中奥马珠单抗组包括 6~11岁受试者），治疗周期最长达56周。该研究发现， 所有生物制剂均具有高度确定性的证据证明其作为附加治疗能降低病情恶化率，并可改善哮喘症状、生活质量及肺功能。目前的证据认为，3 种生物制剂（贝那利珠单抗、 度匹鲁单抗和美泊利单抗）能降低维持性口服糖皮质激素的剂量。贝那利珠单抗、美泊利单抗和瑞利珠单抗轻微增加药物相关不良事件和药物相关严重不良事件的发 生，这也提示靶向药物的使用具有一定风险。到目前为 止，由于行业资助等原因，已有的大规模临床试验结果均可能存在潜在的赞助偏倚，同时存在对药物相关严重不 良事件确定性的担忧。除此之外，除奥马珠单抗和美泊利单抗外，相关生物制剂长期应用治疗的数据仍较少，尤其是在儿童中的应用。 四、哮喘靶向治疗药物的应用及选择考虑 靶向治疗药物的上市和应用改善了哮喘患者的症状和肺功能，并减少病情恶化和糖皮质激素使用的可能。然而，并不是所有的患者都能从单克隆抗体中获益。由于缺少证据，对于6岁以下的哮喘患儿暂无靶向治疗药物的应用指征和要求。虽然现有指南将6~11岁的哮喘患儿纳入疗治疗准入标准，但目前的临庆实践中哮喘靶向治疗主要针对成年和青少年（≥12岁）患者，靶向治疗药物可作为附加治疗用于5级重度哮喘患着。 当患者诊断为严重难控型哮喘 (severeuncontrolledasthma，SUA)应充分并综合评估患者全面的特征。首先，综合评估已有的哮喘表型分型相关的生物标志物（血、痰、灌洗液嗜酸性粒细胞，FeNO，血IgE，以及患者过敏状况）,包括其历史波动水平和激素治疗前、后水平。其次，评估影响治疗选择的关键共病［鼻窦炎、皮炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)、变应性支气管肺曲霉病（过敏性支气管肺曲霉菌病，ABPA）及嗜酸性粒细胞增多综合征等］。在了解上述情况的基础上与患者共同决策，评估用药频率、途径（静脉或皮下）、不同靶向药物的费用及潜在的不良反应，为患者提供个体化的靶向生物治疗选择。除目前已有的靶向IgE、IL-4、IL-5、IL-13生物制剂外，根据最新研究和全球哮喘防治创议（GlobalInitiativeforAsthma,GINA）推荐，在年龄≥12岁、中重度哮喘患者中应用抗TSLP治疗可能是有益 的。目前已上市的哮喘靶向治疗药物主要针对T2表型的哮喘患者，对于非T2表型的哮喘患者，即使是重症哮喘患者，目前还没有已证实对患者有益的免疫靶向疗法。除了支气管热成形术和阿奇霉素治疗外，对非T2表型哮喘患者而言，使用抗IL-6、抗上皮炎症细胞因子等上游因子靶向治疗可能存在潜在价值。 总结一下，基于现有的结论，仍需要更多针对哮喘靶向治疗药物的真实世界研究、注册和大数据分析。除奥马珠单抗外， 目前仅有有限的数据支持靶向生物制剂在儿童人群中应用的有效性和安全性。考虑到靶向生物制剂的高成本和潜在风险，其使用可能仅限于特定的情况，如严重的、不受控制的哮喘患者，其应用目的为降低恶化率或减少口服激 素。面对哮喘这一复杂疾病综合征，由于缺乏特定生物标志物，能否明确鉴别表型实体用于治疗和监测仍有争议。 就目前而言，未来的研究方向之一是开发实用的方法来识别导致哮喘患者呼吸道症状的可治疗特征，并根据可检测的反应性生物标志物（如2型炎症生物标志物）的变化来决定维持剂量。与此同时，我们还需要进一步的研究，结合生 物标志物导向的“渐进式”治疗，基于疗效、不良反应及成本， 以确定现有治疗方法达到控制哮喘的最佳水平。
王智刚 2023-04-24阅读量6174
病请描述： 作者： 赖伟红 皮肤病与性病学医学博士，临床信息学管理硕士 应用JAK抑制剂治疗特应性皮炎或湿疹等炎症性皮肤病，是近年来皮肤病治疗领域比较重要的进展之一。 无论口服JAK抑制剂（乌帕替尼），还是外用JAK抑制剂（鲁索替尼），均可以有效改善特应性皮炎病情，包括减轻皮损严重程度、缩小受累范围、缓解皮损瘙痒症状。 JAK抑制剂可阻断JAK-STAT信号转导通道，从而阻止免疫细胞反应过度引发的炎症反应。目前临床上有三种JAK抑制剂用于治疗特应性皮炎，包括： 阿布昔替尼（abrocitinib，商品名：Cibinqo，希必可） 乌帕替尼（upadacitinib，商品名：Rinvoq，瑞福） 芦可替尼乳膏（ruxolitinib，商品名：Opzelura） 阿布昔替尼和乌帕替尼为口服药，均每天一次给药，主要用于中重度特应性皮炎患者。芦可替尼乳膏则是直接涂布皮损部位，不受病情严重程度限制。目前FDA批准这三种药用于12岁以上患者。 多数情况下，JAK抑制剂的副作用轻微且少见，人体完全可以耐受。比较常见的副作用包括恶心、头痛、上呼吸道感染感染、咳嗽等。少数病例中，可出现比较严重的副作用，如血栓、心血管意外、某些恶性肿瘤（淋巴瘤）。 注：图片来源于网络。
赖伟红 2023-04-24阅读量7460