病请描述：吴欢 曙光医院传统医学科主任医师 上海市杰出专科医生 最近媒体关于放屁多是肝不好的话题十分热门。作为临床一线医生，一开始听了没当回事，但是问的患者多了，疾病恐慌的人多了，网上自媒体宣传的多了，不免觉得有必要澄清一下“放屁多是肝不好吗？” 中医讲“肺与大肠相表里”，许多人听到这个讲法觉得好笑。但是，我们的老祖宗就是这么聪明，他们花四五百年研究出来的理论，已经被现代科学验证，我们现在有“肺肠轴理论”。从胚胎发育的角度来看呼吸道上皮和腺体由原肠内胚层分化而成。肺、气管与肠的结构来源是相同的。从气体排泄途径看，胃肠道内气体主要依靠肠壁血液循环吸收，由肺部排出。肠内气体由肺部排出的量较由肛门排泄的量高出20多倍。如肺部出现肺炎或支气管哮喘、慢阻肺、呼衰等病变时，胃肠道气体通过肺的排泄也受到影响，因而引起腹胀放屁多。保持大便通畅排气可改善微循环和肺功能，促进病灶清除。因此，任何能引起气体来源增多，呼吸排出减少的因素都会使肠道内气体变多，导致屁多。放屁是消化系统运行的正常生理现象，每人每天大约释放13-21个屁都是正常的（具体多少因饮食、人种、生活习惯不同，目前没有统一国际标准），若超出自己既往每日的放屁频次，可称为屁多。而屁臭是因为食物含有较多的硫或异味食物。 正常人的消化道每天都会产生气体，胃肠道中的气体一方面是外来的，另一方面是肠道自身产生的。外来的从口而入，如人进食时讲话、进食太快、嚼口香糖、婴儿吮吸奶水，使得口水、食物夹杂了空气被吞咽下去，会使肠道气体增加放屁多。 自身产生的又分几种情况，一种是饮食生活造成的，如有摄入不易消化或产气过多的食物，如蚕豆、大豆、蛋白粉等豆类食物富含低聚糖、水苏糖、棉子糖，在肠道细菌的分解下都可以产生大量的气体，所以进食过多的豆类食物容易引起腹胀，导致屁多。洋葱、大蒜、大葱、韭菜、青椒等气味重的蔬菜，或者植物纤维特别多的竹笋、芹菜、草头等、乳制品如牛奶、酸奶、驼奶、羊奶等乳糖不耐受，也会导致肠道气体增加放屁多。腹部运动增加如吸腹运动、肚皮舞、直腿抬高等会增加腹腔压力，刺激肠道蠕动而增加放屁。患者接受肠镜检查时，由于被注入大量气体扩张肠管，检查完当天会出现屁多排出检查时的气体，属于正常现象。 另一种药物造成的，如碳酸氢钠（苏打片、碳酸饮料、气泡水）、碳酸钙（补钙片剂）等抗酸剂可与胃酸发生反应，产生大量二氧化碳引起腹胀，从而导致屁多。便秘使用泻药的；抗生素的大量、长时间使用会引起肠道菌群失调；中药的理气药如莱菔子、枳实、厚朴，通便药如大黄、芦荟、番泻叶等会促进肠蠕动增加；保健品中膳食纤维、减肥产品等等都会导致放屁多。 以上都是生理性的放屁多，不需要特别处理，如果觉得尴尬不好意思，就改变饮食生活习惯减少放屁多。其实，这种肠道蠕动快并不是坏事，它有利于食物排泄防止便秘，肠道自身蠕动有利于脂肪消耗避免肥胖，排气多防止肠梗阻，对于长期就坐便秘、肚子越来越大的人来说还是好事情。 还有就是疾病造成的，如消化道疾病是导致放屁多最常见的原因，胃肠道炎症或肠道菌群紊乱引起消化道内气体增多，或肠壁吸收气体的功能发生障碍。常见疾病有炎症性肠病（溃疡性结肠炎、克隆恩病）、功能性消化不良、肠易激综合征、短肠综合征、肠道肿瘤等。呼吸衰竭会引起患者胃肠道内的气体通过呼吸道排出受阻，导致屁多；心力衰竭、肝硬化导致的门静脉高压、腹膜炎等疾病发展到严重程度后可导致患者出现屁多等消化道症状。当放屁突然增多、腹胀、腹痛，或伴随恶心、呕吐、烧心、腹泻或便秘、便血、体重减轻等症状，可怀疑因疾病引起的病理性屁多，应及时就医，进行生化和胃肠镜B超等详细检查。这类患者多有长期的慢性病，放屁多是基础疾病加重的表现。如果初次发病，改变饮食生活习惯仍不能缓解放屁多，则要进一步检查。 所以，一般没有严重基础疾病的患者，放屁多不是肝脏疾病造成的，大家不要以讹传讹，避免出现疾病恐慌症。
吴欢 2024-03-28阅读量3643
病请描述：肥胖的危害及防治 小强今年6岁半了，因为咳嗽气喘1个多月在儿科住院治疗。 体检发现小强体型肥胖，体重56公斤，身高133厘米，腹围95厘米，BMI 31.66kg/㎡（BMI=体重÷身高÷身高），大于肥胖标准18.4kg/㎡；腰围/身高比0.71，大于腹型肥胖标准0.48；颈部、腋下、腹股沟皮肤黑色素沉着，腰部及大腿有皮肤紫纹。 住院后完善相关检查：肺功能测定支气管舒张实验阳性；肝功能异常,B超示脂肪肝；空腹C肽及胰岛素增高；甘油三酯及尿酸增高；睡眠监测有呼吸暂停及缺氧。根据病史及相关检查，初步诊断小强患有：1、哮喘；2、脂肪肝；3、胰岛素抵抗；4、高血脂；5、高尿酸血症；6、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征；7、黑棘皮病 小强妈一听这么多的问题，当时就焦虑了：孩子这么小，这么多病，这可咋办呀？ 安抚了小强妈后，医生解释：这么多疾病都可以用一个根本原因来解释，就是肥胖。小强属于重度肥胖，且为腹型肥胖，也叫向心性肥胖，更容易引起代谢方面异常，如：高血压，高血脂、高血糖，高尿酸等，心血管疾病和2 型糖尿病等发生的风险也增加；肥胖还与非酒精性脂肪肝病、哮喘和睡眠呼吸暂停综合征、性早熟，心理智力障碍等全身多系统的健康问题有关，也可以引起黑棘皮及皮肤紫纹。 小强妈说：这孩子就是太胖了，出生的时候都正常，也不知道从啥时候开始发胖，让他少吃点那可做不到，饭量大的很，吃饭狼吞虎咽的，还容易饿，不爱动，成天就爱看电脑。他爸爸也胖，哪想到他这么小就得了这么多大人的病，唉，愁人！ 肥胖按病因不同，可分为原发性肥胖和继发性肥胖。 大多数（约 95% ）的儿童都是原发性肥胖又叫单纯性肥胖，一般与遗传、饮食和活动水平等有关，主要是吃的多，动得少，能量摄入超过能量消耗，不知不觉中体内脂肪积累过多引起肥胖。 少数儿童肥胖是因为疾病引起的，占 5% 左右，又称之为继发性肥胖，如：脑部病变，内分泌疾病：甲状腺功能低下等；还有一些遗传代谢病：小胖威利综合症等。 妈妈问医生有没有好办法减肥呢？ 医生说：对于儿童减肥不能采取饥饿疗法，应首选生活方式的干预，再配合心理行为的干预，16岁以下的儿童如果只是超重但还没有达到肥胖的标准，不建议用减肥药物，儿童也不推荐通过手术来减重。对于生活方式的干预，最重要的就是少吃多动，要加强饮食及运动指导，促进儿童睡眠，培养健康的生活方式控制体重。 我国儿童超重肥胖率不断增长，家长、医生、老师要共同努力促进孩子健康成长。
生长发育 2024-03-19阅读量6418
病请描述：孩子肥胖的危害您了解吗？ 几天前门诊来了一对兄妹，都很胖，哥哥11岁，妹妹9岁，11岁的哥哥情况相对严重，他个子明显比同龄人低，体重却严重超标，脖子和腋下发黑，同时作为一名小男生，乳房也鼓了起来，妈妈说孩子从小就胖，小时候觉得胖点是好的，白白胖胖才是健康的孩子，而且认为大了自然而然就会瘦下来，但是等了这么多年，一点没瘦反而更加胖了，现在孩子食量很大，也不爱动，在家实在没办法，也不知道怎么控制减重，所以专门来门诊咨询。 查体发现，两个孩子身高在同龄都是偏高，腹围腰围明显超标，BMI都达到了28以上，同时脖子和腋窝处发黑洗不干净，肚皮、大腿上有一道道的紫纹，跟妈妈说需要做一些检查，看到底肥胖对孩子造成了什么影响，但是妈妈确不太理解，其实这是大家普遍的问题，总觉得只是胖而已，但对生长发育阶段的孩子来说，儿童肥胖的危害到底有多大？接下来将为您详细讲解儿童肥胖的危害到底有哪些。 第一，性发育异常：无论男女，肥胖均可引起发育提前，男孩容易出现隐匿性阴茎、男性乳房发育等； 第二，影响身高增长，肥胖的孩子骨龄超前的风险较高，性早熟的概率也大大增加，早期可能高高胖胖的，但是同龄儿童长个子的时候可能已经停止生长，最终影响成年终身高。 第三，增加患病风险，成人的三高儿童也会有，与体重正常的同龄人相比，肥胖儿童II型糖尿病、高血脂、高血压、高尿酸、多囊卵巢综合征等疾病的风险会更高，同时成人没有的疾病儿童也会有，比如说如支气管哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停等。 第四，出现心理问题：除了身体的伤害外，儿童肥胖还会给孩子带来心理上的隐形伤痛，肥胖的孩子更容易被起外号、讽刺或嘲笑，损伤他们的自尊心，产生一系列心理问题。 经过详细的评估和检查，这两个兄妹均有胰岛素抵抗，所以才会出现脖子及腋下的黑棘皮，同时尿酸也有增高，哥哥完善肝脏超声后还有脂肪肝，血压达到了138 /90mmHg！妈妈被孩子的检查结果震惊了，从来没想到这些疾病能找上自己的孩子。同时经过跟孩子交谈，孩子已经产生了厌学的情绪，不愿意活动有一部分原因跟这个也有关，因为肥胖，在学校经常被小朋友起外号，有时候对方无异的玩笑，就会对孩子心理造成很大的影响，活动的时候因为动作笨拙，怕出丑，就更不愿意活动起来，也不愿意上体育课，平时在班里没有好朋友，没人谈心，久而久之就开始厌学不愿意学习，自信心受到了极大的影响。 儿童肥胖的影响极其深远，家长们一定要提高对儿童肥胖的认识，从小管起，如果已经出现肥胖现象，要积极就诊，尽早干预，让每个孩子都能够身心健康的成长。
生长发育 2024-03-10阅读量3454
病请描述：为何肥胖的孩子应该受到关注。自己该注意些什么？ 现在很多孩子有着肥胖的烦恼，而肥胖的主要危害因素是：1、引起血脂增高，从而在孩子时期形成动脉粥样硬化。在血管中出现了一种类似于铁锈的物质，一旦发生了，就会产生血栓，从而引起脑梗塞、心梗等疾病。2、小孩因为太胖，胸部会有大量的脂肪沉积在胸部，影响胸部的正常呼吸。这种情况会导致孩子的呼吸道抵抗力降低，从而导致呼吸道疾病。因此，许多人都说，肥胖孩子得了哮喘也与此有关。3、对肝脏有影响，肝脏有哪些危害。如果出现了脂肪肝，那么就会出现肝纤维化，即肝硬化，然后再发展成肝癌，或者是由于孩子的过度肥胖而形成的脂肪肝。这将造成极其严重的影响。4、对全身的消化系统都有影响，消化道疾病的发生率比一般孩子要高。5、对全身的免疫力都有影响，因此，肥胖的孩子更易患病。6、对高胰岛素血症有影响，长此以往，会导致小孩患上肥胖症。7、肥胖的小孩会引发性早熟，那么小孩过早的性早熟。会对身体的发育造成一定的阻碍。 第一：保持良好的膳食结构 减少高卡路里，高脂肪，高糖食品，多吃蔬菜，水果和蛋白质。在日常生活中要注意不要吃太多的东西。父母应该和宝宝共同制订一个健康的膳食规划，并且培养一个健康的膳食习惯。 第二：锻炼身体 通过跳绳、游泳、跑步等锻炼方式，逐步加大锻炼的力度，加大锻炼的次数。提倡幼儿参加各种运动及室外运动，增强体质，增强抵抗力。 第三条：养成好的作息规律 要让宝宝有规律的作息规律，保证充足的睡眠时间，减少长时间的看电视或者打视频游戏。父母要做好表率，做好表率。 第四：重视心理健康 重视幼儿的心理健康，与孩子建立良好的交流，聆听幼儿的情感与需要。鼓励幼儿参加团体活动，建立自信及社会交往技巧。如果儿童出现了心理或心理方面的问题，应该立即向专家咨询。 第五：有规律的身体检查和监控 平时要注意观察宝宝的身体情况，包括身体的发育情况以及身体的发育情况。如果宝宝出现了生长发育不正常或者是出现了过分的肥胖现象，一定要到医院就诊。 第六：如何进行科学的饮食控制 如果儿童有减重的需求，应该采取合理饮食，增加运动量等科学措施。尽量不要吃太多的东西，也不要选择一些不科学的方式来进行瘦身。一定要注意避免服用一些不正规的减肥药或者是一些不正规的药物。 第七：获得家人的支助与激励 家人的支持与鼓励是儿童减轻体重的关键 第八：早期干预和治疗 对于严重肥胖儿童来说，我们可能需要早期干预和治疗及时的措施，如心理辅导、药物治疗等。我们的家长更应关注孩子的身体状况，及时去医院检查，并遵循专业医生的建议进行治疗。同时要警惕不可盲目地使用增高产品或接受不科学的治疗方法。 第九：要保持耐心和积极配合 孩子的减肥过程需要比较长的时间和比较好的耐心，家长应保持积极的态度儿童肥胖现在越来越多，有统计，现在糖尿病患者的发病率年轻化的趋势就是跟儿童的肥胖密切相关。
生长发育 2024-01-29阅读量3189
病请描述：作为一位从事内分泌专业的医生，经常会遇到家长带孩子来咨询生长发育的相关问题，在此，有些常见的知识，给大家科普一下。 比如有的家长会说：医生啊，我觉得孩子最近长的慢。那么，孩子的生长速度怎样是正常，怎样是慢呢？儿童的年生长速度因年龄、性别、遗传和环境等因素而异，但生长发育的每个时期也是有规律的： 婴儿期(0-12个月):增长25厘米 幼儿期(1-3岁):每年增长10-12厘米 儿童期(3岁-青春期前):每年增长5-7厘米 青春期：共增长25-28厘米 如果孩子的年生长速度：2岁内儿童每年<7.0 cm，2-4岁儿童每年<5.5 cm，4-6 岁儿童每年<5.0 cm，6岁至青春期前儿童每年<4.0 cm，青春期儿童每年<6.0 cm，家长就要引起重视了，这个速度就是慢了。 又有家长问，医生，我孩子确实是矮了，我准备带孩子去医院检查检查，我需要准备什么吗？ 我建议大家，做好以下准备： 第一，确认家里人的身高，包括孩子父母、爷爷奶奶外公外婆。 第二，回顾父母的发育情况，比如说妈妈的初潮时间、爸爸的遗精时间。 第三，确认好孩子出生的身高体重和健康情况。 第四，回顾一下孩子每年身高的变化，还有日常生活的习惯，饮食、睡眠等等。 第五，孩子有没有慢性病史？比如哮喘、腹泻、肾脏疾病，免疫疾病 第六，孩子有没有用过特殊药物？比如一些糖皮质激素。 第七，如果早晨到诊，最好空腹，有可能会做一些实验室检查。 刚才提到确认家里人的身高，包括孩子父母、爷爷奶奶外公外婆，有家长问为什么连老人的身高都要确认？这是为了排除家族性矮小。 很多家长带着孩子来门诊，就会说我们家的人都很矮的，实际上，有些人只是觉得自己的身高和期望值有差距，并不是真的矮小。 家族性矮小指的是家族里好几个女性身高低于150厘米，男性身高低于160厘米，这可能会存在潜在的遗传基因。家族性矮小属于特发性矮小的范畴，是一种矮身材的疾病，也有相应的治疗方法和治疗方案。七分天指定，三分靠打拼。定期复诊，根据效果调整治疗方案，养成良好的饮食、生活习惯，总会有改善的。
生长发育 2023-12-26阅读量3104
病请描述：儿童矮小症，是指儿童身高明显低于同龄同性别儿童的平均水平。这个状况在儿科临床中相对常见，但公众对此的认识并不充分。本文旨在科普儿童矮小症的定义、原因、诊断方法以及治疗方案。 1、什么是儿童矮小症？儿童矮小症通常被定义为儿童身高低于同龄同性别儿童的第3百分位线。这意味着，在一个群体中，如果一个儿童的身高排在最下面的3%，那么他/她可能被诊断为矮小症。2、矮小症的原因矮小症的原因多种多样，包括遗传因素、内分泌问题、营养不良、慢性疾病等：**遗传因素**：家族遗传是常见原因之一。**内分泌问题**：如生长激素缺乏、甲状腺功能低下。**营养不良**：长期的营养不良会影响儿童的正常生长。**慢性疾病**：如心脏病、肾脏疾病、哮喘等。**其他**：包括某些遗传病和骨骼发育问题。 3、诊断方法儿童矮小症的诊断包括：**身高测量**：持续监测儿童的身高增长情况。**家族史和生长曲线**：了解家族遗传背景和儿童的生长曲线。**生化检查**：检测生长激素、甲状腺激素等指标。**影像学检查**：如X光片，评估骨骼成熟度和生长潜力。**专科检查**：根据需要进行内分泌或遗传学评估。 4、治疗与干预儿童矮小症的治疗取决于具体原因：**生长激素治疗**：对于生长激素缺乏引起的矮小症，生长激素替代治疗是主要方法。**优化营养**：改善营养状况，确保儿童获得足够的能量和营养素。**治疗慢性疾病**：对于由慢性疾病引起的矮小症，应积极治疗基础疾病。**心理支持**：儿童和家庭可能需要心理辅导和支持。 5、预防和家庭护理虽然并非所有类型的矮小症都可以预防，但以下措施对于促进儿童健康成长是有益的：**均衡饮食**：确保儿童获得充足的营养。**定期体检**：监测儿童的生长发育情况。**鼓励运动**：适当的体育活动可以促进儿童的健康成长。**良好的生活习惯**：保证充足的睡眠和减少压力。 结论儿童矮小症是一个需要综合管理的复杂问题。通过及时诊断和适当的干预，大多数受影响的儿童都能达到他们的生长潜力。家长和医生的共同努力对于儿童的健康成长至关重要。
生长发育 2023-12-16阅读量4853
病请描述：了解矮小、补充营养、助力长高 矮小是儿童和青少年中常见的身体发育问题，它不仅影响个体的身高，还可能关联到整体健康和心理状态。理解矮小的原因、类型、危害，以及如何通过营养和其他途径促进身高增长，对于家长和儿童来说至关重要。 矮小的原因 矮小的原因可以分为遗传和环境两大类。遗传因素是不可改变的，它主要取决于父母的遗传信息。如果家族中有矮小的历史，孩子矮小的可能性自然增加。然而，环境因素也起着至关重要的作用。这包括长期的营养不良、慢性健康问题（如哮喘、心脏病或消化问题）、内分泌失调（如甲状腺或垂体问题）、以及不良的生活习惯（如缺乏运动、睡眠不足）。在某些情况下，心理压力和慢性疾病也会影响儿童的生长发育。 矮小的类型 矮小可以根据其原因被分为多种类型。例如，营养性矮小通常是由于长期的不良饮食习惯或消化吸收问题造成的。内分泌性矮小可能是由于生长激素缺乏或其他激素水平失衡导致的，如甲状腺功能低下。遗传性矮小则是由于遗传因素造成的，如特纳综合征或阿克隆症。了解矮小的具体类型有助于定制更有效的治疗方案。 矮小的危害 矮小的危害不仅限于身体层面。它可能导致儿童和青少年在社交和心理上面临挑战。例如，他们可能在学校遭受同龄人的嘲笑或排斥，从而影响自信心和社交技能的发展。长期而言，这可能导致焦虑、抑郁或自我价值感低下。在某些情况下，矮小还可能伴随其他健康问题，如内分泌性矮小可能伴随代谢问题或心血管问题。 治疗标准身高 治疗矮小的目标是促进孩子达到其遗传潜能的最大身高。治疗策略因矮小的类型而异。例如，内分泌性矮小可能需要激素治疗，如生长激素或甲状腺激素补充。营养性矮小需要通过改善饮食习惯和确保充足的营养摄入来解决。重要的是，治疗计划应当个性化，结合孩子的特定需求和条件。 长高相关骨龄 骨龄是通过X射线检查儿童手腕和手指的骨骼来评估的，它是判断孩子成长潜力的重要指标。如果孩子的骨龄远小于其实际年龄，这可能表明他们有更多的生长空间。相反，如果骨龄超过实际年龄，可能表明孩子提前进入青春期，生长空间有限。了解骨龄有助于医生制定合适的治疗方案，尤其是在考虑激素治疗时。 营养与长高 营养对儿童的身高增长至关重要。除了提供足够的能量，平衡的饮食应该包含所有必需的营养素，以支持健康的骨骼和肌肉发育。关键营养素包括蛋白质、钙、维生素D、铁和锌。饮食建议应根据儿童的年龄、性别、活动水平和健康状况来定制。此外，保持充足的水分摄入、避免过多含糖或加工食品也非常重要。健康的生活方式，包括定期体育活动和充足的睡眠，也是支持儿童健康成长的关键因素。 总之，矮小是一个多因素影响的复杂问题。正确理解其原因和类型，采取适当的治疗和营养措施，对于促进儿童和青少年的健康成长至关重要。同时，心理支持和社交互动也是不可忽视的重要环节。
生长发育 2023-12-14阅读量3111
病请描述：你是不是有咳嗽症状一到夜间便加重，躺到床上就咳嗽气喘，痰液堵住嗓子，辗转反侧，夜不得眠，严重影响白天工作？ 那有可能是下面这种情况 胃食管反流病是胃内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和/或并发症的一种疾病。烧心和反流是最常见的典型症状。 烧心是胃食管反流的典型症状，往往出现在饭后！ 可问题是，胃食管反流病还存在食管外症状！即“胃食管喉气管综合征”，像慢性咳嗽、声音嘶哑、咽部异物感、咽喉炎、鼻窦炎、哮喘等等。尤其是饱食或者平躺改变以后，症状明显。夜间可以出现入睡后咳嗽，气喘加剧。 胃食管反流需结合症状及消化道检查。常规检查包括：胃镜和24小时食道pH测定。检查需要或者配合，有一定痛苦。 中医认为胃食管反流多由于多为虚实夹杂，基本病机虽是“胃失和降，胃气上逆”，但不止与脾胃相关，应在“整体观念”理论的指导下通调五脏，尤以调整“肺、肝、脾”三脏功能来治疗久治不愈反流性食管炎。
陈旋 2023-11-13阅读量4160
病请描述：反复心慌可能是多种疾病的症状，但也可能是没有任何明显的病理原因引起的生理反应。下面是一些可能导致反复心慌的常见疾病： 1.心脏病：心脏病可能导致心跳加快、心悸和心律不齐等症状，这些症状可能会引起心慌。 2.焦虑障碍：焦虑障碍是一种常见的精神疾病，它会导致人们感到害怕、紧张、不安和心慌等症状。 3.呼吸系统疾病：哮喘和慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病可能会导致氧气供应不足，引起心慌。 4.甲状腺问题：甲状腺功能亢进或低下可能会导致心跳加快或减慢，引起心慌。 5.贫血：贫血可能导致氧气供应不足，导致心跳加快和心慌等症状。如果您经常出现反复心慌的情况，建议尽快就医，进行相关检查以排除潜在的疾病。
陈秀梅 2023-05-15阅读量2879
病请描述： 哮喘能不能免疫靶向治疗，回答是能够的。 近 20年来，在支气管哮喘（简称“哮喘”）规范化阶梯治疗得到进一步普及的同时，以免疫靶向治疗为主导的皮质类固醇替代疗法取得了巨大进步，为基于不同表型和内型哮喘患者的治疗提供更多可能。靶向参与哮喘发病机制的关键细胞因子及其受体的单克隆抗体已经逐步应用于哮喘，尤其是激素不敏感型哮喘。在目前已有的小分子靶向药物中，针对嗜酸性气道炎症（又称2型或 T2型气道炎症）的新型生物制剂在改善疾病症状方面最为成功。目前哮喘治疗可用的单克隆抗体包括抗免疫球蛋白（immunoglobulin, IgE)单克隆抗体，抗白介素（interleukin, IL)-4受体α亚单位、抗IL-5、抗IL-5Rα、抗IL-33单克隆抗体、抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）单克隆抗体。尽管已经研发出一系列有潜力的治疗药物，全球哮喘控制目标目前仍设立为适度降低恶化率（40%~60%)。目前，哮喘个体化治疗仍存在巨大缺口，尤其在治疗非嗜酸性炎症或非T2 哮喘的药物开发过程中仍存在很多的问题和障碍。 一、哮喘免疫靶向治疗研发的必要性 一直以来，以糖皮质激素为基础的治疗方式是哮喘标准治疗的基石，其在改善患者症状、降低哮喘死亡率等方面发挥了关键作用。不可否认的是，基于糖皮质激素的传统治疗方法具有明确且难以避免的局限性。应用糖皮质激素（包括吸入型和口服型）普遍存在依从性低和操作错误，这与哮喘病情加重直接相关。此外，对于部分患者尤其是重症哮喘患者而言，即使在规律服用（吸入型）糖皮质 激紧的情况下，有时仍不能控制其恶化和死亡风险。更糟糕的是，口服糖皮质激素在临床实践中具有不可忽视的不良反应。 作为一类公认的异质性综合征，支气管哮喘是由不同种炎症反应引发多种表型共存的疾病，既往“一刀切”的治疗方式已经远远满足不了患者日益增长对症状改善的需要。即使采用规律吸入糖皮质激素或联合长效支气管扩张剂治疗，仍有部分重症患者哮喘的病情未得到有效控制。重症哮喘患者虽然仅占哮喘患者总数的一小部分，其治疗费用却高居哮喘相关医疗费用总额的60％以上，造成了沉重的社会负担和经济负担。已有研究发现，在全球不同地区，成年人严重持续性哮喘的患病率为 12.5%~20.5%。进一步深入研究表明，重症哮喘的在不同区域的流行程度不同，这与其定义相关。重症哮喘管理的核心是开展个体化治疗，因此，基于表型和生物标志物水平应用生物靶向药物的个体化治疗是重症哮喘管理的必经之路。 二、哮喘靶向治疗药物发展所面临的问题与困境 多项已经完成的大规模临床试验证实，哮喘不同表型分型对靶向药物治疗反应的影响至关重要。然而目前观点认为，哮喘的不同内型可以相互共存并影响，最终导致患者复杂的病理生理改变和治疗反应。因此即使付出了很大努力，目前仍缺乏理想的、可以准确区分不同哮喘表型的检查手段和生物标志物。 到目前为止，血嗜酸性粒细胞数仍是鉴别哮喘表型和预测疗效的主要指标之一。然而，血液嗜酸性粒细胞难以反映气道局部效应，利用其对哮喘的分型无法为患者选择正确、合适的治疗方案，有些严重哮喘患者的血嗜酸性粒细胞并不会增多。除血嗜酸性粒细胞数外，呼出气一氧化氮（fractionalexhalednitricoxide,FeNO）和IgE是目前最常用哮喘临床检验指标。在一项纳入近900例哮喘患者的研究中，研究者试图通过联合3种常用临床指标（血嗜酸性粒细胞数、FeNO、IgE）预测哮喘患者的气道嗜酸性炎症状态，结果显示，即使通过多指标联合分析，仍有超过40%的痰嗜酸性粒细胞增多（痰嗜酸性粒细胞百分比≥3%）患者不能被准确预测出。个别临床研究联合使用血液嗜酸性粒细胞、血清总IgE和骨膜蛋白及FeNO分数对患者进行综合表型分析发现，以上指标也不能精确反映潜在炎症内型的复杂性，且被证明不能准确监测治疗反应。 由于对哮喘复杂免疫性质缺乏充分了解，严重哮喘患者的本质上千差万别，以靶向药物为主导的精确医学实践仍未取得突破。为减少对个别患者的过度治疗，免疫内型分型需要得到广泛研究。尽管许多严重哮喘患者有相似的T2炎症或非T2炎症，但驱动炎症的潜在机制在不同患者间有巨大差异。从患者对生物治疗反应的明显差异可以看出，一些患者的疗效显著，而其余患者则可能只有部分改善甚至治疗失败。已有的研究发现并定义了一类治疗超反应（superresponser,SR）患者，即在疗程内，3个及以上哮喘相关临床指标得到改善，包括哮喘急性加重和控制得到改善。当前的目标是如何准确识别SR患者并确定哪些特征使他们易于对生物治疗产生显著反应。同时，我们需要更好地识别治疗失败和部分改善的患者，以确定潜在机制，以及导致他们与SR显著不同的内在分子机制。已有的临床研究均发现并强调了哮喘患者对生物制剂有良好反应的预测因素，但少有研究关注已接受靶向治疗却未能得到充分疗效的患者。我们需要密切关注单克隆抗体治疗无效的患者，以对他们实施更有效的个体化治疗。 三、哮喘靶向治疗药物的比较 目前已有6种上市的哮喘靶向治疗药物，仍有超过 10 种以上的靶向药物正处于研发／临床试验中。在 目前已有的研究中，直接比较哮喘靶向治疗的前瞻性临床数据仍然很少，仅有一些回顾性和间接的比较数据可用。一项真实世界回顾性研究比较了2组基线特征（性别、年龄、恶化率、哮喘控制试验评分和共病患病率）相似的难治性嗜酸性粒细胞哮喘患者接受抗IL-5单克隆抗体（美泊利单抗或贝那利珠单抗）的疗效情况。经过超过12个月的治疗后，2组患者在第1秒用力呼气容积（forced expirator volume in one second, FEV1)、哮喘控制评分、恶化率及激素维持剂量方面均有所改善。除相似的临床结果外，美泊利单抗似乎在肺功能方面的改善更显著，而贝那利珠单抗在哮喘控制评分方面的改善更明显。在一项2019年的系统文献综述和网状 meta分析中，研究者分析比较了嗜酸性粒细胞哮喘患者应用贝那利珠单抗和另一种L-5单克隆抗体（瑞利珠单抗）的疗效。研究结果表明，在改善哮喘控制、生活质 量、FEV1和恶化率方面，瑞利珠单抗有更好的疗效。 Agache等对目前市面已有的5 种靶向治疗药物（贝那利珠单抗、美泊利单抗、瑞利珠单抗、度匹鲁单抗和奥马珠单抗）对严重嗜酸性粒细胞哮喘的疗效和安全性进行了广泛的系统评价。经过筛检后，研究纳人了19项临床试验， 受试者囊括了12~75岁的受试者（其中奥马珠单抗组包括 6~11岁受试者），治疗周期最长达56周。该研究发现， 所有生物制剂均具有高度确定性的证据证明其作为附加治疗能降低病情恶化率，并可改善哮喘症状、生活质量及肺功能。目前的证据认为，3 种生物制剂（贝那利珠单抗、 度匹鲁单抗和美泊利单抗）能降低维持性口服糖皮质激素的剂量。贝那利珠单抗、美泊利单抗和瑞利珠单抗轻微增加药物相关不良事件和药物相关严重不良事件的发 生，这也提示靶向药物的使用具有一定风险。到目前为 止，由于行业资助等原因，已有的大规模临床试验结果均可能存在潜在的赞助偏倚，同时存在对药物相关严重不 良事件确定性的担忧。除此之外，除奥马珠单抗和美泊利单抗外，相关生物制剂长期应用治疗的数据仍较少，尤其是在儿童中的应用。 四、哮喘靶向治疗药物的应用及选择考虑 靶向治疗药物的上市和应用改善了哮喘患者的症状和肺功能，并减少病情恶化和糖皮质激素使用的可能。然而，并不是所有的患者都能从单克隆抗体中获益。由于缺少证据，对于6岁以下的哮喘患儿暂无靶向治疗药物的应用指征和要求。虽然现有指南将6~11岁的哮喘患儿纳入疗治疗准入标准，但目前的临庆实践中哮喘靶向治疗主要针对成年和青少年（≥12岁）患者，靶向治疗药物可作为附加治疗用于5级重度哮喘患着。 当患者诊断为严重难控型哮喘 (severeuncontrolledasthma，SUA)应充分并综合评估患者全面的特征。首先，综合评估已有的哮喘表型分型相关的生物标志物（血、痰、灌洗液嗜酸性粒细胞，FeNO，血IgE，以及患者过敏状况）,包括其历史波动水平和激素治疗前、后水平。其次，评估影响治疗选择的关键共病［鼻窦炎、皮炎、荨麻疹、嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilicgranulomatosiswithpolyangitis,EGPA)、变应性支气管肺曲霉病（过敏性支气管肺曲霉菌病，ABPA）及嗜酸性粒细胞增多综合征等］。在了解上述情况的基础上与患者共同决策，评估用药频率、途径（静脉或皮下）、不同靶向药物的费用及潜在的不良反应，为患者提供个体化的靶向生物治疗选择。除目前已有的靶向IgE、IL-4、IL-5、IL-13生物制剂外，根据最新研究和全球哮喘防治创议（GlobalInitiativeforAsthma,GINA）推荐，在年龄≥12岁、中重度哮喘患者中应用抗TSLP治疗可能是有益 的。目前已上市的哮喘靶向治疗药物主要针对T2表型的哮喘患者，对于非T2表型的哮喘患者，即使是重症哮喘患者，目前还没有已证实对患者有益的免疫靶向疗法。除了支气管热成形术和阿奇霉素治疗外，对非T2表型哮喘患者而言，使用抗IL-6、抗上皮炎症细胞因子等上游因子靶向治疗可能存在潜在价值。 总结一下，基于现有的结论，仍需要更多针对哮喘靶向治疗药物的真实世界研究、注册和大数据分析。除奥马珠单抗外， 目前仅有有限的数据支持靶向生物制剂在儿童人群中应用的有效性和安全性。考虑到靶向生物制剂的高成本和潜在风险，其使用可能仅限于特定的情况，如严重的、不受控制的哮喘患者，其应用目的为降低恶化率或减少口服激 素。面对哮喘这一复杂疾病综合征，由于缺乏特定生物标志物，能否明确鉴别表型实体用于治疗和监测仍有争议。 就目前而言，未来的研究方向之一是开发实用的方法来识别导致哮喘患者呼吸道症状的可治疗特征，并根据可检测的反应性生物标志物（如2型炎症生物标志物）的变化来决定维持剂量。与此同时，我们还需要进一步的研究，结合生 物标志物导向的“渐进式”治疗，基于疗效、不良反应及成本， 以确定现有治疗方法达到控制哮喘的最佳水平。
王智刚 2023-04-24阅读量6126