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病请描述： 导语：你以为这些只是“痣”吗？那么你错了，不少可是皮肤肿瘤，俗称皮肤癌，由于它们具有很强的欺骗性，建议一定不要掉以轻心，比如需要警惕是否发生痛痒、边界不清、表面破溃、迅速增大、周围突然有卫星痣出现等病变征象，早发现、早诊断、早治疗。 什么是痣 痣，通常指色素痣，也叫痣细胞痣，是黑色素细胞的局部集中和黑色素聚集的产物。俗话说十人九“痣”，其实几乎人人身上都可以找到大大小小的痣。 为什么会有痣 痣的发病原因尚无定论，目前认为主要受皮肤发育、先天遗传（？）和紫外线的影响，形成黑色素聚集，出现先天或后天的痣。 痣分哪几类 痣的分类方法很多，比如先天性还是后天性的，比如出现的位置、大小、形态。 一般来说根据痣细胞的分布分为交界痣、皮内痣、混合痣，后两者多为良性，交界痣则有一定的病变可能，比如手掌、脚底、外阴的痣一般属于交界痣，医生会建议做预防性切除。 根据痣的大小国际也有分级标准：直径<1.5cm（亦有观点5cm）为小色素痣，1.6-19.9cm中等大小色素痣，>20cm或>5%体表面积则称为巨大色素痣。有些巨痣还长着粗黑的毛发，形似兽皮，称为兽皮痣（毛孩）。 一些特殊部位的比如长在指甲上的称为甲母痣，长在眼睑上下方的又叫分裂痣。 怎么区别是不是痣 痣其实很容易与其他皮损混淆，比如雀斑、老年斑（脂角）、外伤性出血、血管瘤、皮肤肿瘤等，最好由专业的医生指导鉴别。 另外，很多叫“痣”的不都是真正意义的色素痣，治疗方法也不一样，比如血管痣、太田痣不是痣，而疣状痣、皮脂腺痣其实是先天性的良性皮肤肿瘤。 痣会病变吗，身上的痣都要去掉吗 大多数痣只是造成外观的难看，比如颜面部影响美观，一般没有特别的危害。总体而言痣的恶变率不高，一般良性的小色素痣恶变率仅为1/10-20万，中等大小色素痣报道的终身发生的最高的恶变率约1%，巨痣则约5％。儿童黑素瘤的发病率近年虽略有增加，但总体仍然极低。 不过，一些不良刺激比如频繁摩擦、化学腐蚀、反复烧灼都可能引发痣发生恶变，因此对于一些特殊部位的痣会建议预防性切除，比如肢端容易摩擦的部位，还有已经出现异常的痣。 痣会变成什么，会有生命危险吗 黑痣病变的话首先考虑黑色素瘤，又称恶性黑色素瘤，是来源于黑色素细胞的一类恶性肿瘤，常见于皮肤，亦见于黏膜、眼脉络膜等部位。黑色素瘤是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种，同时也已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，全球年增长率为3%~5%。在西方国家黑色素瘤属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤，中国肿瘤登记年报统计也显示黑色素瘤属致死率极高的肿瘤。黑色素瘤一旦发病，极易出现远处转移，已经成为严重危害我国人民生命健康的疾病之一。对于黑色素瘤患者来讲，早发现、早诊断、早治疗可以在很大程度上提高生存率。 痣出现异常就是变成黑色素瘤吗？ 临床上更多见的是皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌（鳞癌）。皮肤鳞癌是起源于角质细胞的一种恶性肿瘤，常由AK进展而来，主要发生于老年人，好发于头皮、面部、手背等光暴露部位，具有病因复杂、临床误诊率和恶性度高等特点。早期常表现为红色硬结，以后发展成疣状损害、浸润，常有溃疡、脓性分泌物、臭味。 黑素瘤能治好吗？ 在亚洲人和有色人种中，约60%的黑色素瘤由黑色素痣恶变而来，因此正确鉴别良性黑色素痣与恶性黑色素瘤至关重要，然而在我国，人民对黑色素瘤的严重性认识不足，往往在就诊时就已进入晚期，出现肺、肝、脑等多处转移，属高危、极高危患者，治疗效果不佳，预后差，5年生存率可低至仅10%。相反，如果能够在疾病早期获得诊断和治疗，患者则很有可能长期存活，5年生存率可达95%左右。 怎么判断痣有没有异常 国际上最常推荐大众和医生使用“ABCDE法则”来判断痣的早期恶变征象：A.非对称（asymmetry）：色素痣明显不对称；B.边缘不规则（border irregularity）：边缘不整或有切迹、锯齿等，不像正常的具有光滑的圆形和椭圆形轮廓；C.颜色改变（color variation）：正常色素痣通常为单色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色；D.直径（diameter）：色素斑直径＞5~6mm或色斑明显长大时要注意，黑色素瘤通常比普通痣大，要留心直径＞5mm的色素斑。对直径＞1cm的色素痣最好做活检评估。E.隆起（elevation）：一些早期的黑色素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。 还有什么别的检查吗？ 所有皮肤肿瘤的确诊和分期的金标准都是病理学检查。但早期诊断和筛查还是主要依靠典型的临床表现和体征。 同时为了提高医生通过视觉对黑色素瘤诊断的效率，皮肤镜应运而生，皮肤镜是一种无创性的体表显微技术，能够用于观察皮肤表面肉眼难以发现的微细结构、颜色变化和结构[8]，通过皮肤镜对黑色素瘤进行诊断，可以提高医生对皮损细节的辨识能力，降低对恶性黑色素瘤的误诊几率。 痣要怎么治，痣可以“点掉吗” 理论上，去掉体表的痣最确切的方法是手术切除，但对于特别小的痣直径<1mm，没有明显恶变倾向的痣，爱美人士可选择射频去除，与传统的CO2激光点痣相比，射频祛痣更确切损伤更可控，与手术相比恢复期更短，疤痕更不明显。 比如进口的射频治疗仪可产生高频率的射频能量与水分子产生强烈的亲和作用，水分子的膨胀导致细胞内压力增加，细胞裂解。伴随细胞裂解，汽化产生的低温蒸汽，有助于周边组织的凝固，切割过程中对周边组织只有极微的损伤。 而传统的液氮冷冻、化学剥脱等方法因治疗不彻底，反复刺激反而容易激发病变，目前已经不推荐使用。 哪些痣需要切除 色素痣的治疗首选手术切除、病理检查。体积较大的（比如直径>2mm）、在容易摩擦部位的（比如手掌、足跖、粘膜、外阴、腹股沟等）、蓝痣、有恶变倾向的痣需要采用手术彻底切除，即预防性切除。 主要因为发生在足底、足趾以及手指、指甲下（如甲母痣）等部位的色素痣有一定几率发展为肢端黑色素瘤，该类型占中国黑色素瘤人群近半。而发生在鼻腔、口腔、泌尿生殖道以及食管、小肠、直肠、肛管等消化道的黏膜黑色素瘤也是特有的一种黑色素瘤亚型，占中国黑色素瘤人群的近20%（欧美人群约占1%）。 先天性的胎痣要处理吗，巨痣会有生命危险吗 先天性色素痣（Congenital melanocytic nevi,CMN）很常见，新生儿发病率约1％，是最常见的皮肤良性肿瘤，呈黑色或褐色，可伴或不伴毛发生长，是一种以良性为主的胎记。 但超过5%体表面积的先天性巨痣，国际报道巨痣恶变率约十万分之一，因此国际上推荐巨痣（有的学者称其为瘤前病变）应早期进行预防性切除并终身随访。不过，也有学者认为，对中等大小或较小的CMN并不提倡常规进行预防性切除术，即便切除也不能100％去除恶变风险，因此，应正确认识CMN并保持乐观心态，遵医嘱谨慎进行长期随访。 总之，CMN的治疗应当综合病损面积、部位、恶变风险、患者及家庭的心理等因素制定个性化方案。 切痣会留疤吗，都要植皮吗 较小的痣切除后进行美容缝合，一般疤痕不大明显，术后再配合抗疤痕处理则效果更佳。 中等大小的痣常常使用局部皮瓣转移进行修复，达到良好的形态和伤口修复。 面积较大则可分次切除，先切除部分病损，待周围正常皮肤适当延展再进行下次手术，一般可以间隔3-6月，期间还可以配合皮肤牵张器、外扩张器等促进皮肤的延展。 面积再大的痣若分次切除也难以切干净，或者实在无法关闭创面，则要进行植皮修复，或使用周围皮下埋置扩张器，通过3-6月的缓慢注射扩张皮肤，再将扩出的皮肤用以覆盖痣切除后产生的创面，从而使修复后的皮肤质地、颜色与邻近皮肤基本一致。 分次切除会不会复发、病变 一次性完整切除或分次切除术是国际上广泛用于治疗CMN的方法，需将皮损切除干净并达足够深度（甚至深达筋膜），CMN切除术后复发报道极少。根据文献综述，对于中等大小以上面积的CMN，采用分次切除术或一次性切除后植皮、转移皮瓣等修复术均可降低黑素瘤的发生率，两种术式对CMN复发率没有影响。分次切除术（每隔3-6个月进行一次手术）可减少器官变形移位的风险，有利于患者外形和功能修复，最适合直径5-8cm（或相似比例的儿童CMN）的CMN治疗。 切痣后病理显示不典型增生，是不是就是恶变了，怎么办 重度不典型增生色素痣（DN）的恶变率为万分之一，伴切缘阳性应行再次切除术以防复发和恶变。但良性和中度DN即便是采取刮除活检后出现刮除不尽或切缘阳性，其复发率也极低，均约为3％，对良性的和轻中度DN切缘阳性的色素痣进行再次切除（扩大至切缘2-5mm）的必要性并不大。 痣与面相 民间常有福痣、苦痣、哭痣等说法，对人们的心理造成较大影响，所谓相由心生，应该以积极的心态对待。但建议不要对“面相学”标准过分执着，痣是“祛”是留，应该听从专业医生的指导，以免耽误了对容易误诊的皮肤肿瘤进行早期发现和治疗。 守护皮肤健康，皮肤外科团队与您同行！ 业务简介： 1.小儿皮肤外伤和疤痕修复，胎记（皮脂腺痣、疣状痣、先天性色素痣、毛母质瘤、太田痣、咖啡斑、婴幼儿血管瘤等）； 2.皮肤良恶性肿瘤治疗（痣、脂溢性角化、日光性角化病、基底细胞癌、皮肤鳞癌、黑色素瘤、乳房外Paget's病、隆突性皮肤纤维肉瘤）和创面修复，烧烫伤疤痕、瘢痕疙瘩、外科术后疤痕、瘢痕癌的治疗； 3.特需服务：皮肤注射美容（肉毒素除皱、玻尿酸充填、腋臭）、光电美容（祛斑、光子嫩肤、点阵激光）、皮肤微整形（埋线提升、脂肪充填）、瘢痕修复等； 4.临床研究性治疗：先天性巨痣、泛发性疣状痣、汗孔角化症、遗传性大疱表皮松解症的外科治疗。 邓丹医生团队门诊时间： 上海儿童医学中心 （上海市浦东新区东方路1678号） 周一上午 皮肤外科胎记-特诊 周二上午 皮肤外科-特需门诊 周三上午 疤痕门诊-特色专科 *特诊：2号楼14楼；特诊挂号只能电话预约：021-38626141，021-38626142 *特需门诊：1号楼（老门诊楼）2楼特需诊区 *皮肤科：1号楼（老门诊楼）2楼； 可于“上海儿童医学中心患者服务”、“上海儿童医学中心皮肤科”订阅号预约挂号 *复诊患者（或需要预约手术）可直接挂皮肤科普通号，找陈琢、程颖、何欢、万朋杰等医生都可以。 皮肤科电话：021-38088100或021-38626161转分机89100 *具体出诊信息仍以现场情况为准，请及时关注“上海儿童医学中心皮肤科”、“儿童皮肤外科”订阅号，以及hdf、微医网站。 上海国际医学中心 （浦东新区康新公路4358号） 有医美要求的亲，周六可至上海国际医学中心医学美容科。（护士台：021-60236592，预约热线：021-60236000）
邓丹 2022-11-22阅读量4.2万
病请描述：本文是我去年发表的一篇甲母痣英文综述的部分中文翻译，原文题为“Longitudinal Melanonychia: How to Distinguish a Malignant Condition from a Benign One”，发表于《中国整形与重建外科（英文）》2021年第1期。原文刊于OA期刊，有兴趣读者可查询英文全文阅读。阅读此文后，相信能对甲母痣的成因、治疗及预后有一定了解。 一、前 言 纵向甲黑线，又称黑甲条纹，临床上并不少见。它主要特点是指甲上出现纵行的、边界清晰的色素带。指甲和/或甲床中的黑色素表现为褐色、棕色或黑色条纹。在一些病例中，可观察到色素带同时伴有甲畸形或脆甲。纵向甲黑线在深色人种中比较常见，尤其在非洲裔人群中。据报道，近100%的非裔美国人在50岁之前可能出现甲黑线。与深色人种相比，白种人的发病率非常低，仅约1%。Kopf和Waldo曾报道约20%的日本人出现甲黑线；然而，目前仍缺乏亚洲人种发病率的权威数据。 拇指、食指的指甲以及第一足趾趾甲最易出现纵向甲黑线。临床上大多数甲黑线病例为良性病变；然而，有些病例最终被诊断为甲下黑色素瘤，需要特殊治疗和护理。甲下黑素瘤是一种恶性疾病，预后差，5年生存率仅30%，10年生存率仅13%。在中国人和日本人中，甲下黑素瘤分别占全身皮肤原发性黑素瘤的17%和19%。30%以上的甲下黑素瘤病例开始于出现纵向甲黑线。 Haneke和Baran报道约三分之二的甲相关黑素瘤表现为指甲纵向棕色到黑色的色素带。由于这种恶性疾病在发病初期常表现为纵向甲黑线，甚至连续多年为良性，因此，及时准确地将其与良性甲母痣区分开来就显得非常重要。甲下黑素瘤的误诊或延迟诊断通常会导致较差的预后，并在最糟糕的情况下导致死亡。 然而，良性和恶性甲黑线病变的临床表现很相似，特别在早期阶段很难区分这两种病症。因此，本文就纵向甲黑线的诊断与鉴别诊断进行综述，更重要的是对该病的病因进行分析，这被认为是确诊的重要标准之一。 二、病因学 指甲中的黑色素由位于指甲根部、甲上皮下方的甲基质内的黑素细胞分泌。正常情况下，甲基质中的黑素细胞处于未激活状态，无法产生黑色素。一旦黑素细胞被激活和/或进一步发展到增生状态，分泌的黑色素就会在甲板内积聚，最终形成色素带。根据黑素细胞的状态，纵向甲黑线的病因一般分为两大类：黑素细胞活化和黑素细胞增生。 1、黑素细胞活化 黑素细胞的激活不涉及黑素细胞数量的增加，而是黑素细胞被激活后产生更多的黑色素。据我们所知，黑素细胞活化的原因有很多，主要分为生理性和病理性两大类。 生理性原因与种族和怀孕有关。甲板纵行色素带常见于深色人种，通常为良性。色素带的数量和宽度会随着年龄的增长而增加。除了种族因素外，纵向甲黑线有时也见于孕妇。根据我们的经验，一些女性患者在怀孕后出现了纵向甲黑线，而另一些在怀孕前就有甲黑线的患者，其甲黑线的数量或宽度通常会随着怀孕而增加。这表明妊娠相关激素会影响纵向甲黑线的进展。分娩后，随着体内激素水平下降，甲黑线的自然消退或逐渐消失似乎能证实上述理论。 黑素细胞激活的病理性原因相当广泛，如区域性、全身性、皮肤病学性、医源性和某些综合征等。表1提供了与不同病理因素相关的详细原因，其中有些在临床较常见。例如，与局部反复创伤相关的纵向甲黑线常伴有指甲或甲周组织的畸形或脆性。足趾趾甲上的甲黑线若表现对称性，这在临床中并不少见，病因可能需要考虑不合脚的鞋子对足趾造成的反复挤压。此外，在医源性病因中，药物摄入可能与人体黑素细胞的活化过程有关。因此，硫酸博来霉素、白消安、环磷酰胺、达卡巴嗪、盐酸柔红霉素、阿霉素、足叶乙甙、5-氟尿嘧啶、羟基脲、伊马替尼、促肾上腺皮质激素、阿莫地喹、阿莫罗芬、氯喹、氯法齐明、环孢素、氟康唑、氟化物、金盐、布洛芬、酮康唑、美帕林、汞、黑素细胞刺激素、米诺环素、丙卡巴嗪、苯妥英钠、吩噻嗪、补骨脂素、罗红霉素、类固醇、磺胺类、铊、噻吗洛尔和齐多夫定等药物可引起纵向甲黑线。药物摄入继发的甲黑线更易累及多个指/趾甲。不过，一旦患者停止服用这些药物，大多数与服药相关的甲黑线会逐渐消退，且继发恶性黑色素瘤更是罕见。图3显示一位患有溃疡性结肠炎的17岁女性患者，在接受糖皮质激素治疗后，其手部和前臂分别出现的纵向甲黑线以及两枚色素痣。 2、黑素细胞增生 与黑素细胞活化不同，黑素细胞增生的主要特征是甲基质内黑素细胞数量的增加。这一类包括三种类型的纵向甲黑线：雀斑样痣、甲母痣和甲下黑素瘤。前两者为良性病变，后者为恶性病变。 雀斑样痣和甲母痣是具有相似临床特征的良性疾病，两者的区别主要在于患者年龄的差异和组织病理学的不同。雀斑样痣通常见于成人，而甲母痣多见于儿童。在组织病理结果中，雀斑样痣一般没有黑素细胞巢，而甲母痣中至少可观察到一个黑素细胞巢。甲母痣可根据先天性或后天性进一步分类。对于儿童患者，尤其是3岁以下的儿童，很难确定甲黑线是先天性还是后天性，因为甲母痣在早期可能呈无色带。 临床上，超过三分之一的甲下黑色素瘤病例最初表现为良性的纵向甲黑线，通常诊断为甲母痣。与人体其他部位的黑素瘤一样，年龄是甲下黑素瘤发生的重要因素之一。这种疾病主要发生在50至70岁之间。男性和女性患者的发病率无统计学差异。尽管甲母痣在儿童中并不少见，但甲下黑素瘤在儿童中不常见。有回顾性研究表明，手或足局部的反复创伤是恶性黑素瘤形成的重要原因。Milton等人得出结论，外伤可能导致41%的甲下黑素瘤。但是，另一些研究报告却认为创伤并非黑素瘤的关键因素。 除了上述所述的黑素细胞活化和黑素细胞增生的病因外，一些病原体，如细菌和皮肤真菌，由于其分泌黑色素的能力，可导致甲板出现棕色或黑色条纹。然而需要注意的是，这与上述甲真菌病或甲沟炎引起的纵向甲黑线是不同的（参考黑素细胞活化的病因学中所述）。 三、诊 断 1、病史 对于大多数患者来说，向医生咨询纵向甲黑线的主要目的是想了解他们是否患有恶性的甲下黑素瘤。因此，对医生来说，在确诊之前，询问详细的病史和进行全面体检非常重要。完整的病史应包括性别、年龄、发病时间、病变部位、色素带色泽和宽度变化、甲疼痛和/或出血、甲畸形/脆甲，以及患者职业、外伤史、家族史、疾病史和药物史。女性患者应询问妊娠史，以及妊娠与纵向甲黑线发生或进展的关系。 2、体格检查 初步的体格检查主要为纵向甲黑线的大体观察。根据Jefferson等人研究，首先应仔细评估患者所有指/趾甲。另外，受累的指/趾甲数量，色素带的颜色和宽度，以及甲上皮、甲下皮或甲沟处的皮肤都应仔细评估。尤其应注意以下细节：1) 色素带的位置，观察位于甲板的上面、内部或下面；2) 色素带是否是线性；3) 色素带近端是否较宽、深；4) 甲板营养不良是否共存。根据我们的经验，如果色素带在近端较宽、深，或形成梯形状，近端底部较宽，远端顶部较窄，这通常表明甲黑线的形成还处于黑素细胞增生的初始或进展阶段。这是一种特殊情况，医生必须提醒患者密切、仔细地观察自己指甲色素条的变化。 如果黑色素延伸到皮肤和甲板周围的软组织，如甲上皮、甲下皮或甲侧沟，则被认为是Hutchinson征阳性。Hutchinson征几乎被认为是甲下黑素瘤的病理特征，通常需要引起重视和进一步检查。然而，有些甲周色素沉着并不一定代表Hutchinson征阳性。如下为假性Hutchinson征：1) Laugier-Hunziker综合征；2) 先天性指甲痣；3) 放射治疗；4) 营养不良；5) 少数民族的指甲色素变化，尤其在深色人种中；6) 获得性免疫缺陷综合征；7) 药物摄入；8) 日本儿童退行性痣样指甲黑变病。此外，一些儿童的甲周皮肤比成人薄，假性Hutchinson征可能更常见，也使确诊更复杂。在这种情况下，可能需要进一步皮肤镜检查和/或活检。 2000年，Levit等人为甲下黑素瘤确立了“ABCDEF”原则。在此原则中，“A”代表患者年龄，甲下黑色素瘤多发生在50-70岁。“B”代表指甲上出现的棕色到黑色条纹，宽度超过3毫米，边缘不规则或模糊。“C”代表甲黑线的宽度以及甲板形态的突然或快速变化。“D”代表单个指受累，主要影响拇指、食指和第一足趾。“E”代表色素带延伸到甲周组织旁，显示Hutchinson征阳性。“F”代表黑色素瘤的家族史或个人史。 3、皮肤镜 对于纵向甲黑线患者，皮肤镜检查提供了更多直观的信息，以帮助确诊以及决定是否需要进一步活检。使用皮肤镜检查，不难将甲黑线与血斑或其他物质（如污垢、焦油和烟草）区分开来。为了检查黑色素，通常进行皮肤镜检查，以区分近端甲上皮中的色素和透过薄角质层和甲上皮远端显现的内层色素带。后一种关于内层色素带的描述被称为伪Hutchinson征，在诊断恶性黑素瘤时并无意义。Ohn等人对成人和儿童甲母痣的皮肤镜特征进行了对比分析。儿童患者中的不规则形状和伪Hutchinson征更为常见，表明儿童中甲黑线具有更多与黑素瘤相关的特征。尽管如此，与良性或恶性甲黑线相关的皮肤镜检查结果仍然缺乏令人信服的证据，在医生中仍存有争议。 4、活检 由于甲黑线的临床诊断困难，有时需要进行活检以排除甲下黑色素瘤。通常采用2到3毫米的钻孔活检来获取标本。组织活检前无需拔除甲板。在色素带的近端和甲基质的远端进行钻孔活检。通常情况下，活检是直接穿透甲板直达指骨，然后从指甲中取出一枚圆形标本。由于活检可能与后期甲畸形或甲营养不良的发生有关，因此需要在术后进行仔细护理。Krull强调了6种可能的活检适应征，其中一些符合Levit等人提出的“ABCDEF”原则。这些适应征如下：1) 突然变宽和/或变深；2) 边界模糊而不是界线分明；3) 色素带颜色不规则；4) 单发的甲黑线，尤其在白色人种中；5) 甲畸形或甲营养不良；6) 较宽的色素带。 2018年Lee等人报道了经活检确认的最大的甲母痣病例系列。他们发现儿童中的甲黑线比成人中的更宽，主要表现为一条宽度均匀、边界清晰的色素带。更重要的是，Hutchinson征伴纵向刷状色素沉着可能有助于判断良性甲母痣还是甲下黑色素瘤。 四、治 疗 本篇综述中，纵向甲黑线的治疗方法将主要集中于笔者的经验。甲下黑素瘤的治疗涉及更广领域，故这里不作阐述。对于儿童患者，我们通常要求家长密切观察甲黑线的变化。由于恶性黑素瘤很少在儿童中发现，故大多数情况下暂无需手术切除。对于成人患者，尤其是50岁以上患者，如果色素带宽度增加迅速或突然，或宽度超过5mm，或边界变得模糊，我们会建议尽快手术切除。 手术操作不复杂，专家们的做法也颇相似。它通常包括纵行切除纵向甲黑线。然而，Richert等人报道了对色素病变使用切线切除技术。他们开发了一种新的手术方法“剃削式活检技术”，用于切除纵向甲黑线。在甲基质上皮和真皮乳头层作一个表浅切除，切口两边留有1-2 mm的边缘。尽管术后指甲畸形的发生率较低（74%无甲板营养不良），但色素带的复发率相当高（70%复发率）。 在笔者的工作中，我们一般自甲基质到远端甲下皮处完整切除可疑的色素带。手术切口位于近端折叠的甲上皮。小心移除甲板后，在显微镜下可以看到痣或色素斑。色素条纹主要来自甲基质的远端；因此，为避免损伤甲基质近侧区域，我们设计锥形尖切口来切除色素带。切除物包括1-2 mm的横向边缘。如果甲单位的病变较宽，甲周软组织将向甲板中心拉拢并缝合。所有切除标本进一步进行组织学检查。如果病理结果为恶性，我们通常会将患者转诊至肿瘤专科医院，进一步行黑色素瘤的相关治疗。手术切除后复发并不罕见，尤其在大面积或完全黑甲的病例中；然而在笔者实际工作中，超过2/3的手术患者未有复发。 综上所述，虽然临床上不易区分恶性黑色素瘤和良性纵向甲黑线，但详细的病史、全面体格检查以及必要的皮肤镜检查和活检可以协助诊断。对于老年患者，如果是单条存在的色素带和/或色素带可观察到明显的变化，建议行彻底的切除手术。 参考文献： Yi CAO, et al. Longitudinal Melanonychia: How to Distinguish a Malignant Condition from a Benign One. Chinese Journal of Plastic and Reconstructive Surgery. Mar 2021 Vol.3 No.1.
曹怡 2022-05-20阅读量2.0万
病请描述： 电影《非诚勿扰2》上李香山 忠告 “有痦子一定早点把它点了”。让大家一下子重视起黑素瘤了。但是那是电影，不尽科学。且看科学的共识： 在中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO，Clinioal society of clinical oncology）的支持下，由CSCO黑色素瘤专家委员会组织国内多名肿瘤学界专家，以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料，于2008年8月正式发布了第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，详细内容如下： 恶性黑色素瘤(MM)是恶性程度较高，临床预后较差的恶性肿瘤。在西方国家属于发病率前5位而死亡率第1位的恶性肿瘤。在我国，由于以前MM发病率较低，未引起人们足够重视，近年来其发病率增长迅速，而临床医生对其诊断和治疗与其它恶性肿瘤相比较为生疏。在MM的规范化诊断治疗方面，与西方国家也存在较大差距。 为宣传普及黑色素瘤知识并促进中国MM诊断治疗的规范化，2007年5月，在解放军南京八一医院秦书逵教授及北京肿瘤医院郭军教授的倡导下，CSCO黑色素瘤专家委员会正式成立，并先后在杭州、南京等地召开了专家组会议。小组十几位专家教授以循证医学证据为基础，综合分析评价了国内外相关资料， 于2008年8月正式发布第一版《中国黑色素瘤诊断治疗共识》，并希望通过循证医学证据的不断补充，最终制定出适合中国患者的黑色素瘤诊治指南，为国内临床医生提供实用的临床实践工具。本报将对《共识》内容进行分期连续刊登，敬请关注。 1. 概述 MM是皮肤肿瘤的一种，由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变而成，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。90%的MM发生于皮肤，最常见于背部、胸腹部和腿部，可见于足底、指趾、甲下和头皮，少数发生于外阴、消化道和眼内。MM与鳞癌和基底细胞癌不同，后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。 早期MM经外科扩大切除后95%~100%可治愈。因此，早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大、隆起、破溃不愈、边缘不整或有切迹和锯齿、颜色改变、局部形成水疱、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大、移行转移(经由淋巴管在原发病灶与区域引流淋巴结之间形成皮下结节)和远处转移。常见的远处转移部位包括远处皮肤、淋巴结、肺、脑、肝、骨等。 MM预后与患者性别、年龄、肿瘤部位、厚度、淋巴结转移个数及乳酸脱氢酶(LDH)等相关。通常，女性患者预后好于男性;发生于四肢的MM预后最好，躯干其次，头颈部最差;分期较早者预后较好;LDH较低者预后较好，LDH<0.8正常值者生存期较长;有1个淋巴结转移者5年生存率为75%，有3个转移者为15%;浸润深度<1 mm者10年生存率>90%，浸润深度>4.5 mm者10年生存率为30%。 2. 流行病学与病因学 MM是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的肿瘤，年增长率约3%~5%。MM平均发病年龄为45岁，50岁以后发病率随年龄增长而升高。 白种人发病率高于其他肤色人种。英国近5年来MM男性发病率增加了28%，女性增加了12%。美国2007年估计MM新发病例59940人，死亡约8110人。澳大利亚昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM高发地区，发病率分别为40例/10万和30例/10万。中国和日本等亚洲国家发病率较低，但增长迅猛。北京市八城区统计资料显示，2000年MM发病率为0.2例/10万，2004年已达1例/10万。 MM的病因学在白种人中研究较多，主要认为其与日照相关。日光中的紫外线灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB均可诱导MM的发生，但UVB在破坏黑色素细胞的某种基因并诱导MM发病中起主要作用。研究已证实，位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是造成黑色素瘤高遗传易感性的主要原因。 亚洲和非洲地区的MM患者原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等。内分泌、化学、物理因素对MM的发生是否有影响尚不清楚。 3. 病理类型 MM常见病理类型有浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样和肢端雀斑样;少见类型有促纤维增生性、起源于蓝痣的、起源于巨大先天性痣的、儿童黑色素瘤、痣样黑色素瘤和持续性黑色素瘤等;临床变异型有无色素性黑色素瘤、黏膜黑色素瘤、甲下黑色素瘤、溃疡形成型和疣状表型等。 浅表扩散型，白人中最常见类型，约占常见病理类型的70%，主要发生于普通皮肤，以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播散。肿瘤呈侧向性生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好。见于年轻患者间歇性接受日光照射部位的皮肤，好发于背部和女性下肢，通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5 cm。 结节型，约占15%。定义为处于垂直生长期的侵袭性最强的MM亚型，常表现为快速生长的色素性结节(偶尔为无色素性结节)，呈半球形，可出血或溃疡，有的似血性水疱，诊断时一般皮肤浸润较深。常位于间歇性日光照射的部位，多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处无可疑的色素痣或损伤。可发生于任何部位及任何年龄，但>60岁的老年人和男性更多见。 恶性雀斑样，约占10%。定义为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。通常发生于中老年患者面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并非由痣发展而来，往往在暴晒后多年发病。早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为老年斑或灼伤斑。 肢端雀斑样，白种人发病率低，约占5%，与紫外线关系不大。定义为位于手掌、足底或甲下等无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的MM类型。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，近期报告显示，亚洲人中该亚型占58%，黑色人种中该亚型占60%~70%。好发于手掌、足跟、指趾、甲床和黏膜(鼻咽、口腔和女性生殖道等)，因发病部位特殊且隐匿而易被忽视。 浅表扩散型、结节型、恶性雀斑样、肢端雀斑样。 病理报告模式(病理学报告应包括以下内容): (1) 通用的病理学诊断要素: 肿瘤部位、大小(最大径)、组织学类型 (2) 形态学预后指标: 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度(Clark浸润水平)、肿瘤厚度(Breslow厚度)，是否有溃疡形成，肿瘤细胞的核分裂象，肿瘤浸润淋巴细胞(+为少量，+++为大量)， 淋巴管血管浸润，镜下卫星灶，切缘是否有肿瘤累及。 (3) 免疫表型:根据实际情况选择标志物进行检测，并报告检测结果 4 临床病理分期 参照美国癌症联合委员会 (AJCC) 2002年恶性黑色素瘤(MM)分期标准 ⅠA期 pT1aN0M0 ⅠB期 pT1bN0M0 pT2aN0M0 ⅡA期 pT2bN0M0 pT3aN0M0 ⅡB期 pT3bN0M0 pT4aN0M0 ⅡC期 pT4bN0M0 Ⅲ期 任何TN1~3M0 Ⅳ期 任何T任何NM1 ⅠA期 T1aN0M0 ⅠB期 T1bN0M0 T2aN0M0 ⅡA期 T2bN0M0 T3aN0M0 ⅡB期 T3bN0M0 T4aN0M0 ⅡC期 T4bN0M0 ⅢA期 T1~4aN1aM0 T1~4aN2aM0 ⅢB期 T1~4bN1aM0 T1~4bN2aM0 T1~4aN1bM0 T1~4aN2bM0 T1~4a/bN2cM0 ⅢC期 T1~4bN1bM0 T1~4bN2bM0 任何TN3M0 Ⅳ期 任何T任何N M1 5 治疗流程和原则 (一)明确诊断及分期(完整切除病灶) ① 当发现痣或色素斑有恶变倾向时，应立即完整切除并将可疑病灶送病理检查(切缘一般为1~3 mm);② 病理报告须包括以下信息:亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润及免疫组化结果等;根据病理报告决定扩大切除范围并评估预后;③ 确诊MM后行全面体检，进行局部、区域及易转移远隔部位的影像学检查，确定肿瘤分期。体检时要特别注意皮肤和淋巴结。应检查包括肺、肝、骨、脑及远处皮肤淋巴结等易转移部位，原发灶在下肢者应注意检查盆、腹腔淋巴结。(二)前哨淋巴结活检(SLNB) 提倡行SLNB，或由浅表淋巴结B超检测结果(需有经验的超声科医师判断淋巴结有无转移)来替代SLNB。SLNB一般在扩大切除术前实施，可在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等定位前哨淋巴结。NCCN指南建议，Ⅰ期和Ⅱ期患者可考虑行SLNB。多项临床试验评价了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT研究。该研究共纳入1347例患者(可评价1327例)。原发灶切除后将患者随机分组，一组行SLNB，若活检阳性则行区域淋巴结清扫;另一组原发灶切除后观察。结果显示，SLNB较安全，并未增加相关死亡率。与观察组相比，SLNB组的5年无病生存(DFS)率显著升高(78.3% 对73.1%，P=0.009)，但5年总生存(OS)率无差异;SLNB组中活检阳性者的MM特异性死亡率显著高于阴性者(26.2%对9.7%，P<0.001);活检阳性者中立即行淋巴结清扫者5年生存率显著高于延时清扫者(72.3%对52.4% ，P=0.004)。 (三)原发肿瘤的扩大切除术 根据病理报告中的肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。根据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0 mm时，扩大切除范围应为切缘1 cm;厚度在1.01~2.00 mm时，切缘应为2 cm;厚度在>2 mm时，切缘应>2 cm。当厚度>4 mm时，许多学者认为切缘应至少3 cm，但就这一点尚未达成共识。 (四)区域淋巴结清扫 SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。腹股沟、腋窝和颈部淋巴结清扫个数应分别不少于10、15、15个。若腹股沟区转移淋巴结≥3个，应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫;若盆腔CT示腹股沟深淋巴结(Cloquet淋巴结)阳性也应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。 (五)根据分期决定下一步治疗 1. 手术可达无瘤状态者(包括Ⅳ期患者)，应行手术清除所有病灶，根据术后患者的危险度决定辅助治疗(详见后叙)。2. 若手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应给予全身治疗。推荐的一、二线治疗方案包括临床试验，达卡巴嗪(DTIC)，替莫唑胺(TMZ)，大剂量白介素2(IL-2)，DTIC或TMZ为主的联合化疗或生物化疗[包括顺铂+长春碱±IL-2，α干扰素(IFNα)]，紫杉醇(或联合顺铂或卡铂)，以及最佳支持治疗。 （六） 辅助治疗 AJCC分期为ⅠA~ⅢA期的患者属于术后辅助治疗范畴。ⅠA~ⅠB期患者为低危患者，95%~100%可手术治愈，无需术后辅助治疗，以病因预防为主。ⅡA~ⅢA期患者为中高危患者，25%左右存在复发和死亡风险，一般倾向于行术后辅助治疗，已有证据证实的是大剂量干扰素(IFNα-2b)。 小剂量和中等剂量干扰素 首项世界卫生组织(WHO)多中心随机研究结果显示，小剂量和中等剂量干扰素未改善OS率(35%对37%)。此前一项法国黑色素瘤协作组(FCGM)研究发现，中位随访5年后，辅助小剂量干扰素治疗可延长无复发生存(RFS)，并有延长OS的趋势;奥地利黑色素瘤协作组(AMMCG)的前瞻性研究也显示，辅助干扰素治疗可延长DFS。 但2004、2005年针对ⅡB 和Ⅲ期患者的两项试验结果均为阴性:英国癌症研究组织AIM HIGH 研究显示，小剂量干扰素未显著改善RFS和OS;欧洲肿瘤研究与治疗组织(EORTC)18952试验发现，中等剂量干扰素未能延长无远处转移时间和OS。大剂量干扰素(HDI) ，已有三项大规模随机临床试验评估了HDI对ⅡB和Ⅲ期患者辅助治疗的效果。ECOG 1684试验中位随访6.9年时，HDI显著延长RFS和OS，但随访至12.6年时，HDI组OS与对照组无显著差异(P=0.18)，而RFS仍高于对照组。在ECOG 1690试验中，相对于小剂量IFN组和对照组，HDI组RFS显著延长，而OS无显著改善。ECOG 1694试验比较了HDI和试验性GMK疫苗，随访2年发现，HDI组RFS率和 OS 率均显著较高。对这3项试验荟萃分析发现，辅助HDI可延长高危患者的RFS，却不延长OS，且HDI组发生了严重可逆或不可逆的不良反应，影响了患者生活质量。美国临床肿瘤学会(ASCO)2007年会报告的一项Ⅲ期试验显示，大剂量IFNα-2b治疗4周效果与治疗1年相当，这一结果不仅改写了MM辅助治疗模式，而且使患者显著获益。戈加斯(Gogas)等发现，HDI治疗后产生自身抗体或临床有自身免疫表现的患者有生存(RFS和OS)获益。维尔马(Verma)等进行系统评价和荟萃分析发现，尽管HDI可改善高危患者的DFS，但在中高危患者辅助治疗中的地位仍不确定。因此，对Ⅱ和Ⅲ期MM患者是否使用辅助性大剂量IFNα-2b，须根据患者情况而定，并须向患者说明可能的益处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍在尝试中，如CVD方案(顺铂+长春碱+达卡巴嗪)联合IFN，多肽疫苗联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和4周大剂量IFNα-2b等。目前推荐中高危患者术后至少给予1个月的大剂量IFNα-2b治疗，剂量应达到1500万IU/(m2·d)，副作用基本可控制(国外已获得1类证据)。 中国患者使用大剂量IFNα-2b推荐 300万-600万-900万U剂量爬坡，常规每天剂量1800万~2200万U，每周5天，共4周，之后改为900万U，每周3次，共11个月。参照北京大学临床肿瘤医院的经验，患者耐受性良好。一周内白细胞下降较多见，但停药后可较快恢复，血小板降低少见。 7 手术治疗 手术对恶性黑色素瘤(MM)的治疗意义重大，不管是早期、局部进展期还是有远处转移的MM患者，若手术有可能完全切除所有病灶，均应尽量手术。 (一)Ⅰ期和Ⅱ期 应根据病理报告中肿瘤最大厚度决定扩大切除范围。如曾接受肿瘤活检或边缘切除术者应予扩大切除，并考虑前哨淋巴结活检。 对于特殊部位(如颜面部、足跟和足趾等)的MM，应在按要求扩大切除肿瘤的前提下，考虑美容及功能方面的需求。在扩大切除范围充分的前提下，手术时应尽量避免植皮，切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣，旋转皮肤及皮下脂肪至伤口处，缝合皮肤。 (二)Ⅲ期 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫。Ⅲ期中的移行转移表现为一侧肢体原发病灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下及软组织内肿瘤多发广泛转移，手术难以切除干净，推荐采用隔离肢体灌注(ILP)或隔离肢体分离(ILI)。ILP需借助外科手段实现，操作和设备复杂，重复性差，近年有被ILI取代的趋势。 ILI实质是一种低流量ILP，无氧合过程(乏氧)，通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注美法仑，设备要求简单，且有效率不低于ILP，故近年来得到广泛应用。 (三)Ⅳ期 大量回顾性和一些前瞻性研究均已证实，在转移性MM患者中，对原发灶及转移灶行完全手术切除，可获得优于预期的生存率。 SWOG 9430研究分析了77例Ⅳ期MM患者，发现病灶完全切除者的中位生存期为21个月，5年生存率为15%;而全身治疗者平均生存期仅为6~8个月，5年生存率低于5%。 美国临床肿瘤学会(ASCO)2008年会上报告了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后分析结果，再次证实手术完全切除的肝转移患者可获得显著生存益处，这是继西南肿瘤研究组(SWOG) 9430研究后的一项较大规模的预后分析研究。该研究回顾性分析了1991年至今的900余例肝转移患者，其中54例接受了手术，接受手术者与未接受手术者的中位总生存(OS)期分别为26个月和7个月，5年OS率分别为33%和5%(P<0.001)。 肖恩(Shawn)等总结了可能从手术获益的Ⅳ期患者的特征:(1)预计生存期长，如无内脏转移;(2)转移灶局限、有可能完整切除;(3)体能状态(PS)评分为0~1分;(4)既往放化疗和生物治疗效果好。从这些特征来看，M1a和M1b患者更有可能获益。 美国杜克大学研究者分析了945例M1b患者的生存期发现，接受手术者的中位生存期显著长于未接受手术者(20.0个月对7.2个月)。转移灶可完整切除者、转移前无病生存>36个月者、肺转移灶≤2个者、无淋巴结转移者生存期更长。对于脑转移患者，浅表孤立性转移灶可考虑手术切除。一般状态良好[肿瘤放射治疗协作组(RTOG)RPA分级为1级、卡氏体能状态评分(KPS)>70分、原发灶已控制、无颅外其他部位转移、年龄<65岁] 的患者经手术切除孤立病灶，有可能获得长期生存。 隔离肢体分离(ILI)化疗循环示意图 止血带充气后，化疗药物经动脉导管快速输入。动脉端连接血液加热器和气泡过滤器。静脉端连接粗头针管，人工从静脉端吸取血液，注射入动脉端，如此循环20分钟。随后患肢经动脉端输入晶体液，从静脉端吸取同体积血液废弃。最后放松止血带，分别拔除动静脉导管。 8 放疗 一般认为MM对放疗不敏感，但在某些特殊情况下，例如有骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发及头颈部(特别是鼻咽部)MM患者，放疗仍是一种重要的治疗手段。骨转移、淋巴结清扫后的残留或复发灶采用常规放疗即可。 头颈部MM的放疗最好采用立体适形放疗或调强放疗。Ⅰ/Ⅱ期临床试验发现，在特定分割情况下，头颈部MM对放疗敏感。多项回顾性研究和Ⅱ期临床研究发现，选择性/辅助性放疗可提高头颈部MM局部控制率。 美国M.D.安德森癌症中心的一项Ⅱ期临床研究中，研究者1983-1992年间共入组174例高危复发头颈部MM患者，放疗剂量为30 Gy/5 f/2.5 w，中位随访35个月。结果显示，5年局部控制率为88%，高于既往文献报道(50%);OS率(47%)也高于既往文献报道;受累淋巴结个数>3个的患者，5年生存率显著低于受累个数为1~3个者(23%对39%)。 1997年一项澳大利亚研究回顾性分析了143例颈部淋巴结转移术后辅助放疗患者的OS率和局部控制率，放疗剂量为33 Gy/6 f/3 w，结果显示，放疗组与非放疗组的局部复发率分别为6.5%和18.7%(P=0.055)，两组的OS无显著差异。 对于黑色素瘤脑转移患者，推荐首选立体定向放疗(伽玛刀)和手术。全脑放疗效果不佳，剂量通常为30 Gy/10 f/2 w，患者中位生存期仅为3.6~4.8个月;立体定向放疗(X刀或伽玛刀)的局部控制率较高，患者生存期较长。若患者病灶数为1~3个(一般不超过5个，除少数研究报道外)，多考虑立体定向放疗;若病灶数为5个以上，可考虑全脑放疗联合立体定向放疗。伴有颅外转移的患者接受立体定向放疗后可进行化疗和(或)免疫治疗。 9 全身治疗 晚期MM患者预后较差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原则。据统计，M1a患者的中位生存期为15个月，M1b患者为8个月，肝、脑转移患者为4个月，骨转移患者为6个月。晚期患者总体中位生存期为7.5个月，2年生存率为15%，5年生存率约为5%。 (一)化疗 MM敏感的化疗药物有达卡巴嗪(DTIC)、替莫唑胺(TMZ)、铂类、长春碱、紫杉醇、福莫司汀等，这些药物的单药客观有效率(ORR)均低于20%。其中，DTIC占主导地位，但Ⅲ期随机对照研究显示， DTIC单药的有效率为7.5%~12.2%，治疗者的中位生存期仅为5~6个月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫司汀虽然在疗效上并不显著优于DTIC，但这两种新药均可透过血脑屏障，对脑转移灶有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美多个国家被推荐用于MM的一线治疗。 基于单药化疗的有效率有限，有人提出联合化疗方案，如以往多见的CVD方案和Dartmouth(顺铂+卡莫斯汀+DTIC+他莫昔芬)方案，及近年提出的PC方案等。虽然有多项Ⅱ期临床研究显示，联合方案可改善治疗有效率甚至改善患者生存，但多中心随机对照Ⅲ期临床试验却显示，与DTIC单药相比，这些方案“增毒不增效”，更无生存优势。 (二)生物化疗 生物化疗指化疗联合白介素 2(IL-2)和(或)干扰素(IFN)治疗。文献报道中，生物化疗治疗恶性黑色素瘤(MM)的有效率为20%~40%，高于常规化疗，但并未产生生存益处。综合分析1997-2001年间的5项Ⅲ期临床试验发现，生物化疗的治疗有效率为20%~48%，高于单纯化疗，但疾病进展时间和总生存期(OS)均无获益。2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，艾夫斯(Ives)报告了针对18项临床研究(2500例患者)的荟萃分析结果，其中11项研究为化疗+IFN的对照研究，8项为化疗+IL-2+IFN的对照研究。结果显示，生物化疗组的完全缓解(CR)率、部分缓解(PR)率和客观有效率(ORR)均显著高于单纯化疗组，但OS与化疗组无显著差异，该结论与既往报道一致。针对新的生物化疗方案[例如替莫唑胺(TMZ)+IFN] 的多中心随机对照Ⅲ期临床研究，共纳入271例晚期MM患者，联合组给予TMZ 200 mg/m2，d1~5，Q28 d，IFN-α 5 MU/m2，d1、3、5，Qw;单药组给予TMZ 200 mg/(m2·d)，d1~5，Q28 d。结果显示，联合组的治疗有效率显著高于单药组(24.1% 对13.4%，P=0.036)，中位OS无显著差异(9.7个月对8.4个月，P=0.16)。 (三)免疫治疗 1. 不推荐IFN-α单药治疗Ⅳ期MM IFN-α单药治疗MM，虽然已经评价过其治疗价值，但评价时主要依据一些较早的临床试验，与较近的研究相比，评价方法及结果确认均缺乏严谨性。关于IFN-α联合一种或多种化疗药物的早期研究表明，联合用药效果优于IFN-α单药治疗，但随后的随机试验却未能证实这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-α通常不推荐作为进展期MM的单药或与化疗联合治疗。随着对MM的生物学、免疫学及肿瘤微环境了解的不断加深，IFN-α治疗的剂量及时机可能出现新的调整，从而使其应用更加合理。含IFN-α联合治疗方案中最有价值的，可能是与其他免疫治疗(如多肽疫苗等)联合按合理次序用于辅助治疗。 2. 大剂量IL-2仍是Ⅳ期MM较佳治疗选择之一 多数公开发表的有关大剂量IL-2的临床试验(IL-2剂量为60万~72万 IU/kg，静脉给药，每8小时1次，共14次，休息9天后重复)均报告，大剂量IL-2在治疗期间具有较大的毒副作用，需住院治疗。治疗ORR可达20%，有效患者中约半数可持续完全缓解最长达5年。虽然大剂量IL-2治疗得到的持续CR率高于其他单药或联合方案，但目前最重要的是如何在大剂量IL-2治疗开始前，预测出哪些患者可能从治疗中获益。由于临床试验未能证实小剂量IL-2治疗可使MM患者获益，因此，小剂量IL-2不适宜被推荐用于Ⅳ期MM的治疗。 3. 树突状细胞( DC)疫苗可尝试使用 DC疫苗可将黑色素瘤抗原呈递给初始型T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项Ⅰ/Ⅱa期临床试验回顾了1999-2005年入组的70例接受连续DC疫苗治疗的晚期MM患者的生存资料。结果显示，DC疫苗安全性良好，随访至2006年12月，所有患者中位OS为46个月， 15例生存者中，5例CR，2例PR，8例带瘤生存。迪尔曼(Dillman)等报告的研究中，55例晚期MM患者平均接受7.4次DC疫苗治疗，其中53例患者可评价，中位随访30个月时，中位无进展生存期(PFS)为7.1个月，其中24例患者疾病仍未进展，OS未达，20例患者生存2.5~5.0年不等。邦舍罗(Banchereau)等于1999-2000年用肿瘤多肽负载的DC疫苗治疗了18例Ⅳ期MM患者，长期生存分析发现，DC疫苗治疗显著延长了患者的中位OS。2005年2月，美国FDA批准DC疫苗DC-MelVac疫苗用于Ⅳ期MM的治疗。 (四)靶向治疗 对细胞信号传导认识的进一步深入，为我们提供了从分子水平对这些信号传导通路进行干预的可能。黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对这些基因表达产物的单抗、反义核苷酸和多靶点激酶抑制剂等已开始应用于临床。早期研究结果显示，对于晚期MM，分子靶向药物单药治疗效果不理想，联合化疗可提高疗效。索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、伊马替尼、抗CTLA-4单抗、抗Bcl-2单抗等药物已进入临床实践阶段;在PFS等生存数据方面已取得阳性结果的有索拉非尼联合达卡巴嗪(DTIC)的Ⅱ期临床研究，在有效率方面取得阳性结果的有抗Bcl-2单抗联合DTIC的Ⅲ期临床研究。 国外报道中，C-kit基因变异发生率在肢端雀斑样和黏膜黑色素瘤中为30%~40%，目前已有多项伊马替尼治疗C-kit基因突变MM患者获得显著疗效的报道。国内多中心随机双盲对照临床试验发现，DTIC联合重组人血管内皮抑制素或联合索拉非尼一线治疗晚期MM，均可使部分患者获益，但仍需等待最终结果才能写入本共识推荐。晚期MM的治疗，已到了化疗地位需要变革的时代，但DTIC治疗仍然是金标准，靶向治疗是未来研究的主要方向。目前，晚期MM的治疗应以多学科综合治疗为主，个体化治疗是未来的发展趋势。 10 随访 0期和原位癌患者 推荐(至少)每年行皮肤检查，根据患者危险因素(如皮肤类型、家族史、有无痣发育不良、非黑色素瘤皮肤肿瘤病史等)决定检查频率。ⅠA期患者 应根据临床情况每3~12个月询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)，根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查，教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅠB~Ⅲ期患者 前3年每3~6个月、后2年每4~12个月、以后至少每年1次询问病史并查体(重点检查区域淋巴结和皮肤)。根据患者危险因素(至少)每年行皮肤检查，教育患者何时并如何检查皮肤和淋巴结(每月)。ⅡA~Ⅲ期患者推荐每4~6个月复查1次胸腹部CT、浅表淋巴结B超、乳酸脱氢酶(LDH)、肝功和血常规，每12个月复查1次脑部CT(或MRI)及骨扫描。Ⅳ期无病生存患者 无论何种类型，随访原则皆与Ⅲ期相似。
卢涛 2014-11-24阅读量9539