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病请描述： 结缔组织病（connectivetissuedisease,CTD）是一大类与自身免疫功能紊乱相关，可引起多器官、多系统损害的风湿性疾病的总称。部分CTD合并间质性肺疾病（inter-stitiallungdisease,ILD)，进而出现咳嗽、气促及肺功能受相等症状，导致生活质量降低、预后差、病死率高，成为呼吸内科、风湿免疫科关注的重点。 目前，CTD-ILD病因尚不清楚，研究认为，CTD-ILD的发病机制涉及3个阶段，即在环境及易感基因的遗传背景下，上皮细胞受到损伤和异常修复，引起中性粒细胞募集和氧化应激；随之具有易感基因宿主的免疫耐受性被打破，导致细胞和体液免疫自身免疫慢性炎症反应，同时内皮细胞功能发生障碍，导致肉芽肿形成和肺泡巨噬细胞的激活，进一步加重炎症阶段；随着疾病进展，间质性肺炎从早期的肺泡炎转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，最终导致肺泡结构破坏和纤维化。 高通量测序的广泛应用已经成功鉴定出许多可预测发展为CTD-ILD的风险及预测不良预后的基因位点。Newton等发现端粒相关变异基因在ILD患者中具有不同作用，如具有罕见端粒相关变异TERT、TERC、PARN或RTEL1基因的患者，可表现出不同的肺纤维化特征，且不同基因突变患者的平均诊断年龄存在统计学相关性，TERC突变携带者患者可在早期（平均年龄51岁）被识别，且较容易合并并发症。黏蛋白5B(mucin5B,MUC5B)是一种由黏膜下腺分泌的黏蛋白，存在于哺乳动物呼吸系统黏膜纤毛间隙和固有免疫系统中，在气道黏膜免疫防御和保护气道的表面上皮中起关键作用。多项研究表明MUC5B小等位基因与具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures.IPAF)和CTD-ILD患者肺功能恶化和生存率有关，猜测基因驱动的MUC5B蛋白过表达可阻碍纤毛清除能力或破坏正常的肺修复机制，提示MUC5B参与了CTD-ILD的发病机制，而这可能是未来CTD-ILD的一个治疗靶点。 中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartrapNET）由核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。研究证实，NET在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoidarthritisassociatedinterstitiallungdisease,RA-ILD）中发挥重要作用，目前研究认为吸烟和细颗粒物(particulatematter2.5,PM₂.₅）等环境影响因素在遗传易感人群中，可通过诱导肺泡细胞中的肽基精氨酸脱氨酶导致瓜氨酸化蛋白的产生，从而导致遗传易感个体打破对瓜氨酸化蛋白质的免疫耐受，诱导自身抗体产生。主要参与因素有滤泡树突状细胞、T细胞、B细胞和随后的中性粒细胞，前三者聚集组成第三淋巴器官，即"诱导性支气管相关淋巴组织"(inducedbroncho-associatedlymphoidtissue,iBALT)。iBALT具有生发中心活性，如诱导浆细胞分化，产生高亲和力抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体（anticycliccitrullinatedpeptideanti-body,anti-CCPantibody)。抗CCP抗体可诱导中性粒细胞坏死，导致NET释放。NET可诱导肺成纤维细胞活化，分化为肌成纤维细胞表型，导致肺纤维化形成，这表明NET与自身抗原引发和维持自身免疫性疾病之间存在直接的因果关系。许多自身抗体促进中性粒细胞活化与NET形成和／或抑制NET的清除，进一步促进自身抗原的产生和修饰。NET还携带免疫刺激蛋白，可激活其他免疫细胞和基质细胞，诱导血管损伤，促进I型干扰素途径和NLRP3炎性体途径在其他细胞中的诱导作用促进肺纤维化，提示NET是CTD-ILD的发病机制中的关键细胞。 系统性硬化症被认为是主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。而抗拓扑异构酶A抗体（anti-topoisomeraseAantibody,ATA）水平与这类患者罹患ILD等风险具有相关性。与健康对照相比，系统性硬化症伴间质性肺疾病（sys-temicsclerosiswithinterstitiallungdisease,SSc-ILD)中具有促炎Th17表型的特异性ATACD4+T细胞水平与肺容量下降有关。T细胞在炎性肌病中同样具有重要作用，一项关于快速进展性ILD患者的队列研究发现，这类患者淋巴细胞明显下降，但CD4＋与CD8+T细胞比值增加，表明细胞毒性活性增加，细胞破坏、组织损伤加重，随之需广泛的组织修复而导致肺纤维化。 了解结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制，有利于我们医生对结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断、筛查、治疗作出更合理的决策
王智刚 2024-10-24阅读量5253
病请描述： 间质性肺疾病（interstitiallungdisease，ILD）是一组以肺间质炎症和纤维化为主要表现的异质性疾病，具体类型超过200种，其病因复杂，临床表现缺乏特异性，影像、病理改变多样，疾病的诊断和治疗涉及多学科内容。如何评估病情，主要有以下内容。 一、病程、临床表现、接触史及体征 在患者病史信息采集中，应描述病例的症状及其演变过程，其中活动后呼吸困难和干咳是ILD最常见的表现。经典的以纤维化为主要表现的ILD如IPF通常表现为隐匿起病、缓慢进展的过程；一些炎症反应较为突出的ILD如HP、COP、CTD-ILD，则多表现为亚急性病程，并可能伴有发热等表现；还有些ILD表现为急性病程如急性间质性肺炎（acuteinterstitialpneumonia，AIP）和部分CTD-ILD（如MDA5抗体阳性皮肌炎或抗合成酶综合征相关ILD）。此外，需注意部分ILD在自然病程发展中可能出现急性加重，如IPF急性加重（acuteexacerbationsofidiopathicpulmonaryfibrosis，AE-IPF），表现为在稳定或缓慢进展的疾病中突然出现症状恶化。如患者出现明显的发热、咳痰、胸痛症状，需警惕合并肺部感染。 除了呼吸系统症状，ILD患者需要关注全身多系统症状，因为ILD可能是系统性疾病的表现之一，如类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis，RA）、干燥综合征（Sjögren′ssyndrome，SS）、系统性硬化症（systemicsclerosis，SSc）、特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy，IIM）、ANCA相关性血管炎（ANCA-associatedvasculitis，AAV）、IgG4相关性疾病（IgG4-relateddiseases，IgG4-RD）、炎症性肠病等。因此需要询问患者有无口眼干、皮疹、光过敏、关节病变、肌无力、猖獗龋齿、雷诺现象、淋巴结肿大等临床表现。胃食管反流病（gastroesophagealrefluxdisease，GERD）并不直接导致ILD，但与多种ILD尤其是IPF相关，因此反酸、烧心等相关症状也需记录。 所有拟诊ILD患者都需仔细排查特定接触史及潜在继发病因，包括：①职业/环境相关：对所有患者都应该询问具体的职业类型，对有潜在生产性粉尘暴露的职业如矿工、石材加工等还应记录潜在暴露接触时间和防护情况；患者所居住和工作的环境在一些怀疑HP的患者中应仔细询问，鸽子等鸟类和霉菌的接触是询问的重点；②吸烟史：多种ILD均与烟草暴露有关，包括呼吸性细支气管炎间质性肺病（respiratorybronchiolitisinterstitiallungdisease，RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（desquamativeinterstitialpneumonia，DIP）、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonaryLangerhans′cellhistiocytosis，PLCH）等，尤其应特别关注起病前半年的吸烟量；③特殊用药和治疗史：药物诱发ILD并不少见，因此需要注意并记录患者有无相关药物应用史，重点关注博来霉素、白消安、部分抗肿瘤药（包括免疫检查点抑制剂、靶向药物等）以及常见的抗心律失常药胺碘酮。射线暴露史如放射治疗史亦应注意收集。 二、实验室检验 实验室检验除常规化验外，绝大部分ILD患者均需完善CTD相关检验。ATS/ERS的指南建议对所有拟诊ILD患者进行抗核抗体（antinuclearantibodies，ANA）、抗环瓜氨酸肽抗体（anti-citrullinatedproteinantibody，anti-CCP）和类风湿因子（rheumatoidfactor，RF）的检测。如患者伴有前述CTD相关的临床表现和体征，还应对具体的特异性抗体进行检测，如怀疑SS时应查抗SSA和抗SSB抗体，怀疑SSc时应查抗Scl-70抗体和抗着丝粒抗体，怀疑IIM时应查肌炎特异性自身抗体（myositis-specificautoantibodies，MSA），怀疑AAV时应查抗中性粒细胞胞质抗体（anti-neutrophilcytoplasmicantibodies，ANCA），怀疑IgG4RD时应查血清IgG4水平。此外，一些血清学指标还与ILD患者纤维化程度和预后相关，如涎液化糖链抗原-6（KrebsvonderLungen6，KL-6）等，如有条件应一并检测。 三、影像学检查 胸部高分辨率计算机断层扫描（high-resolutioncomputedtomography，HRCT）能够提供较为精细且准确的影像学征象和病变分布特征，是ILD无创诊断及评估的必备方法，因此所有拟诊ILD的患者均需完成胸部HRCT检查，HRCT扫描采用锐利算法，重建图像层厚≤1.5mm，并需包含三位（维）重建图像。建议通过影像储存和传输系统（picturearchivingandcommunicationsystems，PACS）对HRCT图像进行观察。对于临床疑诊HP、RB-ILD患者，可行呼气相HRCT以明确小气道病变。对于以双肺背侧胸膜下磨玻璃、细网格病变为主要表现的患者，可行俯卧位HRCT除外坠积效应。对于合并肺内肿块、结节、空洞、无法解释的异常征象（如马赛克征、胸膜下楔形实变）和（或）显著淋巴结肿大患者，还应行胸部增强CT。 四、支气管镜检查 支气管镜检查及支气管肺泡灌洗（bronchioalveolarlavage，BAL）在ILD患者的诊治中意义重大，除影像学表现为典型UIP、可能UIP且没有提示其他诊断特征的患者，在评估安全的前提下，应尽可能进行支气管镜检查并行BAL。不同ILD关注的支气管肺泡灌洗液（bronchioalveolarlavagefluid，BALF）检查项目有所不同，主要项目包括细胞计数及分类（包括巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和嗜酸性粒细胞）、细胞学和流式细胞分析等，具体见表1。此外，BALF还有助于明确患者是否存在肺部感染，一些病原体如肺炎支原体、耶氏肺孢子菌和人巨细胞病毒等的肺部感染影像学表现与ILD有类似之处，而ILD患者，尤其是接受糖皮质激素治疗的患者，也容易合并肺部感染，因此也需要对临床不除外感染的ILD患者进行BALF的病原学检查。 五、组织学检查 组织学是部分ILD诊断中极其重要的一部分，获取组织学标本的手段包括SLB、经支气管冷冻肺活检（transbronchial lung cryobiopsy，TBLC）、经支气管肺活检（transbronchial lung biopsy，TBLB）和经皮肺穿刺活检等。不同ILD建议的组织取材方式有所不同，具体见表1。其中SLB是被推荐最多的组织学获取途径，尤其对于疑诊IPF和某些疑难、诊断困难、治疗方向不明的ILD患者，在MDD中加入SLB资料及病理科医师讨论可以明显提高诊断的准确度。TBLC是近年来逐渐在ILD诊断中应用的肺活检技术，其安全性和诊断效能已经在多项研究中得以证实，MDD联合TBLC获取的组织标本可使大多数ILD获得诊断。TBLC和SLB获得组织学诊断的一致性仍有待进一步探索，考虑到TBLC获得的组织一般小于SLB且较难确定胸膜下病变性质，依赖TBLC获得的诊断误差可能更大，因此基于TBLC的ILD诊断可能更需要MDD。TBLB获得肺组织较小，对于纤维化型ILD如IPF、纤维化型HP等诊断效能不高，在这类ILD中谨慎选择。因ILD存在明显异质性，无论SLB还是TBLB、TBLC，理想条件下都应在呼吸与危重症医学科医生指导下尽可能从多个肺叶或肺段（根据HRCT病变特点确定）获取组织以提高诊断效能，同时应避免在正常或终末期纤维化区域取材。 六、功能学评估 功能学评估对于ILD诊断、病情评估和管理策略的确定都十分重要，主要包括肺功能测定和6 min步行试验。肺功能测定应至少包括用力肺活量（forced vital capacity，FVC）和一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lung for carbon monoxide，DLCO），测定时应按照ATS/ERS肺功能测试标准化工作组的规范完成，以确保测定结果的准确性和可重复性。6 min步行试验 是一种可靠而实用的心肺功能测量方法，是对FVC结果的有机补充，其测定也应该按照ERS/ATS技术标准的规定进行。对于多数ILD，尤其对于纤维化型ILD如IPF，FVC和6 min步行试验结果的变化情况对疾病预后有较大的提示意义，因此在疾病确定诊断时应尽可能留存基线资料。
王智刚 2023-11-21阅读量3673
病请描述：间质性肺疾病（ILD）是一类累及肺间质和远端肺实质的异质性肺疾病，有200多种原因，ILD的病因多样，临床预后与病理类型密切相关，明确ILD的病理对于诊断和后续治疗有很大的帮助。 第一步：全面仔细询问病史 ILD患者需要详细询问年龄、症状特点、伴发全身症状，有无吸入因素，基础疾病，有无免疫缺陷，职业史，工作及居住环境，药物史，吸烟史，家族史等。 第二步：胸部高分辨CT（1mm）+增强+矢状位冠状位重建 胸部高分辨CT（HRCT）有助于全面显示病变特征，进行充分的鉴别诊断，并结合临床资料建立初步诊断。 ILD的常见HRCT表现包括：磨玻璃影，小叶间隔增厚，支气管血管书增粗，结构扭曲，牵拉性支扩，空气潴留征，网状影，蜂窝影，实变影，胸膜下线，纵隔淋巴结肿大，马赛克征，胸膜增厚，胸腔积液等。 第三步：全面筛查风湿系统疾病，尤其肌炎抗体谱（MDA5、Jo-1、KL-17等） 第四步：完善外周血、BAL，排除心功能不全，病毒，真菌，曲霉，结核及肿瘤等 第五步：病情活动度、严重度和预后评估（KL-6，肺功能，血气分析，6分钟步行试验，肺动脉高压等） 第六步：经支气管镜活检：BAL、EBUS-TBNA，冷冻肺活检（标本大小满足病理要求） 第七步：病理+多学科讨论（MDD），结合影像、临床，甚至随访，得到最终的诊断。
王智刚 2022-10-15阅读量3614
病请描述： 非结核分枝杆菌（Nontuberculosismycobacteria）简称NTM，迄今发现的NTM已经有200余种，其中常见致病菌有20余种。大家可以参考我的文章《认识非结核分枝杆菌肺病》 非结核分枝杆菌肺病是指NTM感染引起的肺病，Ⅰ组NTM肺病可以发生于原为健康者，其余NTM多继发于慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、尘肺、肺结核等慢性肺部疾病，也是HIV感染/AIDS者、长期糖皮质激素使用的常见并发症。胸外科手术后、长期机械通气治疗者并发NTM感染也屡见报道。 研究发现，环境因素：在土壤（酸性松林、海岸沼泽土）、室内游泳池、热水浴缸、海岸沼泽排水系统、室内加湿器和淋浴器的气溶胶以及农村、花园、盆栽土壤扬起的灰尘中均可能含有NTM。 今天我们就来认识一下，浴盆在不卫生的环境下，热浴也会导致间质性肺疾病。 很多人知道，间质性肺疾病难治疗，原因是病因难以找到，导致治疗难度增加。间质性肺疾病(interstitiallungdisease,ILD)是一组在病因及临床表现上都存在异质性的弥漫性肺病,其临床症状相似,影像学特点和病理类型各异,根据病因,ILD可分为继发性和特发性,预后依病理组织学类型各有不同,但大部分呈进行性发展、预后欠佳。因此、了解lLD疾病加重的原因、是否可逆非常重要。感染对lLD的病情进展或急性加重具有明显的触发作用,感染的病原体包括细菌、病毒、真菌等,近年来,由于分子生物学及实验室检测技术的进步,非结核分枝杆菌(nontuberculousmycobacteria,NTM)病的检出率逐年增加,ILD患者中NTM的检出率也在增加，两者的关系开始引起关注。 NTM作为除结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)复合群及麻风分枝杆菌以外的其他分枝杆菌菌群,在自然界中无处不在,目前已鉴定出约200种NTM，半数以上可使人或动物致病。NTM病具有与结核病相似的临床表现及体征,免疫功能正常及免疫妥协人群均可患病,感染的主要靶器官为肺部。肺部感染最常见的NTM为缓慢生长的鸟分枝杆菌复合群(mycobacteriumaviumcomplex.MAC)、堪萨斯分枝杆菌和快速生长的脓肿分枝杆菌。在免疫功能正常人群,NTM肺病多发生于有肺部基础疾病者,如慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、陈旧性肺结核、囊性纤维化及肺尘埃沉着病等。在免疫功能低下的人群,虽然艾滋病(AIDS)患者NTM肺病的发病率随着高效联合抗病毒药物的广泛使用得到控制,但随着器官移植、糖皮质激素和生物制剂的使用、肿瘤化学治疗的广泛应用,相关人群NTM感染的风险仍有所增加。在全球大部分地区,NTM肺病并不需要向公共卫生部门报告,因而其流行病学资料不容易获取,根据2014年日本相关文献数据,NTM肺病的发病率为每年14.7/10万,超过培养阳性的结核病(每年12.8/10万)。美国的一项调查显示,在慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、AIDS、ILD和吸姻人群中NTM肺病导致死亡比肺结核更常见。从文献报道看,NTM感染与ILD的关系可以表现为两个方面,一方面是NTM感染或NTM引起的免疫反应可能为某些ILD或间质性肺炎的始动原因,另一方面某些患者可能是在ILD的基础上合并NTM感染。 好多间质性肺疾病ILD病因不明，其实NTM可能与某些ILD的发病有关。比如过敏性肺炎，过敏性肺炎(hypersensitivepneumonitis,HP)是一种由多种环境抗原引起的弥漫性ILD。对于易感个体,在日常工作、生活中吸入含有抗原的气溶胶会引起自身免疫反应,这种反应可由于反复吸入致敏物质而加重。HP主要累及肺实质,特别是肺泡、终末细支气管及肺泡间隔。目前将HP分为非纤维化型和纤维化型2种亚型,二者均有其基本的临床和影像学表现。除环境抗原外,部分微生物抗原也可引起HP,这部分微生物多在空气、水源加热系统中定植,其中包括MAC。MAC是呼吸道标本中最常见的NTM,已知在某些暴露条件下可引起HP,热浴盆肺(hothublung,HTL)为最近公认的MAC相关肺病代表之一。 HTL是一种暴露于MAC污染的热水浴缸后出现的特殊的肉芽肿性肺病。1977年,Kahana博士描述了第一例HTL病例,一名年轻的免疫功能正常的女性在接触热水浴缸后出现呼吸困难、发热和体重减轻,肺活检可见弥漫性肺泡炎伴非干酪性肉芽肿,肺组织培养发现MAC,并且从她使用浴缸的水样本中也分离出同样的菌株。在之后的40年中,文献共报道了约70多例HTL,梅奥诊所报告了数量最大的HTL病例系列,共包括21例患者,主要描述了该病的临床特点及预后。2001年,AndrasKhoor等更为详细地报道了NTM病的表现,10例感染者免疫功能均正常,无支气管扩张的基础疾病,都使用过热水浴缸,影像表现为弥漫性肺部浸润,组织学检查显示以细支气管为中心的非坏死性肉芽肿性炎症,肺组织培养均为NTM。这些发现提示,NTM可能引起免疫功能正常成人的弥漫性肺部浸润,并且,热水浴缸的使用可能是导致这种疾病的重要危险因素。 广泛的环境研究表明,MAC在自然水域生长良好,热水有利于MAC的生长。MAC菌体表面富含脂质,可防止它们本身被冲走,同时保护自身免受常用的水消毒剂的影响,且MAC可吸附在水中的气泡上,当这些气泡到达水面爆裂时将喷发到空气中,导致MAC在大气中形成生物气溶胶。这种气泡破裂的喷发机制可以使每毫升水滴喷出的活分枝杆菌数量增加1000倍。随着热水浴缸、SPA（水疗法，利用水资源结合沐浴、按摩、涂抹保养品和香熏来促进新陈代谢，满足人体视觉、味觉、触觉、嗅觉和思考达到一种身心畅快享受的一种高端消费服务）、热水疗法等在生活及医疗中使用的增加,NTM,特别是MAC的感染也可能会相应增加。 HTL是由MAC引起的一过性感染还是过敏反应仍存在争议。Kahana等报道MAC可引起肺部及皮肤感染,四药联合的抗感染治疗有明显疗效,提示HTL可能是种感染性疾病。但Embil等报道了5例健康人使用受MAC污染的热水浴缸后发生呼吸系统疾病,当所有患者停止使用热水浴后疾病可自愈,支持HTL的出现是过敏反应。ViktorHanak等的观察结果也表明,停止热水浴暴露后,呼吸系统症状可自发改善,并且应用糖皮质激素治疗后临床症状改善而没有恶化,因此,主张HTL可能是易感宿主反复暴露于MAC导致的过敏性肺炎。然而,目前还没有对MAC或受MAC污染热水有免疫反应的血清学证据。HTL的发病机制可能与MAC的肺部感染或过敏反应有关,或两者兼而有之。但是,与经典HP不同,HTL中看到的肉芽肿更明显、形态良好并凸出到肺泡腔中。此外,HTL的肺泡灌洗液(BALF)中CD4/CD8比例增加,与经典HP不一致。肺功能测定显示HTL患者气流受限不明显,以限制性通气功能障碍为主。因此也有学者认为,HTL本身就是一种特殊的疾病,称之为肉芽肿性细支气管炎伴机化性肺炎。暴露于MAC气溶胶后出现HP多与热水浴缸使用有关,但也有报道称接触NTM污染的金属加工液的工人会出现HP。 总之，我们平时在使用热水浴缸、开展高端SPA（水疗）、热水疗法中，需要严格的环境消毒清洁到位，避免吸入有害物质进入我们的肺部。
王智刚 2022-01-09阅读量1.2万
