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病请描述：近日，广东药科大学复星禅诚医院（广州新市医院）呼吸/内分泌科成功救治了一名抗合成酶综合征患者。该病例的成功诊疗不仅展现了科室在罕见病诊断领域的技术实力，为同类型疾病的临床诊疗提供宝贵经验，也是学科建设进一步提升的体现。案 例李叔叔今年64岁，因“咳嗽、气促20天”入住院。患者在外地居住，在当地多家医院治疗都没有缓解，在朋友的介绍下，专程找到广东药科大学复星禅诚医院（广州新市医院）呼吸/内分泌科杨建民主任治疗。入院后，科室团队迅速为患者安排了全面检查，胸部CT结果显示双肺间质性病变较前进展。进一步的自身抗体检测发现，患者抗JO - 1抗体呈阳性。结合患者的临床表现和检查结果，科室团队经过详细讨论，明确诊断为抗合成酶综合征。科 普抗合成酶综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，发病率较低，临床表现多样，主要特征包括间质性肺疾病、肌炎、关节炎、雷诺现象等。由于其症状缺乏特异性，诊断难度较大，容易造成误诊或漏诊。该疾病进展迅速，若不及时治疗，可能导致严重的肺部并发症，甚至危及生命。在明确诊断后，我院呼吸内科专家团队立即为患者制定了个性化的治疗方案。目前，患者病情已得到控制，咳嗽、气促等症状明显缓解。出院时患者表示非常感谢我我院医护团队的精心治疗和护理。此次成功诊断抗合成酶综合征患者，体现了我院多学科协作诊疗的优势。未来，呼吸/内分泌科将继续加强在罕见病诊疗领域的研究和探索，不断提升诊疗水平，为更多患者带来希望。
景洪颖 2025-04-09阅读量4474
病请描述： 阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？ 大环内酯类药物这个名称，可能大众不是太熟悉。提起阿奇霉素，这个大环内酯类药物的代表药物，还是有很多大众熟悉的，而且很多大众知道阿奇霉素治疗支原体感染。 那么大环内酯类药物阿奇霉素还能治疗支原体感染吗？ 一、大环内酯类药物概述 大环内酯类药物是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素。临床上常作为需氧革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、非典型病原菌和厌氧球菌等感染的一线治疗药物，或作为β﹣内酰胺类抗生素过敏患者的替代品。随着大环内酯类药物临床应用的增加，近年来细菌耐药性也有明显上升。 1949年McGuire等从菲律宾群岛的土壤样品中提取到红色链霉菌代谢产物即红霉素，1952年第一代大环内酯类药物﹣﹣红霉素上市。之后，研究人员又以红霉素的化学母核为基础，通过化学修饰法、半合成法产生新的衍生物，如第二代大环内酯类药物克拉霉素（6﹣甲基红霉素）、阿奇霉素（红霉素的氮杂衍生物）。然而，近10年来临床常见病原菌对大环内酯类药物耐药性明显上升，针对大环内酯类药物耐药性开发第三代大环内酯类药物（泰利霉素）和第四代大环内酯类药物（索利霉素）等，但由于存在较严重的肝毒性，临床应用受限。 1．化学结构及作用机制 大环内酯类药物指由一个多元碳的内酯环附着一个或多个脱氧糖所构成的一类聚酮化合物。其作用机制为不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，14元大环内酯类阻断肽酰基t-RNA移位，16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应，选择性抑制细菌蛋白质合成。此外，大环内酯类药物脂溶性强，易渗透和被吞噬进入免疫细胞内，在炎症状态下随免疫细胞移行聚集到感染部位，这种"特洛伊木马现象"使胞外菌和胞内菌暴露在高药物浓度作用下，具有较强的抗菌作用和抗生素后效应。 2．分类临床应用的大环内酯类药物按其化学结构可分为：①14元环，如红霉素、克拉霉素、罗红霉素、地红霉素等；②15元环，如阿奇霉素；③16元环，如麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等。某些品种如竹桃霉素、三乙酰竹桃霉素、罗沙米星等，临床较少使用。 3．耐药机制 细菌对大环内酯类药物的耐药方式主要有以下几种。 (1）产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶，使大环内酯类药物分解失活。 (2）改变靶位结构：细菌耐药基因激活合成一种甲基化酶，使细菌核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。 (3）摄入药物减少：细菌膜成分或通路改变，减少大环内酯类药物进入菌体内的量，但药物与核糖体的亲和力不变。革兰氏阴性菌的耐药性系由细菌的脂多糖外膜屏障，使脂溶性的大环内酯类药物难以进入菌体内而导致耐药。 (4）外排药物增多：细菌通过基因编码产生外排泵，通过主动外排系统有针对性地泵出菌体内的大环内酯类药物而呈现耐药性。 4．耐药现状 我国很多地区大环内酯类药物对包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎支原体、衣原体等呼吸道病原体耐药率逐年上升。成人社区获得性肺炎中肺炎链球菌对大环内酯类药物的耐药率达75％以上，儿童感染患者的耐药率已超过80%。中国肺炎支原体对大环内酯类药物的耐药率已超过80%。目前，临床上更多的是利用大环内酯类药物的非抗菌作用。 二、大环内酯类药物的免疫调节作用机制研究 1979-1984年，日本首次发现红霉素治疗弥漫性泛细支气管炎（diffusepanbronchiolitis,DPB)，可有效降低DPB患者的死亡率，提高生存率，由此开启了探索大环内酯类抗菌外作用的新时代。研究者发现，14元环和15元环的大环内酯类药物除抗菌作用外，还兼有免疫调节作用。 既往研究表明，14元环、15元环大环内酯类药物通过抑制（炎性反应中枢）核因子κB(nuclearfactorκB,NF-κB)，减少释放γ干扰素（interferon-γ,IFN-γ)、肿瘤坏死因子﹣α(tumornecrosisfacto-αr,TNF-α)、白介素（interleukin,IL)-1、IL-6、IL-8、转化生长因子﹣β(transforminggrowthfactor-β,TGF-β）等炎症因子的释放，使机体免于过度炎症和细胞损伤；在抗微生物效应方面可抑制微生物黏附和迁移、阻断毒性因子、抑制细菌鞭毛蛋白表达，阻碍生物膜形成；抑制多糖合成，破坏细菌生物膜结构；降低细菌活性，使细菌恢复到浮游状，减少细菌群体感应。大环内酯类药物尚可调节气道黏液分泌和离子转运，能减少病理性黏液高分泌，但不影响黏液的正常生理分泌，保护纤毛上皮等。 2020年（柳叶刀》(TheLancet）杂志发表综述，阐述大环内酯类药物具有显著的调节免疫反应、诱导促炎和抗炎效应、纠正危重患者免疫失衡的作用。其免疫调节机制为：①减弱细菌毒力，抑制细菌群体感应和生物膜形成；②减少细菌病原体相关分子模式（pathogen-associatedmo-lecularpattern,PAMP）分泌、抑制免疫细胞膜上Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）的表达与传导，增强单核细胞的吞噬作用和杀菌能力；③抑制促炎性细胞因子和趋化因子释放；④降低肺内抗菌肽（髓过氧化物酶和弹性蛋白）的水平；⑤刺激中性粒细胞调亡（高浓度下也介导单核细胞和淋巴细胞）;⑥促进巨噬细胞向M2型转化，促进损伤相关分子模式（damage-associatedmolecularpattern,DAMP)释放，防止炎症延续。大环内酯类药物广泛的免疫调节特性，是通过多靶点、多机制对中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞进行免疫调节，总体效果是减少了由过度炎症引起的组织损伤，同时促进有效的免疫调节和组织修复。大环内酯类药物的免疫调节效应复杂，受环境、时间、机体等病情严重程度的影响，有可能纠正危重症感染患者的免疫失调，而不会影响关键的抗菌防御功能。 1984年从日本筑波地区土壤链霉菌属分离出的23元环大环内酯类药物﹣﹣他克莫司（tacrolimus,FK506),是在23元环中嵌入有a、β二酮酰胺外罩的半缩醛的药物，是一种强力的新型免疫抑制剂，主要通过干扰钙依赖信号传导途径，抑制IL-2的释放，阻断T细胞激活，其免疫抑制作用较环孢素强100倍。1989年他克莫司首次作为新型免疫抑制剂应用于临床器官移植的患者。1975年从智利复活节岛上的土壤中发现的吸水链霉菌次生31元环药物﹣西罗莫司（sirolomus)，为低毒性抗真菌药物，1977年发现西罗莫司抑制由抗原和细胞因子（IL-2、IL-4和IL15）激发的T细胞的活化和增殖，其作用比环孢素强50~500倍，1999年上市用于器官移植患者抗排斥反应。 2019年，王以光教授带领的中国研发团队，以异戊酰螺旋霉素（isovalerylspiramycin,ISP)I、II和II为主组分，在遗传改造后的螺旋链霉菌中发酵产生16元环的可利霉素，是全球首个利用合成生物学技术获得的新型大环内酯类药物。现有研究表明，可利霉素对某些耐药菌（如对产β﹣内酰胺酶的革兰氏阴性菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、多重耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等）均有效。其作用机制除牢固结合细菌核糖体50S亚基，抑制细菌蛋白合成外，还具有抗菌外作用，包括：①增加固有免疫细胞巨噬细胞、树突状细胞及中性粒细胞的数量，并促进免疫细胞向炎症部位迁移；②提高TNF-α表达，诱导M2型巨噬细胞向M1型转化，诱导M1型细胞免疫反应对抗病原体入侵，同时通过抑制IL-10的释放，避免了细菌在巨噬细胞内的生长；③抑制脂多糖（lipopo-lysaccharide.LPS）所诱导的FN-γ、IL-6和IL-12释放，能够对抗过度激活的T细胞所释放的炎症因子，并通过降低NF-κB水平，以及L-1β和TNF-α水平，具有抗炎作用；④促进病原体人侵后的免疫识别与应答：⑤快速启动树突状细胞（dendriticcell,DC细胞）介导的T细胞应答反应，诱导Th0细胞向Th1细胞方向分化，对Th2细胞有轻微诱导效果，使总T细胞（CD3⁺细胞）增加，CD4⁺和CD8⁺细胞增加，促进CD4⁺T细胞介导的杀菌作用。 此外，可利霉素具有抗肿瘤作用，有研究者通过7种方法确定分子靶标﹣SH蛋白，观察到抑制SH蛋白诱导活性氧类（reactiveoxygenspecies,ROS）积累，激活ROS/c-Jun氨基末端激酶2(c-JunN-terminalkinase.JNK2)/TIF1A通路，使rRNA转录受到抑制，P53增加，抑制肿瘤生长和转移，诱导细胞调亡。可利霉素可靶向细胞核内硒蛋白家族中的核仁活性氧清除酶﹣硒蛋白H(selcnoproteinH.SELH)，诱导SELH加速降解，导致氧化应激，破坏核糖体生物发生及促进肿瘤细胞调亡。在肿瘤脓毒症患者中，特别是经历过免疫抑制的患者，可利霉素通过增加人类白细胞抗原﹣DR(humanleucocyteantigen-DR,HLADR）和CD8*T细胞水平，有效调节免疫应答，从而发挥抗感染作用。 综上所述，让人们重新认识大环内酯类药物的免疫调节作用。大环内酯类药物不仅有如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素等的抗细菌和抗炎症反应免疫调节作用，还有如他克莫司、西罗莫司等极强的免疫抑制作用，甚至可以看到可利霉素具有较强的抗耐药菌作用，同时又有免疫增强作用。因此，开发免疫调节作用的大环内酯类药物具有很大的拓展空间。 三、大环内酯类药物临床应用治疗DPB等疾病 1970-1979年 DPB 的患者生存率约26%。1980-年 DPB 患者未应用红霉素治疗的5年生存率为62%:1985-1990年 DPB 患者长期小剂量应用红霉素治疗后，5年生存率上升至94%，有效降低了死亡率。近几十年，国内外学者相继将大环内酯类药物（如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等）应用于慢性气道炎症性疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张症、间质性肺疾病、囊性肺纤维化等的治疗，发现大环内酯类药物可能有助于危重症感染患者机体免疫系统稳态的恢复，在纠正危重症感染患者免疫失衡中具有较大的治疗潜力；体内、体外及多中心临床试验均证实，大环内酯类药物在慢性气道炎症性疾病、间质性肺疾病及危重症感染疾病中起到积极作用但证据不足，目前仍存在一些疑问：其在不同疾病表型之间是否存在差异；不同年龄人群对于大环内酯类药物的反应是否存在差异；不同疾病类型，应如何选择大环内酯类药物；如何确定起始治疗剂量、疗程及维持方案；如何判断大环内酯类药物治疗有效；长期、低剂量大环内酯类抗菌药物的使用是否合理。对于这些问题，仍需更多高质量的临床和基础研究证据。 综合以上三方面所述，大环内酯类抗生素代表药物阿奇霉素治疗常见的临床问题支原体感染，目前基本耐药，很难获得预期的临床疗效，对于儿童、婴幼儿，尤其小于8岁的孩子如果支原体感染了，怎么办？的确面临巨大的医学挑战，中西医结合治疗可能是解决当前这个问题的一个路径，更加迫切需要高质量的临床和基础研究证据。
王智刚 2024-11-01阅读量5413
病请描述： 美国风湿病学会（AmericanCollegeofRheumatology,ACR）发布指南《2023年美国风湿病学会关于系统性自身免疫性风湿病相关间质性肺疾病的筛查、监测和治疗指南》[2023AmericanCollegeofRheumatology(ACR)GuidelinefortheTreatmentofInterstitialLungDiseaseinPeoplewithSystemicAutoimmuneRheumaticDisease]，本次ACR指南使用了系统性自身免疫性疾病(systemicautoimmunerheumaticdiseases,SARD)-ILD来替代目前常用的CTD-ILD，是将ILD的易患人群更进一步聚焦在CTD中的自身免疫患者群，针对类风湿关节炎(rheumatoidarthritis,RA)、混合性结缔组织病（mixedcon-nectivetissuedisease,MCTD)、干燥综合征（Sjogrensyn-drome,SS)、系统性硬化症和特发性炎性肌病（idiopathicinflammatorymyopathy,IIM)（包括多发性肌炎、皮肌炎、抗合成酶综合征、免疫介导的坏死性肌病）这些疾病相关ILD的筛查、监测和治疗提供循证建议。 关于如何筛查SARD-ILD，指南提出8条建议：①存在ILD进展风险增加的SARs患者，有条件地建议使用肺功能检查（pulmonaryfunctiontest,PFT）予以筛查；②存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部高分辨率CT(highresolutioncomputedtomography,HRCT）予以筛查；③存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地建议使用胸部HRCT和PFT予以筛查，而不是仅用PFT;④存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用六分钟步行试验（six-minuteswalkingtest,6MWT）予以筛查；⑤存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以筛查；⑥存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用动态血氧饱和度测试予以筛选；⑦存在ILD风险增加的SARD患者，有条件地反对使用支气管镜予以筛查；⑧存在ILD风险增加的SARD患者，强烈反对手术肺活检予以筛查。 如何监测SARD-ILD，指南提出11条建议：①SARD-ILD患者，有条件地建议使用PFs予以监测；②SARD-ILD患者，有条件地建议使用胸部HRCT予以监测；③SARD-ILD患者，有条件的建议使用胸部HRCT和PFT予以监测，而不是仅使用PFT;④SARD-ILD患者，有条件地建议使用动态血氧饱和度测试予以监测；⑤SARD-ILD患者，有条件地反对使用胸部X线片予以监测；⑥SARD-ILD患者，有条件地反对使用6WMD予以监测；⑦SARD-ILD患者，有条件地反对使用支气管镜予以监测；RIIM-ILD和SSc-ILD患者，建议第1年每3~6个月监测一次PFT；一旦病情稳定，可降低监测频率；⑨对于RA-ILD、SS-ILD和MCTD-ILD的患者，建议第1年每3~12个月监测一次PFT，然后在病情稳定后降低频率：⑩SARD-ILD患者，不提供关于常规胸部HRCT监测ILD频率的指导，但建议有临床指征时进行HRCT;11.SARD-ILD患者，建议每3~12个月评估一次动态血氧饱和度。 在治疗方面，SARD-ILD治疗方案的选择应综合考虑SARD病情活动度、ILD严重程度和进展倾向，以及治疗的疗效、安全性和耐受性等。 关于一线ILD治疗，指南推荐：①除SSc-ILD外的其他SARD-ILD，条件性推荐糖皮质激素作为一线ILD治疗；②SSc-ILD患者，强烈反对糖皮质激素作为一线ILD治疗；③SARD-ILD患者，条件性推荐吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF)，硫唑嘌呤（azathioprine.AZA),利妥昔单抗（rituximab,RTX）和环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）作为一线ILD治疗的选择；④SSc-ILD和MCTD-ILD患者，条件性推荐托珠单抗作为一线ILD治疗的选择：⑤SARD-ILD患者，条件性反对来氟米特（lefluno-mide.LEF)，甲氨蝶呤（methotrexate,MTX)，肿瘤坏死因子抑制剂（tumornecrosisfactorinhibitor,TNFi）和阿巴西普作为一线ILD治疗的选择；⑥SjD-ILD、IIM-ILD和MCTD-ILD，条件性反对尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑦SSc-ILD患者，条件性推荐尼达尼布作为一线ILD治疗的选择；⑧RA-ILD患者，未达成共识是否推荐尼达尼布作为一线ILD治疗选择；⑨SARD-ILD患者，条件性反对吡非尼酮作为一线ILD治疗选择；⑩应用MMF、无ILD进展依据的SARD-ILD患者，条件性反对在MMF基础上加用尼达尼布或吡非尼酮；11.SARD-ILD患者，条件性反对初始即联合MMF与尼达尼布或吡非尼酮优于MMF单药作为一线ILD治疗选择；12.IIM-ILD患者，条件性推荐Janus激酶抑制剂（Januskinaseinhibitor.JAKi）作为一线ILD治疗选择：13.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对JAKi作为一线ILD治疗选择；14.IIM-ILD患者，条件性推荐钙调磷酸酶抑制剂（calcineurininhibitor,CNI）作为一线ILD治疗选择；15.除IIM-ILD外的SARD-ILD，条件性反对CNI作为一线ILD治疗选择；16.SARD-ILD患者，条件性反对静脉注射用免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）或血浆置换作为一线ILD治疗选择；17.SARD-ILD患者，条件性推荐优化的药物方案优于转诊行干细胞移植或肺移植作为一线ILD治疗选择。 一线ILD治疗后SARD-ILD仍有进展，指南建议：①一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD患者，强烈反对长期应用糖皮质激素；在其他SARD-ILD中条件性反对长期应用糖皮质激素。②一线ILD治疗后仍有SARD-ILD进展的患者，条件性推荐MMF、RTX、CTX和尼达尼布作为治疗选择。③一线ILD治疗后仍有RA-ILD进展的患者，条件性推荐加用吡非尼酮作为治疗选择。④除RA-ILD外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对加用吡非尼酮作为治疗选择。⑤一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD、MCTD-ILD和RA-ILD，条件性推荐托珠单抗作为治疗选择。⑥一线ILD治疗后仍有进展的SJD-ILD和IIM-ILD，条件性反对托珠单抗作为治疗选择。⑦一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐CNI作为治疗选择。⑧除IIM-ILD之外的其他SARD-ILD、一线ILD治疗后仍有进展，条件性反对CNI作为治疗选择。⑨一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD，条件性推荐JAKi作为治疗选择。⑩一线ILD治疗后仍有进展的IIM-ILD和MCTD-ILD条件性推荐加用IVIG作为治疗选择。11.一线ILD治疗后仍有进展的SARD-ILD，条件性反对用血浆置换作为治疗选择。12.一线ILD治疗后仍有进展的SSc-ILD，条件性推荐转诊行干细胞移植和／或肺移植。 SARD伴快速进展的间质性肺疾病(rapidlyprogressiveinterstitiallungdisease,RP-ILD)RP-ILD患者，指南推荐：①SARD伴RP-ILD，条件性推荐静脉甲泼尼龙冲击作为一线RP-ILD治疗。②SARD伴RP-ILD，条件性推荐RTX、CTX、IVIG、MMF、CNI和JAKi作为一线RP-ILD治疗选择。③SARD伴RP-ILD，条件性反对MTX、LEF、AZA、TNFi、阿巴西普、托珠单抗、尼达尼布、吡非尼酮和血浆置换作为一线RP-ILD治疗选择。④RP-ILD患者，条件性推荐提前联合治疗（三联治疗用于确诊或疑似抗MDA5抗体阳性皮肌炎；二联或三联用于非确诊或疑似MDA5阳性皮肌炎）要优于单药治疗作为一线治疗。⑤SARD伴RP-ILD，条件性反对干细胞移植优于优化口服药物作为一线RP-ILD治疗。⑥SARD伴RP-ILD，条件性推荐在应用最优药物方案后仍有进展的患者，早期转诊行肺移植优于晚期转诊。 由25例临床医师（13例呼吸科医师、12例风湿科医师）参与讨论后提出的美国SSc-ILD诊疗共识，就SSc-ILD相关诊疗问题系统地进行了评价。①筛查：建议有呼吸系统症状或ILD高危的SSc患者，全面开展肺部听诊、血清学抗体、胸部HRCT和肺功能（包括通气和弥散）筛查是否合并ILD，建议每年常规筛查是否合并动脉型肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension,PAH)，尤其是气短程度与ILD程不匹配时要重点排查肺动脉高压。②开启治疗的时机：用力肺活量（forcedvitalcapacity,FVC）占预计值百分比＜80%、胸部HRCT提示ILD范围超过肺部20%，或范围超过10%（轻症ILD）同时伴有肺功能异常以及弥漫性皮肤硬化、胸部HRCT恶化伴有症状加重或肺功能进一步下降。③推荐的治疗方案：初始治疗吗替麦考酚酯用量为2~3g/d；一般在免疫抑制剂治疗仍提示肺纤维化进展时建议加用尼达尼布，但不推荐免疫抑制剂治疗的长程ILD患者则可以单药尼达尼布；早期伴有炎症因子水平升高的SSc-ILD患者，在不能耐受环磷酰胺、吗替麦考酚酯或尼达尼布时建议用托珠单抗。④随诊：通过综合临床表现、肺功能、胸部HRCT来评价疗效，病情平稳2年后可以考虑减停治疗药物。 由此可见诊治结缔组织病相关间质性肺疾病不是简单的服用几个抗纤维化药物就解决了。结缔组织病相关间质性肺疾病（CTD-ILD）是一种复杂的疾病，其诊治不能仅仅依靠服用几个抗纤维化药物。首先，CTD-ILD 的发病机制复杂，涉及免疫系统的异常激活、炎症反应、纤维化过程等多个环节。因此，治疗需要综合考虑多个方面，包括控制原发病（结缔组织病）、抑制炎症反应、抗纤维化等。其次，不同患者的病情严重程度、临床表现、病理类型等存在差异，需要个体化的治疗方案。医生需要根据患者的具体情况，选择合适的药物组合和治疗策略。此外，除了药物治疗，患者的生活方式调整也很重要。例如，戒烟、避免接触有害物质、适当的运动和营养支持等，都有助于改善患者的病情。总之，诊治 CTD-ILD 是一个复杂的过程，需要综合考虑多个因素，制定个体化的治疗方案，而不是简单地服用几个抗纤维化药物就能解决问题。
王智刚 2024-10-24阅读量6005
病请描述： 结缔组织病（connectivetissuedisease,CTD）是一大类与自身免疫功能紊乱相关，可引起多器官、多系统损害的风湿性疾病的总称。部分CTD合并间质性肺疾病（inter-stitiallungdisease,ILD)，进而出现咳嗽、气促及肺功能受相等症状，导致生活质量降低、预后差、病死率高，成为呼吸内科、风湿免疫科关注的重点。 目前，CTD-ILD病因尚不清楚，研究认为，CTD-ILD的发病机制涉及3个阶段，即在环境及易感基因的遗传背景下，上皮细胞受到损伤和异常修复，引起中性粒细胞募集和氧化应激；随之具有易感基因宿主的免疫耐受性被打破，导致细胞和体液免疫自身免疫慢性炎症反应，同时内皮细胞功能发生障碍，导致肉芽肿形成和肺泡巨噬细胞的激活，进一步加重炎症阶段；随着疾病进展，间质性肺炎从早期的肺泡炎转变为肺泡间隔增厚和胶原纤维沉积，最终导致肺泡结构破坏和纤维化。 高通量测序的广泛应用已经成功鉴定出许多可预测发展为CTD-ILD的风险及预测不良预后的基因位点。Newton等发现端粒相关变异基因在ILD患者中具有不同作用，如具有罕见端粒相关变异TERT、TERC、PARN或RTEL1基因的患者，可表现出不同的肺纤维化特征，且不同基因突变患者的平均诊断年龄存在统计学相关性，TERC突变携带者患者可在早期（平均年龄51岁）被识别，且较容易合并并发症。黏蛋白5B(mucin5B,MUC5B)是一种由黏膜下腺分泌的黏蛋白，存在于哺乳动物呼吸系统黏膜纤毛间隙和固有免疫系统中，在气道黏膜免疫防御和保护气道的表面上皮中起关键作用。多项研究表明MUC5B小等位基因与具有自身免疫特征的间质性肺炎(interstitialpneumoniawithautoimmunefeatures.IPAF)和CTD-ILD患者肺功能恶化和生存率有关，猜测基因驱动的MUC5B蛋白过表达可阻碍纤毛清除能力或破坏正常的肺修复机制，提示MUC5B参与了CTD-ILD的发病机制，而这可能是未来CTD-ILD的一个治疗靶点。 中性粒细胞胞外陷阱（neutrophilextracellulartrapNET）由核和颗粒内容物组成，可以捕获和杀死真菌、细菌和病毒。研究证实，NET在类风湿关节炎相关间质性肺疾病（rheumatoidarthritisassociatedinterstitiallungdisease,RA-ILD）中发挥重要作用，目前研究认为吸烟和细颗粒物(particulatematter2.5,PM₂.₅）等环境影响因素在遗传易感人群中，可通过诱导肺泡细胞中的肽基精氨酸脱氨酶导致瓜氨酸化蛋白的产生，从而导致遗传易感个体打破对瓜氨酸化蛋白质的免疫耐受，诱导自身抗体产生。主要参与因素有滤泡树突状细胞、T细胞、B细胞和随后的中性粒细胞，前三者聚集组成第三淋巴器官，即"诱导性支气管相关淋巴组织"(inducedbroncho-associatedlymphoidtissue,iBALT)。iBALT具有生发中心活性，如诱导浆细胞分化，产生高亲和力抗体，如类风湿因子（rheumatoidfactor,RF)和抗环瓜氨酸肽抗体（anticycliccitrullinatedpeptideanti-body,anti-CCPantibody)。抗CCP抗体可诱导中性粒细胞坏死，导致NET释放。NET可诱导肺成纤维细胞活化，分化为肌成纤维细胞表型，导致肺纤维化形成，这表明NET与自身抗原引发和维持自身免疫性疾病之间存在直接的因果关系。许多自身抗体促进中性粒细胞活化与NET形成和／或抑制NET的清除，进一步促进自身抗原的产生和修饰。NET还携带免疫刺激蛋白，可激活其他免疫细胞和基质细胞，诱导血管损伤，促进I型干扰素途径和NLRP3炎性体途径在其他细胞中的诱导作用促进肺纤维化，提示NET是CTD-ILD的发病机制中的关键细胞。 系统性硬化症被认为是主要由T细胞介导的自身免疫性疾病。而抗拓扑异构酶A抗体（anti-topoisomeraseAantibody,ATA）水平与这类患者罹患ILD等风险具有相关性。与健康对照相比，系统性硬化症伴间质性肺疾病（sys-temicsclerosiswithinterstitiallungdisease,SSc-ILD)中具有促炎Th17表型的特异性ATACD4+T细胞水平与肺容量下降有关。T细胞在炎性肌病中同样具有重要作用，一项关于快速进展性ILD患者的队列研究发现，这类患者淋巴细胞明显下降，但CD4＋与CD8+T细胞比值增加，表明细胞毒性活性增加，细胞破坏、组织损伤加重，随之需广泛的组织修复而导致肺纤维化。 了解结缔组织病相关间质性肺疾病的发病机制，有利于我们医生对结缔组织病相关间质性肺疾病的诊断、筛查、治疗作出更合理的决策
王智刚 2024-10-24阅读量5258
