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病请描述： 间质性肺疾病（ interstitial lung disease , ILD )，是一组异质性弥漫性肺实质疾病，发病率逐年上升。研究显示， ILD 发生肺癌（ lung cancer , LC ）的风险为10%~20%，是正常人群的3.5~7.3倍。这种ILD人群发生的肺癌大多数是在 ILD 之后出现的，也有研究表明，在肺癌诊断时， ILD 的发病率为2.4%~10.9%。因此 LC - ILD （肺癌-间质性肺疾病）越来越受到重视。那么如何预防 ILD 的患者发生肺癌？ 在一项回顾性研究中，研究者纳入了多个研究中心共345名特发性肺纤维化（ idiopathic pulmonary fibrosis , IPF ）患者。研究发现，在接受抗纤维化治疗（吡非尼酮或尼达尼布）的 IPF 患者中，肺癌的发生率降低了76%，患病率降低了86%，并且接受抗纤维化治疗的 IPF 患者的肺癌相关死亡率显著降低。这些结果表明，抗纤维化治疗能够减少肺癌的发生，并改善肺癌合并 IPF 患者的预后。 同时，建议 IPF 患者应被考虑为肺癌的高危人群。每年使用 HRCT 进行密切监测，不仅要监测疾病进展，而且要早期发现恶性肿瘤。对于直径小于8 mm 的结节，我们建议每3~6个月密切监测一次高分辨率 CT ( high resolution com - puted tomography , HRCT )。如果 HRCT 显示结节进展，我们建议进行正电子发射体层成像（ positron emission tomography , PET )- CT 扫描。如果 PET 摄取表明肿瘤病变，可以考虑采用微创诊断程序及支气管超声引导经支气管针活检。 另外中药治疗，中药调理，可以用基本方仙芪扶阳固本丸（人参、淫羊藿、蛤蚧、黄芪、白术、茯苓）和养阴益肺通络丸（麦冬、桃仁、西洋参、丹参、赤芍、白术、黄芪、防风、蛤蚧、川贝母、橘红、女贞子、玄参、甘草）加减处方给予中药调理，中药调理目的是为了改善肺的通调水道、宣发肃降功能，减缓肺纤维化进展，延缓肺功能减退，更能够通过中药综合治疗来预防肺组织损伤后的异常突变修复导致癌症的发生。
王智刚 2024-02-18阅读量2364
病请描述：氧疗是间质性肺疾病（ILD）患者最常用的治疗方法，可以快速并且有效地改善ILD患者的低氧状态，预防低氧诱导的肺动脉高压、心血管疾病或认知功能障碍的发展。但是，不恰当的吸氧对机体是有害的。越来越多的证据表明，高氧血症在许多情况下可能导致更糟糕的结果，容易造成肺部高氧状态，产生活性氧中间体，从而导致肺损伤，加重ILD。因此、在使用不同氧疗方式的时候，应该注意吸氧的浓度、时间，避免患者出现低氧血症或高氧血症，更好地改善患者的症状及病情。 一、无创正压通气 无创正压通气（non-invasivepositivepressureventila-tionNPPV）是指不经人工气道（气管插管或气管切开）进行的通气，是通过面罩将呼吸机与患者相连，由呼吸机提供正压支持而完成通气辅助的通气方式。 NPPV是一种可用于ILD急性加重（AE-ILD）患者的呼吸管理技术，与人工气道机械通气相比，其疗效更好而不良反应更少。NPPV治疗可对呼吸道提供不同压力支持通气，升高肺泡压力，复张萎陷肺泡，增加肺容积、功能残气量，提高肺活量，改善肺弥散功能、通气／血流比例，升高动脉血氧分压（PaO2)，降低动脉血二氧化碳分压(PaCO2)，另外还有助于降低呼吸功耗和氧耗，解除患者呼吸肌疲劳，进而改善患者机体和精神症状，促进ILD患者肺功能康复。此外，ILD患者并发呼吸衰竭后活动耐力下降，严重影响患者的日常活动，圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分升高，同时6分钟步行试验距离减少，使患者生活质量降低，而NPPV治疗可提高患者的生活质量。也有报道称，早期无创通气的使用可以减轻患者疾病严重程度，且与患者生存相关。 在急性呼吸衰竭的免疫抑制患者中，与人工气道机械通气相比，早期启动NPPV可显著降低气管插管率和严重并发症的发生率（例如呼吸机相关性肺炎），并提高出院的生存可能性。因部分ILD患者接受免疫抑制药物治疗，故NPPV在呼吸衰竭并且免疫受到抑制的ILD患者中可能是有效的。 二、经鼻高流量氧疗 经鼻高流量氧疗（high-flownasalcannula,HFNC）是一种以高流速将加热、加湿后的氧气输送到鼻腔的技术，是近几年备受关注的一种针对Ⅰ型呼吸衰竭患者的新型氧气疗法。该氧疗技术在不降低生活质量的前提下最大限度地减轻了患者的不适，并且与无创正压通气相比，HFNC不存在呼吸机面罩给患者带来的不适，因此依从性和舒适性要优于NPPV。在治疗急性加重的特发性肺纤维化（AE-IPF）患者时，HFNC可通过吸入相气道压力帮助患者克服肺弹性阻力和气道阻力，促进支气管和肺泡扩张，增加肺活量及呼吸面积，此外还可以提高氧气弥散能力及通气／血流比，达到改善通气功能的目的；另一方面，通过呼气相气道压力促进萎缩肺泡重新开放，增加功能残气量，减少肺内分流，使肺泡氧合增加，纠正患者缺氧。 一项纳入66例使用HFNC治疗AE-ILD患者的临床研究显示，大部分患者的耐受性良好，约40％的患者出现氧分压的改善，并能够成功脱离HFNC。此外，在HFNC开始后24h的血氧饱和度／吸入气氧浓度（SpO2/FiO2）值是HFNC治疗成功的一个预测指标。另一项纳入80例AE-IPF患者的随机对照试验结果显示，HFNC用于AE-IPF的治疗效果较储氧面罩氧疗好，利于改善患者动脉血气，提高其肺功能。此外，该研究结果显示，HFNC组治疗期间气管插管率、死亡率、不良反应发生率均低于储氧面罩氧疗组，平均住院时间短于储氧面罩氧疗组，提示HFNC可缩短患者住院时间，降低死亡率，并且其在治疗期间不良反应少，安全性较高。 在接受免疫抑制治疗的AE-ILD患者中，人工气道机械通气增加了并发肺炎的风险。由于适当的加热和湿化，无须插管等阻塞口腔的装置，HFNC有助于口腔护理和黏液纤毛清除功能，减少了吸人性肺炎的风险。此外，经HFNC治疗的免疫功能低下的急性呼吸衰竭患者插管率低于经NPPV治疗的患者。因此，对AE－ILD患者进行HFNC治疗有望提高患者的生活质量，并降低通气相关并发症的发生率、 三、家庭氧疗 根据低氧血症的性质和治疗方式的不同，家庭氧疗可以分为不同的类别，主要有动态氧疗、夜间氧疗及长期氧疗。 1、动态氧疗 大多数ILD领域的专家建议对运动性低氧血症患者进行动态氧疗，特别是当其运动耐量受损或氧疗后症状稍微改善时。鉴于ILD患者存在明显的运动性低氧血症，一些研究探讨了在运动过程中进行氧疗的效果。研究显示，在运动时吸氧或吸高浓度氧（FiO2为50%～60%）的情况下，ILD患者的运动耐力、运动时间、Borg呼吸困难评分及运动时的氧合均有显著改善。这表明适当地纠正运动性低氧血症可能是缓解呼吸困难的关键。 一项前瞻性观察研究发现，在两种不同的情况下（在日常活动中使用有规律流量的便携式氧气集中器，添加或不添加额外的无创通气支持）对ILD患者进行6分钟步行试验。研究显示，在运动期间使用无创通气支持与长期氧疗相结合显示出有益的效果，特别是改善了血氧饱和度。 2、夜间氧疗夜间低氧血症在ILD患者中很常见，据报道，大约1/3的患者，即使在没有确定的睡眠呼吸障碍的情况下也会存在夜间低氧血症。夜间低氧血症是一种潜在的生理损伤，与ILD患者肺动脉高压的发生及不良预后有关。因此，对于没有睡眠呼吸障碍等其他原因所致的夜间低氧血症患者，推荐进行夜间氧疗。 3、长期氧疗长期氧疗是指患者在日常生活中需要长期低流量吸氧，每天连续使用氧气不少于15h，并持续达6个月以上，使氧分压提升到60mmHg以上即SpO2>90%。美国胸科学会（ATS）临床实践指南建议对于患有严重慢性静息状态下低氧血症的成年ILD患者，应进行至少15h/d的长期家庭氧疗。2015年英国胸科学会（BTS)指南建议PaO2<55mmHg的ILD患者应进行长期氧疗。 四、特发性肺间质纤维化的氧疗 2016年经国际工作组专家分析后指出，给予AE-IPF对症治疗及氧疗可获得较好的效果，因此氧疗也成为目前治疗IPF的主要手段。AE-IPF患者通常需要高浓度氧疗立维持SpO2>90%。然而标准的经鼻导管吸氧通常很难满足AE-IPF患者吸氧流量的需求，因此目前主要的IPF氧疗手段包括储氧面罩氧疗及经鼻高流量湿化氧疗，两者均具备疗效好、舒适性高、不影响患者正常饮食与交流等优势，患者接受度均理想，但其应用的优先性及局限性目前仍备受争议。 Mallick等回顾了9项在重症监护病房（ICU）接受机械通气的IPF患者预后的研究报告，发现短期死亡率即出院后3个月内的死亡率为94%，因此机械通气并不能降低重症IPF患者的死亡风险。此外，另一项研究显示，在ICU接受机械通气的纤维化型特发性间质性肺炎患者中，30天、6个月和12个月的生存率分别为22%、3.7％和3.7%。因此，2011年的ATS／欧洲呼吸学会（ERS)／日本呼吸学会（JRS)／拉丁美洲胸科学会（ALAT)IPF指南指出，对IPF导致的呼吸衰竭患者不推荐接受机械通气治疗，但在少数患者中，机械通气可能是一种合理的干预措施。目前认为人工气道机械通气并不能使AE-IPF患者获益，但无创通气对于出现呼吸衰竭的部分AE-IPF患者是可行的，特别是呼气末正压通气可使AE-IPF患者的氧合指数（PaO2/FiO2）明显上升，改善患者的氧合状态。但是，错误的NIPPV操作使患者死亡风险增加，一项研究发现高呼气末正压（PEEP）与较差的预后相关，可能是由于IPF患者的肺组织易受损，而高PEEP使肺组织的损伤进一步加重。因此，为了减少气压创伤的风险，有一种倾向是使用低潮气量作为保护性通气策略来治疗ILD引起的急性呼吸衰竭。 对于满足肺移植标准的AE-IPF患者来说，单独机械通气或联合体外膜氧合（ECMO）都是使AE-IPF患者顺利过渡到肺移植的合理方案，联合ECMO可为可能死亡的AE-IPF患者提供生存的机会。 另外，静息状态下存在低氧血症［PaO2<55mmHg和（或）SpO2<88%］的IPF患者推荐进行长期氧疗。虽然长期家庭氧疗对IPF患者的预后影响较小，但其可以显著缓解呼吸困难和低氧血症，提高患者的生活质量。 总之，低氧血症是ILD的重要临床表现，与ILD患者的不良预后密切相关。目前的数据表明，在ILD患者中使用氧疗会给患者带来一定的益处，且安全性较高。但是关于ILD患者给予氧疗的时机与方式仍存在争议，并且不同类型及不同严重程度的ILD患者的氧疗方式不同，需要根据患者的病情使用个体化氧疗策略。未来的研究需要进一步确定氧疗的疗效，以及氧疗的最佳标准和给氧方式，以更好地改善ILD患者的生活质量，提高生存率。
王智刚 2022-10-23阅读量5353
病请描述：肺间质纤维化患者目前通过网络大多会了解抗纤维化药物的名称。都希望了解治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物疗效怎么样？以下，我们从文献角度，客观真实地告诉肺间质纤维化患者及家属。 治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物 第一种吡非尼酮是一种多功能的抗纤维化药物,在四个Ⅲ期临床试验中有三个证实其对轻至中度特发性肺纤维化(IPF)患者的病情进展有抑制作用。此外,已有数据显示其能有效地提高IPF患者的生存率。 另一种药物尼达尼布治疗IPF的疗效已被临床试验证实。这两种药物近年都已获得药监局批准。然而,这两种药物在重症IPF中的疗效和最佳治疗疗程尚不清楚。参考临床疗效、副作用、疾病严重程度本身和成本效益,这两种药物均未在国际指南中被强烈推存。此外,吸入N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种具有成本效益的治疗方法,国内外学者建议纳入优质的随机对照试验以评估其治疗IPF的有效性。由于有相当大比例的IPF患者死于急性加重或肺癌,因此对IPF的药物治疗不仅应着眼于减缓疾病进展,还应着眼于降低急性加重和肺癌的风险。所以,进一步研究联合治疗的疗效是很有必要的。 近年来的研究表明,特发性肺纤维化(IPF)的发病机制是由于反复刺激导致肺泡上皮细胞破坏和死亡,继之以异常的损伤修复和过度的纤维化。此外,遗传易感性加上环境因素使IPF更容易进展。自2005年以来进行了大量的大规模临床研究,证实参与IPF发病机制的分子是药物治疗的潜在靶点。然而,大多数研究都未能证明被检测药物的有效性。迄今为止,只有吡非尼酮和尼达尼布(以前名为BIBF1120)能够有效地减缓IPF进程。吡非尼酮是首个获批用于治疗IPF的药物。基于包括ASCEND试验在内的大量的Ⅲ期临床试验的有效性结果,吡非尼酮获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。尼达尼布在Ⅲ期临床试验研究中取得了令人鼓舞的结果,也获得FDA的批准。这些药物的出现拓宽我们对IPF的药物治疗的选择。 一、IPF的发病机制及潜在治疗靶点 IPF的确切发病机制尚不清楚,但认为是存在个体差异的异质性过程。肺泡上皮细胞损伤和死亡是IPF进展的关键步骤,IPF是由吸烟、病毒感染和胃酸反流等多种刺激引起的。机体对上皮细胞损伤的反应过程包括血管通透性增加、炎症细胞血管外渗漏和免疫激活。此外,Thl/Th2的免疫平衡转为以Th2主导的免疫失衡环境状态,有可能会促进纤维化的进程。在IPF中,这些反应阻碍了损伤的完全愈合和再上皮化,导致肺纤维化和功能损害。参与这些疾病过程的分子是IPF治疗的理想潜在靶点。已经证明遗传易感性也可能参与IPF的发展。端粒长度与细胞生命周期有关,端粒缩短可能与IPF中上皮细胞损伤有关。以往报告显示,控制端粒长度的基因如TERT和TREC突变与IPF发展的风险增加有关。最近一项全基因组关联研究(GWAS)表明,MUC5B基因的一种常见变异与IPF的易感性有关,并在其他几个IPF研究中得到了同样的结果。此外,MUC5B启动子基因的易感等位基因与其预后呈正相关,提示携带MUC5B易感等位基因的IPF患者可能具有不同于其他IPF患者的发病机制。虽然MUC5B的确切作用尚不清楚,但这种分子可能参与了IPF中的宿主防御机制。另一项近期研究也显示肺微生物组与IPF进展之间存在相关性,提示宿主防御机制可能在IPF发病机制中发挥关键作用。对这一机制的进一步研究可能会促进治疗IPF新药的开发。 二、进一步认识抗纤维化药物吡非尼酮 1、作用机制 动物研究表明吡非尼酮可抑制肺泡内炎症细胞的聚集、IL-1β、IL-6、TNFα等炎性因子的产生以及生长因子[包括转化生长因子β(TGF-β)、血小板源生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]的激活。吡非尼酮也能抑制Υ-干扰素(Υ-IFN)减少,使免疫状态转为Th2主导。此外,吡非尼酮具有抗氧化性,并抑制纤维细胞迁移,最终产生抗纤维化活性。 2、随机对照试验的结果 根据Raghu等的公开研究,一项进行的双盲、Ⅱ期、安慰剂对照试验共招募了107名IPF患者,以评估吡非尼酮(最高1800mg/d)的疗效。这项研究招募的都是IPF诊断明确的患者,年龄为20~75岁,并且PaO2≥70mmHg,在跑步机上测试的6分钟步行试验中最低SpO2<90%。在6分钟步行试验(6MET)中,主要观察终点是最低SpO2水平的变化。根据前6个月吡非尼酮组急性加重频率降低的趋势,此研究在第9个月终止。第9个月主要观察结果无统计学差异。然而,本研究观测到在某一亚组中80名患者6MET试验中最低SpO2水平有了显著提高,治疗组最低SpO2>80%(6个月P=0.0069,9个月P=0.0305)。吡非尼酮组和安慰剂组的肺活量的下降有明显差异(0.03Lυs.0.13L,P=0.0366)。此外,在这9个月的研究期间,吡非尼酮组和安慰剂组急性加重的频率也不同[0(0%)vs.5/35(14%),P=0.0031]。在吡非尼酮组中,有43.8%的患者存在光敏反应,约30%有胃肠道症状,但患者停药的原因与这些副作用无关。 在随后的一项Ⅲ期研究中,267名IPF患者接受吡非尼酮治疗52周，患者年龄在20~75岁,静息SpO2水平与6MET最低SpO2的血氧饱和度相差5%以上，最低SpO2大于或等于85%。患者按2:1:2比例分为高剂量组(1800mg/d)、低剂量组(1200mg/d)和安慰剂组。主要观测终点为第52周肺活量(VC)变化,高剂量组(-0.09L)和低剂量组(-0.08L)与安慰剂组(-0.16L)比较差异有统计学意义(P<0.05)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和6MET期间的最小SpO2水平。与安慰剂组对比,PFS在高剂量组有明显延长(P=0.0280),而低剂量组显示轻微延长(P=0.0655)。吡非尼酮组与安慰剂组在6MET期间的最小动脉血氧饱和度(SpO2)及急性加重频率无显著差异。高剂量组患者有51%出现光敏反应,低剂量组患者有53%出现光敏反应,大多数病例的光敏反应程度较轻,仅有3%的患者因光过敏而停止研究。 CAPACITY试验是一项多中心、随机对照试验,包括两项同时进行的研究(研究004和006),招募来自澳大利亚、欧洲和北美的IPF患者;在第72周时,通过观察FVC下降水平来评价此非尼酮(2403mg/d或1197mg/d)的疗效。在004研究中,接受2403mg/d吡非尼酮的患者,从24周到72周FVC下降显著减慢,1197mg/d的吡非尼酮组FVC下降程度处于2403mg/d吡非尼酮组和安慰剂组之间。然而,在006研究中,吡非尼酮组和安慰剂组在72周时的FVC下降没有显著差异,这促使美国监管当局要求进行补充试验,以获得FDA的批准。 ASCEND试验在9个国家的127个地点进行,555名患者被分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)或安慰剂组。纳入研究的患者必须满足以下所有标准:50%0.8;6MWD>150m。制订这些标准的目的是招募比CAPACITY006试验病情进展更严重的患者,在006试验中,阴性结果可归因于安慰剂组病情进展减慢。这些标准也旨在排除气流受限的患者,如并发肺气肿患者。将两组的主要观察终点相比较,FVC%从基线到第52周的变化有显著性差异(P<0.001)。安慰剂组FVC变化为-428ml,吡非尼酮组FVC变化为-235ml。此外,对于次要终点,吡非尼酮治疗改善了6MWD和PFS。进一步汇集分析三个Ⅲ期临床研究数据(CAPACITY中的692名患者和ASCEND试验中的555名患者),与安慰剂组相比,吡非尼酮组1年死亡率下降了48%(P=0.01),与IPF相关的死亡率下降了68%(P=0.006)。皮肤相关事件(吡非尼酮组28.1%,安慰剂组8.7%)和胃肠道事件在吡非尼酮组中更为常见,但两组患者均未出现4级以上副作用。 RECAP是一项开放性的扩展研究,招募了之前在两项CAPACITY研究中被随机分入安慰剂组的患者。合适的患者口服吡非尼酮2403mg/d,评价肺功能及生存率。本研究纳入178例患者,与在CAPACITY试验中使用吡非尼酮治疗的患者相比,他们的肺功能和生存率相似。本研究进一步证实了吡非尼酮治疗IPF的临床疗效。 3、吡非尼酮治疗后获益患者的特点 对上述的Ⅲ期试验研究的汇总分析显示,吡非尼酮减缓了VC或FVC的下降,提高了IPF患者的生存率。然而,吡非尼酮治疗后获益的患者有哪些显著特征尚不清楚。Ⅱ期试验人群平均VC%为80%,DLCO%为50%~60%。在Ⅲ期试验中,研究人群VC%为75%~80%,DLco%为50%~55%,说明这些研究是在IPF处于轻度至中度水平的患者中进行的。ASCEND试验患者病情较重,FVC%为65%~70%,DLco%为40%~45%,其中22%的患者DLco<35%。在Ⅲ期试验的亚组中,根据患者在6MET期间的VC%、动脉氧分压(PaO2)和最小动脉血氧饱和度(SpO2)水平进行分层。研究表明,吡非尼酮对VC的影响在6MET中VC≥70%和SpO,2<90%的亚组患者中最为显著。然而,本研究中被划分为重度的患者数量较少,无法得出明确的结论。 Nagai等的一项开放性研究包括8例IPF患者和2例系统性硬化症相关UIP患者，他们的疾病较严重,平均VC%为54.6%,其中部分患者吡非尼酮治疗后病情稳定。在另一项研究中,Okuda等评估了吡非尼酮在包括76位重度IPF患者中的疗效,发现该药物对11例VC%<60%的患者有显著疗效,他们的FVC从治疗之前的一280ml到治疗6个月后变为-80ml(P=0.074),也表明在治疗之后FVC进行性下降减缓与吡非尼酮治疗的积极反应有关。这些报告表明,可能有一些重症患者对吡非尼酮治疗有效。与此相反，Arai等的研究表明,轻度病例和外科肺活检(SLB)诊断为IPF患者对吡非尼酮有积极的短期反应。一些欧洲指南根据CAPACITY数据推荐吡非尼酮用于轻度至中度病例。为了阐明该药物对于重度IPF的疗效,进一步的研究是必要的。由于ASCEND试验排除了气流受限的患者,吡非尼酮在并发肺气肿患者中的疗效也应该被进一步验证。 4、吡非尼酮的副作用及处理 如前所述,吡非尼酮的两个主要副作用是光敏反应和胃肠道症状。在吡非尼酮上市后,监测1370名使用吡非尼酮的患者,最常见的副作用是食欲不振(27.9%),其次是光敏反应(14.4%)和恶心(7.9%)。这些数据表明,通过教育患者避免紫外线照射和鼓励使用防晒霜,可以降低光敏反应的发生率。在日本研究重,质子泵抑制剂(PPI)、西沙必利(cisapride)或六君子汤（中草药)被用来预防胃肠道症状,尽管它们的疗效常常不尽如人意。Arai等的研究表明,PPI对吡非尼酮治疗引起的胃肠道副作用的处理是有效的,而其他研究也显示了六君子汤也有类似作用。吡非尼酮不良反应的处理还需进一步研究，以确保其充分发挥作用。 5、吡非尼酮在其他临床应用中的潜在作用 除IPF外,吡非尼酮治疗间质性肺疾病的疗效数据有限。Miura等将吡非尼酮用于未经治疗的系统性硬化症相关性间质性肺炎患者,所有患者VC均得到改善。Vos等报道了一例吡非尼酮治疗肺移植后限制性同种异体移植物综合征(restrictiveallograftsyndrome,RAS),治疗期间肺功能及HRCT得到改善。这一例患者肺组织学表现为弥漫性特发性肺胸膜纤维弹性组织增生症(PPFE)、肺泡纤维化和闭塞性细支气管炎。由于对气胸有潜在的不良影响,一些内科医生不愿在PPFE患者中使用吡非尼酮。然而,由于目前治疗本病的药物有限,吡非尼酮对PPFE的影响还需要进一步的研究。 日本回顾性资料显示吡非尼酮可能对特发性间质性肺炎(包括IPF)患者的肺癌预防有效，这需要在前瞻性研究中进一步确认。
王智刚 2022-04-17阅读量1.2万
病请描述：在临床治疗中，特发性肺纤维化（IPF）的药物治疗用糖皮质激素、免疫抑制剂等是有效?还是无效?还是有害? 回答是这样的。 1、没有证据表明糖皮质激素和具有抗炎作用的免疫抑制剂对特发性肺纤维化(IPF)有治疗作用,而且这种治疗可能引起与剂量减少有关的急性加重以及并发感染等副作用。因此,在ATS/ERS/JRS/ALAT官方声明(以循证医学为指导的IPF诊断和治疗指南)中,不推荐在确诊IPF患者中使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗。 2、然而,小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。不能完全否认,这种联合治疗可能成为目前有条件推荐的治疗方法之一。 为此，从以下五个方面来认识这个问题。 一、糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗背景。 既往认为“肺泡间隔区的慢性炎症引起的肺损伤在纤维化形成过程中十分重要”,因此,长期以来特发性肺纤维化(IPF)的治疗策略主要是给予具有抗炎作用的糖皮质激素和免疫抑制剂。 在2000年以前进行的低级别证据研究中,由于诊断上的问题，并非所有IPF患者都接受了糖皮质激素和免疫抑制剂的联合治疗。而且,以往的研究可能纳入了非特异性间质性肺炎(NSIP)或继发性间质性肺炎,而对此类患者给予糖皮质激素治疗是有效的。在2000年的ATS/ERS国际共识中,提出联合使用小剂量糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF。此外,由于糖皮质激素与免疫抑制剂联合治疗比单药治疗更有效,2004年日本发表的特发性间质性肺炎(IIPs)的诊断和治疗指南推荐使用糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗。 直到2008年修订的第2版指南出版之前,免疫抑制剂和小剂量糖皮质激素/免疫抑制剂和糖皮质激素交替的联合治疗被作为IPF的一种特殊治疗方法。 近年来,认为IPF的发病机制为“反复的肺泡上皮细胞损伤和继发的异常损伤修复,诱导成纤维细胞的增殖和细胞外基质的沉积”,这被认为是糖皮质激素治疗IPF无效的主要原因。随着分子技术的发展并被用于IPF病理生理机制研究,抗纤维化治疗在IPF治疗中扮演了越来越重要的角色(10-12) 那么，糖皮质激素和免疫抑制剂在特发性肺纤维化患者稳定期中的治疗作用，究竟是怎样的？ 二、IPF最新指南中的糖皮质激素和免疫抑制剂治疗推荐 2011年ATS/ERS/JRS/ALAT 的IPF 诊断和治疗指南根据以往的循证医学证据给出了IPF治疗建议。该指南不推荐IPF患者接受糖皮质激素、环孢素A,或糖皮质激素与免疫抑制剂(硫唑嘌吟或环磷酰胺)联合治疗(强烈不推荐,证据质量很低)。糖皮质激素、硫唑嘌吟和口服N-乙酰半胱氨酸(NAC)三药联合治疗在大多数IPF患者中不推荐,但在少数患者中可能是合理的选择(推荐较弱,证据质量较低)(表1)。根据一项糖皮质激素/硫唑嘌吟/口服NAC三药联合、NAC单一疗法和安慰剂(PANTHER-IPF)临床试验的中期报告:联合用药组死亡率和住院率以及急性加重增加,之前的指南被修订;在2015年指南中,强烈反对三种药物联合治疗。 总之,没有证据表明糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗IPF有效。考虑到这种疗法可能引起与剂量减少相关的急性加重以及在长期使用过程中出现复杂感染等并发症,在确诊IPF 患者中不建议使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗。 基于循证医学的治疗推荐: 2011年IPF诊断和治疗指南如下。 ①糖皮质激素单药，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ②秋水仙素，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ③环抱素A，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ④糖皮质激素+免疫抑制剂，不推荐，推荐强度:强烈，证据质量:+； ⑤糖皮质激素+硫唑嘌吟+N-乙酰半胱氨酸，大部分不推荐，小部分是合理的选择，推荐强度:弱，证据质量:++； 2015年指南，不推荐，推荐强度:强烈。ATS口袋书出版(修订) 三、在临床实践中的IPF治疗 为了阐明IPF的诸多实际医疗实践问题,在日本开展“对弥漫性肺疾病的前瞻性调查研究”,IPF的前瞻性流行病学研究也同时进行。从多个中心获得的信息,包括IPF在内的IIPs患者的治疗方案、临床特征和疾病过程都录人了互联网数据库。来自19个医疗机构的321名IPF患者的信息被录入该系统。从IPF患者的治疗药物及其方案来看，在2008年末吡非尼酮获批以前,大多数IPF患者并未接受药物治疗(78.7%),而在2009-2013年末期间,IPF患者的未治疗率减少了44.6%。在日本,以吡非尼酮为主的治疗被认为是IPF的主要治疗策略(总治疗率32.9%,2009-2013年),吡非尼酮单药治疗率为17.4%。另一方面,对IPF患者的糖皮质激素单药治疗的使用率轻微增加,从6.2%增加到7.5%;同样地,糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗的比例也稍增加,从11.2%增加到13.1%。这些结果表明,在我们的医疗实践中,考虑到糖皮质激素和免疫抑制剂的副作用,联合治疗被有条件地用于IPF患者。 四、糖皮质激素和免疫抑制剂的疗效和副作用 1、糖皮质激素 糖皮质激素具有显著的抗炎作用,这是通过基因转录调控机制产生的药理效应。糖皮质激素在细胞质中与糖皮质激素受体(GCRs)形成复合物后,复合物进入细胞核,并与DNA中的糖皮质激素反应元件相结合。GCRs进入细胞核,与负性糖皮质激素反应元件结合,各种炎症因子的mRNA转录被抑制。另一方面,当GCRs转移到细胞核并与正性糖皮质激素反应元件结合在DNA上时,抗炎蛋白的mRNA转录被上调,结合在DNA上的包括核因子κB和AP-1在内的转录因子被抑制,干扰了细胞因子的产生。尽管存在个体差异,约60mg泼尼松龙可使成人体内糖皮质激素受体达到饱和。然而,大剂量糖皮质激素治疗是通过非糖皮质激素受体介导的,即所谓的非基因组机制,它与基因组机制完全不同,其起效时间在几秒钟到几分钟之间。虽然细节目前还不清楚,但有两种非基因组机制:直接作用于细胞膜流动性的非特异性效应和作用于特定受体的特异性效应。糖皮质激素冲击疗法可能具有更强的基因组和非基因组效应,并对炎症细胞、肺泡上皮细胞、T淋巴细胞、血管内皮细胞等产生影响。与此同时,在博来霉素所致的小鼠肺纤维化模型中,糖皮质激素不抑制碱性成纤维细胞生长因子和转化生长因子β(TGF-β)的产生,因此该类药物没有抗纤维化的作用。糖皮质激素的副作用主要有:感染(尤其是结核病、真菌感染、巨细胞病毒感染、肺孢子菌肺炎等)、消化性溃疡、糖尿病、精神症状、高血压、继发性肾上腺皮质功能不全、骨质疏松、骨坏死、肌病、青光眼、白内障、血栓形成、内分泌异常等。由于上述主要副作用会影响疾病的预后,当出现这些副作用时,需要慎重考虑糖皮质激素治疗是否使患者获益,进而需要决定患者是否继续使用糖皮质激素,或减少其剂量,或终止治疗。长期应用糖皮质激素需要联合使用磺胺甲噁唑和甲氧苄啶治疗,以预防肺孢子菌肺炎。由于绝经后妇女和老年人易患骨质疏松症和压缩性骨折,还需要服用双膦酸盐等药物。糖皮质激素的其他副作用包括多毛、痤疮、满月脸、皮下出血、紫癜等,这些副作用有时并不严重,医生可能不会因此减少剂量或停用药物。 2、免疫抑制剂 一般情况下,免疫抑制剂用于治疗除IPF外的各种间质性肺炎,适用于下列情况:糖皮质激素治疗无效的总者、使用糖皮质激素有严重副作用的患者、有产生糖皮质激素副作用高风险的患者。在美国和欧洲,环磷酰胺和硫唑嘌呤是常用的免疫抑制剂,日本还使用环抱素A。 （1）环磷酰胺 环磷酰胺是一种烷基化化合物,它能被肝微粒体酶激活并发挥药理作用。环磷酰胺以非特异性的方式作用于细胞周期,从而抑制DNA合成。环磷酰胺对B淋巴细胞的抑制作用强于T淋巴细胞。环磷酰胺的一般用量为1.0~2.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。该药物以50mg/d开始,并根据需要每7~14天增加25mg。由于药物起效时间一般在用药后3个月以上,在无严重副作用的情况下,需要至少持续用药6个月以上。环磷酰胺的副作用是骨髓抑制、出血性膀胱炎、继发肿瘤、脱发、恶心、口炎、腹泻、与胆汁淤积有关的肝损伤。肺纤维化也有报道,但很罕见。当白细胞计数低于4000/mm3或血小板计数低于100000/mm3时,应停止用药或剂量减半。患者应充分饮水以预防出血性膀胱炎,并每月进行尿检。出现出血性膀胱炎时,应停止用药。 （2）硫唑嘌呤 硫唑嘌吟是一种抗代谢药物,在肝中转化为6-疏基嘌哈后药物活性被激活。硫唑嘌吟是一种特异性作用于细胞周期的药物,通过作用于DNA合成阶段来抑制嘌呤的合成。其免疫抑制作用主要是抑制T淋巴细胞的增殖。硫唑嘌呤的一般用量为2.0~3.0mg/(kg·d)(理想体重,最高剂量150mg/d)。起始剂量为50mg/d,根据需要每7~14天增加25mg,副作用是骨髓抑制、恶心、呕吐、消化道症状如腹泻、肝损伤。当白细胞计数低于4000/mm3,血小板计数低于100000/mm3时,应停药或剂量减半。患者应每月进行一次肝功能检查,当AST、ALT值达到正常值上限的3倍以上时停药或减量。 （3）环孢素A 环抱素A在细胞质中与亲环素结合,通过抑制T淋巴细胞的增殖和活化发挥作用。此外,环抱素A通过抑制与耐药性有关的p-糖蛋白改善糖皮质激素抵抗。有报道称环孢素可抑制迟发性过敏反应、移植排斥反应和T淋巴细胞依赖性抗原抗体反应。研究报道，环孢素可诱导TGF-β。另一项新的研究表明环孢素抑制TGF-β分泌,并且有抗纤维化和肌成纤维细胞的作用。由于环孢素发挥免疫抑制作用的临界区间与血药浓度的差异较小,因此需要通过监测环孢素在全血中的血药浓度来确定剂量。起始剂量为每天2次,每次3.0mg/kg,给药后12小时血药浓度为100~150ng/mL。有两个问题需要特别注意:一是口服吸收因人而异,二是与多种药物相互作用(钙通道阻滞、大环内酯类抗菌药物和抗真菌药物可提高血药浓度)。副作用包括肾衰竭(剂量依赖)、高血压、牙龈肥大、神经系统症状(头痛、震颤、感觉异常)、多毛等。环孢素治疗期间,需要定期监测肾功能。此外，虽然较少见,但需要特别注意病毒(巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、EB病毒)、真菌等的感染。 五、糖皮质激素和免疫抑制剂治疗IPF其实是有条件的。 如前所述,没有证据表明糖皮质激素或免疫抑制剂对诊断明确的IPF有治疗作用，然而,IPF往往难以与慢性过敏性肺炎、结缔组织疾病相关的间质性肺疾病等相鉴别。具体来说,在下列情况下可以考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂进行治疗:①影像学表现和症状在数月内进展;②高分辨CT中无明显蜂窝影;③支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞增加;④病理学诊断为其他IIPs,如NSIP和隐源性机化性肺炎。然而,在糖皮质激素和免疫抑制剂的剂量和减量上也存在许多未解的问题。 不同于在日本所使用的方案,PANTHER试验中的糖皮质激素治疗减量过快，因此禁止使用该药物过于草率。自2005年以来,日本进行了一项新的前瞻性多中心的临床试验研究,在IPF中观察环孢素和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组与环磷酰胺和糖皮质激素(10~20mg)联合治疗组的疗效。本研究显示,48周后,联合治疗组用力肺活量下降量分别为78ml(环孢素和糖皮质激素)和87mL(环磷酰胺和糖皮质激素),差异无统计学意义;因此,环孢素的联合治疗是非劣势的。此外,在最近一项新的抗纤维化药物尼达尼布的临床试验中,每组大约20%的患者同时服用少量糖皮质激素。 综上所述,目前少量糖皮质激素与免疫抑制剂或抗纤维化药物联合治疗是否有效尚不清楚。因此,不能完全确定这种联合治疗能否成为有条件推荐的选择之一。
王智刚 2022-04-10阅读量1.3万
