病请描述：深部脑刺激（DBS）治疗难治性强迫症现状 深部脑刺激 (DBS) 是一种已获批准的强迫症 (OCD) 疗法，尽管疗效显着，但很少使用，这使人们无法获得有效的治疗。强迫症的特征是令人痛苦的想法（强迫思维）和重复的心理或行为行为（强迫动作），强迫症影响全球2-3%的人口，并可能导致严重的残疾并对生活质量产生不利影响。一线治疗包括通过认知行为疗法 (CBT) 和药物疗法（最常见的 5-羟色胺再摄取抑制剂）进行暴露和反应预防。尽管使用了最好的药物治疗，强迫症往往是慢性和持续的，并且损害很常见。 事实上，大量患有严重强迫症的患者对这些常规疗法没有反应。难治性强迫症患者可能适合接受脑毁损手术或DBS。 DBS涉及将电极双边放置到特定的大脑区域，电极连接到皮下放置的脉冲发生器。自1987年以来，全球有超过200,000名患者接受了DBS治疗，主要针对帕金森病等运动障碍，并具有可靠的安全记录。在精神疾病领域，DBS已被很多国家的食品药品监督管理局批准，用于治疗选定的难治性强迫症病例，但许多患者获得这种治疗的机会受到限制。 DBS无论是针对强迫症还是针对运动障碍或其他精神疾病，都是从立体定向毁损手术演变而来的。OCD的第一种毁损方法是内囊前肢切开术，由Jean Talairach和Lars Leksell在1940年代和1950年开发，该方法包括使用立体定向方法在内囊（ALIC）的前肢产生热损伤，以选择性地抑制病理性过度活跃的额丘脑回路。由于其在治疗运动障碍方面的成功，DBS 在几十年后被引入精神病学领域，当时Bart Nuttin及其同事使用DBS治疗难治性强迫症患者，并且还针对 ALIC提供了一种可调节、可编程的毁损替代方案。 基于来自世界各地不同中心的几项后续DBS实验，对与强迫症相关的大脑回路的认识已大大提高。白质（腹囊）和灰质（伏隔核和终纹床核 (BNST)）的各种解剖学相邻区域构成了DBS靶标，广泛称为“腹侧内囊/腹侧纹状体（VC/VS）。2009年，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准DBS在人道主义设备豁免 (H050003) 下针对ALIC治疗强迫症,批准允许任何美国中心执行此类程序，前提是它们获得当地机构审查委员会的批准并监测结果。同年,DBS在欧洲的强迫症也获得了CE批准。美国和欧洲的批准都引用了安全性和证明“使用该设备对健康的可能好处超过了使用该设备造成的伤害或疾病风险”。这种以证据为基础的信心程度与对实验性或研究性疗法的安全性和有效性特征的不可知论形成鲜明对比，后者受研究器械豁免而非人道主义器械豁免监管。 2014年，世界立体定向和功能学会聚集了包括神经外科医生、精神病学家、神经学家、神经伦理学家和哲学家在内的该领域的国际专家组出版了精神疾病立体定向神经外科共识指南。 该小组采用了类似于其他神经外科手术预期的“已批准”疗法的定义：“至少需要发表来自两个不同研究小组的两项盲法（如果可能）随机对照临床试验，均显示可接受的风险- 效益比，至少与其他现有疗法相当“ 。 该小组还采用了精神科医生同意的顽固性强迫症的定义，作为DBS的指征。 治疗难治性定义为对至少以下情况的反应不足：两次以最大耐受剂量使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂至12周的试验；一项以最大耐受剂量进行至少12周的氯米帕明试验；一项抗精神病药物与上述药物之一联合至少八周的强化试验；以及由心理治疗师确认的基于暴露的CBT的完整试验。 到目前为止，已经发表了几项满足这些标准的强迫症的DBS试验。有效的证据，2010年Denys 等人在荷兰发表了一项针对强迫症的DBS随机试验（延迟随机化设计）的结果，该试验针对大脑的ALIC伏隔核区域 ，经过八个月的DBS治疗优化后，16名患者被随机分配到为期两周的交叉期； 16名患者中有9名是完全反应者，耶鲁-布朗强迫症量表 (Y-BOCS) 评分平均下降46%，“反应”定义为 Y- 评分至少下降 35%。 在交叉阶段，Y-BOCS 评分的平均差异为 8.3 分（P = 0.004）；也就是说，提高了25%。六年后，Luyten 等人，来自比利时的研究报告了一项针对ALIC-BNST的DBS双盲随机交叉研究的结果，该研究针对队列中24名患者中的17名， 在比较双盲的DBS阶段和非DBS阶段时，他们观察到响应率为53%，Y-BOCS 分数的中位数提高了37%，每个阶段都持续三个月以使阶段之间稳定。在随后的开放标签阶段，67% 的患者表现出完全反应，Y-BOCS 评分的中位下降为58%。 2021年初，莫斯利等人在澳大利亚对9名患者进行了随机双盲试验，进一步增加了ALIC-BNST DBS的证据基础。手术后，参与者进入为期3个月的随机、双盲、假程控阶段，然后进行为期12个月的开放标签刺激，其中包含CBT课程。 在盲阶段，刺激比假治疗提供了显着的益处（P = 0.025；Y-BOCS 评分的平均差异为 4.9 分）。在随后的开放阶段，Y-BOCS 分数平均下降了 50%（17 分），9名参与者中有7名（78%）被归类为响应者。值得注意的是，这项研究的结果还突出了CBT的协同效应，当添加到DBS时，它进一步降低了 4.8 分（P = 0.011）。 最近，美国的Provenza等人采用了一种开放标签DBS优化设计，其中包含 CBT提升，然后是双盲停药。在开放标签优化期间，五名参与者中的所有五名（100%）都是完全响应者，Y-BOCS分数平均降低了55%。在双盲停药期间，所有五人都恶化，达到预设的逃逸标准，然后随着DBS的重新启动而改善，这表明DBS反应是真实的，不是假的或由于安慰剂 这些来自不同中心的试验均采用严格的盲法设计，表明DBS可成功用于世界各地对其他治疗有抵抗力、受严重影响的患者。长期随访研究也记录了几年内反应的持久性。 还研究了DBS的其他脑靶标，其中三项DBS试验应用于丘脑底核的边缘前内侧区域，现在符合1级证据的标准。 所有上述试验都证明了DBS对假刺激的显着影响。值得一提的是CBT与DBS结合时的附加效应的新报道。根据纳入标准的定义，所有这些参与者之前都曾失败过CBT，因此，经过数月的DBS治疗，其有益效果不仅从治疗的角度令人鼓舞，而且还提供了机械协同作用的暗示：DBS 可能会打开有益手术前无法实现CBT的效果的大门。DBS不应被视为治疗设备中的最后手段，而应被视为补充常规治疗效果的连续协同方法的一部分。 使用DBS作为难治性强迫症的治疗得到了监管部门的批准和基于几项盲法随机对照试验的有力证据。但重度强迫症患者被拒绝接受这种可能挽救生命的疗法，部分原因是拒绝提供保险，这使得该疗法对于所有患者在经济上几乎不可行；此外，许多精神病学家和心理学家可能没有意识到DBS治疗强迫症的潜力，或者基于脑叶切除术时代的持久遗留，认为这种手术是无效或不安全的。用于强迫症的DBS是安全有效的，并获得了监管部门的批准，但尽管如此，绝大多数顽固性强迫症患者并未得到治疗。
潘宜新 2023-04-23阅读量9047
病请描述：梅杰综合征的治疗 梅杰综合征是一种以眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍为特征的颅肌张力障碍，可能与面部下部肌肉、嘴巴、下巴、舌头、咽部和颈部肌肉的复杂运动有关。 通常，眼睑痉挛是最早的临床表现，它会在一段时间内蔓延至其他颅内和颅外肌肉。 在大多数患者中，Meige 综合征是原发性或特发性的，痉挛的原因尚不清楚，但继发性病例可能在长期使用抗精神病药后发生或继发于潜在的脑部疾病。神经生理学特征与其他以可塑性异常和抑制受损为特征的局灶性肌张力障碍相似。大多数患者通过注射肉毒杆菌毒素得到成功治疗，但深部脑刺激已成为顽固患者的良好治疗选择。 流行病学和人口统计学特征 眼睑痉挛和节段性肌张力障碍的患病率估计存在很大差异，这归因于种族和民族的影响。原发性肌张力障碍的流行病学研究显示节段性肌张力障碍的患病率为2-20%，节段性肌张力障碍的发病率为百万分之59。年龄似乎是梅杰综合征发展的独立危险因素，平均发病年龄为60岁。一项荟萃分析发现眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍的平均发病年龄最高（55.7岁），其次是痉挛性发音困难（43岁）、颈肌张力障碍（40.8岁）和作家抽筋（38.4岁），肌张力障碍发作的年龄会调节临床表现，而与基因型无关。梅杰综合征在女性中比男性更常见，女性：男性的比例约为 2:1 。 临床特征 颅肌张力障碍有不同的临床表现：单独的眼睑痉挛，单独的口下颌肌张力障碍，或眼睑痉挛和口下颌肌张力障碍的组合，也称为梅杰综合征，最初该疾病可能仅限于眼部肌肉（原发性眼睑痉挛）或口下颌区域，下颌肌张力障碍，然后扩散到其他肌肉。 眼睑痉挛：眼睑痉挛是Meige综合征最常见和失能的表现，在近四分之一的患者中开始于单侧并很快发展为双侧。自发缓解很少见，见于不到十分之一的患者，通常往往发生在症状发作的第一年。眼睑痉挛可以以几种表型形式出现，最典型的是强直性痉挛，其特征是闭眼的长时间痉挛和阵挛，其中有反复的眼轮匝肌收缩。不太常见的眼睑痉挛可能类似于无法睁开眼睛的眼睑张开失用症。感官技巧在梅杰综合征患者中很常见。感官技巧包括睡觉或放松、说话、哼唱或唱歌、拉上眼睑、在脖子后面打拳、喝酒精饮料、打哈欠、吸吮、使用牙签、冷液体、走路和吹气 脸颊。最常见的技巧是触摸眼睛上方、唱歌、哼唱和说话。 眼睑痉挛扩散到颅骨和颅外区域：在梅杰综合征患者中，眼睑痉挛进行性恶化，症状扩散至口下颌骨、颈部和四肢肌肉，但最早和最大的扩散症状见于下颌肌肉。眼睑痉挛患者扩散到邻近肌肉的概率为50%，在症状出现的最初3至5年内最高，近一半的扩散发生在发病的第一年，极少数情况下记录到传播延迟了十年或更长时间。 继发性梅杰综合征：继发性梅杰综合征通常是迟发性肌张力障碍的一种表现，也可能由潜在的神经系统疾病引起。在10-20%的病例中，使用精神抑制药物与涉及颅颈肌肉组织的迟发性肌张力障碍的发展有关，尤其是在使用该药物超过一年的情况下。使用长期抗精神病药治疗的梅杰综合征的发展机制被认为是由于多巴胺受体的阻断改变了受体功能，从而导致去神经超敏反应。某些其他药物也与梅杰综合征的发展有关，即止吐药（甲氧氯普胺）、多巴胺激动剂（左旋多巴、溴隐亭）和很少见的非典型抗精神病药（奥氮平）。抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI‘s）也可能导致面部运动障碍的发展。通过对中枢多巴胺能和胆碱能通路的作用，抗组胺药也与药物诱导的眼睑痉挛有关。与梅杰综合征相关的非常罕见的原因是头部外伤、核黄疸、脑干区域中风和脱髓鞘、正常压力脑积水、双侧丘脑、肿块病变、脑炎后和脑缺氧等。 梅杰综合征与其他运动障碍的关联：梅杰综合征患者经常报告相关的运动障碍，在100名眼睑痉挛和口面颌颈部肌张力障碍患者的病例系列中，33 患者发生了特发性震颤，9 患者出现了帕金森综合征，以及2名患者出现了腭肌阵挛、舞蹈病和静坐不能。家族性特发性震颤、帕金森氏病、非典型帕金森氏症（进行性核上性麻痹、多系统萎缩和皮质基底节变性）、威尔逊氏病和橄榄脑桥小脑萎缩的患者也有类似的眼睑痉挛和节段性颅颈肌张力障碍的报道。多达25%的尸检报告的梅杰综合征病例显示路易体。研究人员提出，路易体病的临床范围应扩大到包括梅杰综合征。研究还表明，眼睑痉挛和梅杰综合征患者更容易患帕金森病，因为基底神经节功能障碍在这两种疾病的发病机制中很常见。 治疗 口服药物 ：大量口服药物已被用于治疗梅杰综合征患者，包括抗胆碱能药、苯二氮卓类药物、左旋多巴、精神安定药（匹莫齐特、氟哌啶醇）、多巴胺受体阻滞剂（丁苯那嗪）、GABAB受体激动剂（巴氯芬）和非典型抗精神病药（氯氮平）。对口服药物的反应充其量是适度的，眼睑痉挛对药物治疗的反应比口下颌肌张力障碍更好。氯硝西泮和抗胆碱能苯海醇在治疗眼睑痉挛方面似乎比相关的口下颌肌张力障碍更有效。多巴胺受体阻滞剂（丁苯那嗪）对口下颌肌张力障碍患者有一定缓解作用，但对眼睑痉挛患者无效。左乙拉西坦和唑吡坦在一些病例报告中有效，但丙戊酸钠在双盲交叉试验中无用。 肉毒杆菌毒素：在对口服药物治疗反应不佳或出现无法耐受的副作用的梅杰综合征患者中，可以考虑使用肉毒杆菌毒素作为替代疗法。肉毒杆菌毒素治疗眼睑痉挛比口下颌肌张力障碍更有效。研究表明，肉毒杆菌毒素治疗可能是药物难治性眼睑痉挛患者的替代疗法，但在控制下面部肌张力障碍方面可能仅适度有效。注射肉毒杆菌毒素后可能会出现不良反应；尤其是附近肌肉的虚弱会导致或加重先前存在的吞咽困难或构音障碍。 因此，解剖知识至关重要，EMG或超声波可以确保准确注射。 深部脑刺激 (DBS)：深部脑刺激已成为对肉毒杆菌毒素注射反应不佳的梅杰综合征患者的替代治疗选择。在许多论文中，报道了DBS对梅杰综合征患者的益处，并且几项长期随访研究也显示是有益的治疗选择。苍白球（GPi）和丘脑底核（STN）的DBS治疗不仅可以改善眼睑痉挛，而且对言语和下颌肌张力障碍都有明显改善。DBS 可以提供给对药物治疗反应不佳的患者，与有强直症状的患者相比，具有节段性的肌张力障碍患者使用 DBS 改善得更快。 在梅杰综合征患者中，最致残的症状（眼睑痉挛和下颌肌张力障碍）是节段性的，它们对神经刺激反应良好。 结论 ：Meige‘s综合征是一种以眼睑痉挛和口面部-颈部肌张力障碍为特征的颅肌张力障碍。大多数病例是原发性或特发性的，但继发性病例通常也因慢性精神抑制药暴露或局灶性脑损伤而发生。肉毒杆菌毒素注射成功，但眼睑痉挛症状的反应优于口下颌肌张力障碍。双侧DBS已成功用于难治性患者，总体症状改善明显，明显提高患者生活治疗。
潘宜新 2023-04-23阅读量4748
病请描述： 书接前文，上一篇《中国帕金森病治疗指南（第四版）》1系列解读的第二章主要为大家介绍了中晚期帕金森病（Parkinson’s disease，PD）以及该阶段运动并发症的药物治疗，希望能够给大家带来收获。那么本篇我们将继续为大家带来《中国帕金森病治疗指南（第四版）》系列解读之三，本篇侧重解读PD的非运动症状，主要包括睡眠障碍、感觉障碍、自主神经功能障碍和精神及认知障碍等方面的内容。睡眠障碍 睡眠障碍是最常见的非运动症状，也是常见的PD夜间症状之一。睡眠障碍主要包括快速眼球运动期睡眠行为异常（RBD）、失眠、白天过度嗜睡（EDS）和不宁腿综合征（RLS）等，相较第三版指南，新版指南的更新点集中于RBD治疗、失眠和睡眠片段化治疗以及EDS治疗这三个方面，也将第三版中归属于感觉障碍的RLS移至该部分。其中，新版指南在RBD治疗中新增了“首先防护“；其次在失眠和睡眠片段化治疗中删除了短效的镇静安眠药的推荐；而在EDS治疗中则更加细化，不仅对第三版用药推荐（改用左旋多巴常释剂）做出临床用要提醒（注意药物影响），还推荐了司来吉兰、莫达菲尼新等药物，详见表1。司来吉兰因其代谢产物的神经兴奋性，对睡眠有一定影响，而多项研究显示，雷沙吉兰单药及联合治疗均可改善PD患者睡眠。如Wiebke Schrempf等2进行了一项随机对照试验验证了雷沙吉兰对PD睡眠障碍患者睡眠质量的积极影响。试验方法为由单中心、双盲、基线对照，患者随机分配使用雷沙吉兰1mg/天或安慰剂治疗伴睡眠障碍的PD患者8周。结果表明，在治疗结束时，雷沙吉兰组睡眠维持显著增加(+16.3±27.9%;P =0.024，配对双侧t检验)，其睡眠效率的正向趋势已被检测（+12.1±28.6%，p=0.097）。实验显示，雷沙吉兰耐受性良好，无意外不良反应，与基线相比。患者睡眠维持度显著改善，患者的觉醒时间、觉醒次数、白天嗜睡等指标也有改善。感觉障碍治疗PD最常见的感觉障碍主要包括嗅觉减退、疼痛或麻木。目前尚缺乏有效措施能够改善嗅觉障碍，第三版指南除提及优化多巴胺能药物之外，未推荐具体药物治疗共病或原因引起的疼痛，新版指南新增治疗疼痛的药物推荐，即非阿片类和阿片类镇痛剂治疗肌肉骨骼疼痛，抗惊厥药和抗抑郁药治疗神经痛。 自主神经功能障碍的治疗自主神经功能障碍包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等。新版指南在本节变化不大。如便秘注重调整饮食，增加运动，适当使用温和的导泻药、胃蠕动药等，需要停用抗胆碱能药；泌尿障碍相关内容更为详细，即治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁推荐外周抗胆碱能药；治疗逼尿肌无反射推荐胆碱能制剂（新版指南指出该药会加重PD的运动症状，需慎用）等；而位置性低血压则建议调整饮食、注意日常体 位，推荐的药物治疗包括α‐肾上腺素能激动剂米多君（最有效）以及屈昔多巴、多潘立酮等。精神及认知障碍的治疗精神及认知障碍包括抑郁和（或）焦虑、幻觉和妄想、冲动强迫行为和认知减退及痴呆等。首先需要分辨这可能是由抗帕金森病药物诱发，还是由疾病本身导致，如果是前者，按照抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO‑BI、DAs、复方左旋多巴的顺序依次调整药物剂量，后者考虑对症用药。1． 抑郁、焦虑、淡漠PD引发抑郁、焦虑、淡漠的治疗方式在第三版指南涉及内容较少，推荐药物如抗胆碱能药、MAO-B抑制剂等。新版指南在其基础上，新增非药物和药物治疗两种治疗方式，新增内容包括“心理咨询、药物干预和重复经颅磁刺激（rTMS）”等。当抑郁影响生活质量和日常生活时，新增推荐药物为“加用DA和抗抑郁药物，如五羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）、五羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）、三环类抗抑郁药（TCA）”。除此之外，新版指南说明治疗淡漠的、缺乏证据的药物（吡贝地尔、利伐斯的明）可能有用。2． 幻觉和妄想第三版指南在PD引发的幻觉和妄想的治疗方式仅推荐了氯氮平或喹硫平；而新版指南在旧版的基础上点明排除了药物诱发因素后，强调对症治疗，并新增抗精神病药物匹莫范色林（MDS循证：证据有效，临床有用）治疗PD相关精神症状。此外，其他抗精神病药由于可加重运动症状，不建议使用；所有的精神类药物都不推荐用于伴随痴呆的PD患者。 3． 冲动强迫行为冲动强迫行为主要包括：冲动控制障碍（ICDs）、多巴胺失调综合征（DDS）和刻板行为。新版指南强调冲动强迫行为的发病机制可能与多巴胺能神经元缺失和多巴胺能药物的使用有关，尤其强调DAs。对其治疗则在尚缺乏有效的循证干预手段的前提下建议重视预防，常见治疗方案如表2：4. 认知障碍和痴呆25%~30%的PD患者伴有痴呆或认知障碍。第三版对这部分内容涉及较少，新版指南建议临床上排除可能影响认知的抗帕金森病药物，如抗胆碱能药物苯海索。排除了药物诱发因素后可应用胆碱酯酶抑制剂，如利伐斯的明（证据充分，临床有用）、多奈哌齐和加兰他敏（MDS循证证据有限，临床可能有用）。此外，胆碱酯酶抑制剂治疗PD伴轻度认知障碍的临床用药也缺乏有效的药物证据。 总的来说，新指南在PD的非运动症状治疗方面有较多的新增药物推荐，并反复强调临床应排除可能影响的抗帕金森病药物。下篇指南我们将继续解读新版指南中手术治疗、康复与运动疗法、心理干预、照料护理、人工智能及移动技术的相关内容，敬请期待~ 参考文献：1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病治疗指南(第四版)[J]. 中华神经科杂志 2020年53卷12期, 973-986页, ISTIC PKU CSCD, 2021.2.Schrempf W, Fauser M, Wienecke M, et al. Rasagiline improves polysomnographic sleep parameters in patients with Parkinson's disease: a double-blind, baseline-controlled trial. Eur J Neurol, 2018, 25: 672-679.
微医药 2022-11-29阅读量5521
病请描述：我国帕金森病（PD）高发，65岁以上人群PD的患病率为1700/10万，患病率随年龄增长而逐渐增加。据估计，我国PD患者已达到260万例，约占全球患者的一半；此外，预计每年新增PD患者近 20 万例，至2030年将有500万例PD患者。步态障碍的危害PD最常见的2种运动亚型为震颤亚型及姿势不稳和步态障碍（PIGD）亚型，随着疾病进展，发展为PIGD亚型的患者占比呈持续升高趋势，经8年随访，最高可达88.1%。步态障碍增加患者跌倒风险，步态障碍严重影响患者生活质量及预后2，随着病情进展，步态障碍严重时，患者需长期卧床，可能诱发坠积性肺炎、褥疮、深静脉血栓等疾病，甚至导致患者死亡。图1 PIGD亚型的患者占比趋势 步态障碍的表现根据疾病分期，步态障碍可分为早、中及晚期：PD早期患者即可出现步速变慢，步长缩短，摆臂幅度降低及双侧肢体不对称性，步态变异性增加；PD中期患者双侧肢体均出现症状，运动变得更加迟缓，双下肢支撑相增加，手臂摆动的幅度进一步减少，同时伴有姿势的异常改变，如身体前倾姿势，出现冻结步态和慌张步态；PD晚期患者步态障碍加重，运动功能障碍[如冻结步态（FOG）]变得频繁，伴随着平衡和姿势控制能力下降，具有严重的跌倒风险，需借助辅助设备或轮椅活动。步态障碍的主要机制正常人的步态控制的功能神经解剖学主要涉及三方面：多种感觉信息整合过程、步态自动化过程及认知过程。PD步态障碍作用机制是PD 患者黑质致密部多巴胺神经元的损伤投射到基底神经节核，对丘脑和脑桥核（PPN）抑制输出增加，大脑皮质运动结构（补充运动区、初级运动皮质）兴奋性降低，影响自动化运动，从而引起 PD患者步态改变7。图2 帕金森病患者步态功能障碍相关脑区 (A)脑冠状位、(B)矢状位、(C)横断位。(D)3个与步态相关区域的横向脑干切片。彩色 区域反映了帕金森病患者步态损害相关的白质体积或完整性变化的脑区。这些区域包括对比有和无步态冻结患者（有或无健康年龄匹配对照的研究）或运动亚型（PIGD和震颤为主型）时显示出显著差异的区域，以及与步态的临床指标显著相关的区域。PIGD = 姿势不稳和步态障碍PD患者中晚期出现冻结步态的主要机制有5个假说模型，包括9：异常步态模式，指步态节律性及步长周期协调性受损；中枢驱动和运动自主性问题，指基底节辅助运动区神经环路破坏或基底节输出核团功能异常；姿势与步态异常耦联，主要指预测性姿势调节受损；感知功能障碍，基于环境变化的感知及调节能力受损，包括视空间功能缺陷等；额叶执行功能障碍。关于慌张步态的机制及其与冻结步态的关系仍存在争议。慌张步态可能与基底节区功能障碍及小脑功能障碍有关；目前对于慌张步态与神经元退行性病变程度及左旋多巴的使用之间的关系尚无定论，。步态障碍的治疗PD步态障碍需要综合治疗，包括药物治疗、功能神经外科治疗（包括脑深部刺激术（DBS）等）以及物理/康复治疗，。药物治疗是整个帕金森病治疗过程中的主要治疗手段7，此处仅讨论药物治疗。部分药物治疗可能诱发其他运动症状，如左旋多巴虽然能改善步态冻结，但左旋多巴日剂量过高增加运动并发症（或运动波动和异动症）风险；多巴胺受体激动剂（DAs）可改善步态的某些方面，但是此类药物可能有镇静作用，增加跌倒风险，并轻度影响FOG；有证据表明，B型-单胺氧化酶抑制剂（MAO-BI）可以减少FOG的发生风险。2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）12推荐MAO-BI用于步态障碍的治疗。表1 2020年中国帕金森病治疗指南（第四版）在步态障碍对MAO-BI的推荐12 对PRESTO和LARGO研究进行的事后分析显示，与安慰剂相比，1mg/日的雷沙吉兰联合治疗能够改善PD患者的姿势稳定性（-0.02 vs. -0.11，P＜0.05）和步态（0.01 vs. -0.10，P＜0.05）。图3校正后UPDRS姿势稳定性（左）和步态（右）较基线评分的平均变化（合并数据）；*与安慰剂相比P<0.05。MAO-BI中的雷沙吉兰能够减少FOG的发生风险，并被作为A2级推荐［大小和一致性充分的高质量随机比较临床试验（随机双盲对照试验）］。另有研究显示，对于FOG持续3.3±1.8年的PD患者，雷沙吉兰能够显著改善其统一帕金森评定量表（UPDRS）FOG-Q以及PD患者生活质量问卷（PDQ-39）评分（P均＜0.001），表明患者的FOG和生活质量均有所改善。上文我们提到正常人的步态受皮质和皮质下通路调控，步态控制的功能神经解剖学涉及多种感觉信息整合过程、步态自动化过程及认知过程。而步态自动化过程主要依赖于皮质下结构，是PD步态障碍的责任部位，而皮质的参与，包括认知参与等，都是对基底节区功能障碍的一种代偿7。另一项RCT研究纳入了48例已经受稳定多巴胺能药物治疗，伴认知功能障碍但无痴呆的PD患者。随机分为接受雷沙吉兰治疗组（23例）和安慰剂治疗组（25例），治疗12周；采用各种认知功能量表和测验评估患者认知功能的改善。研究表明，雷沙吉兰对改善注意力和执行功能有一定的帮助，这可能有助于间接改善PD患者步态障碍。图4 逆向数字广度测验评分的变化（左）和词语流利性测验评分的变化（右）我国PD患者数量庞大1，随着PD的进展，步态障碍管理的问题越发突出，严重影响患者的生活质量和疾病预后3-5。改善步态障碍需要综合治疗手段，包括药物和非药物疗法12-13。主要的治疗药物中，指南推荐MAO-BI类药物用于步态障碍的治疗12。在PD的整个病程中，雷沙吉兰可以能够改善PD患者早期及中晚期姿势及步态障碍等症状，使患者持续受益15-19。参考文献：1.中华医学会 中华全科医师杂志,2020,19(1):5-17.2.van der Heeden JF，et al.Neurology.2016;86(24):2243-2250.3.Alves Get al. Mov Disord. 2006;21(8):1123-1130.4. Hiorth YH,et al.Eur J Neurol.2013 ; 20(1) : 160-65.郭炜杭等.中风与神经疾病杂志,2020,37(01):76-79.6.房进平等.中华医学杂志,2020,100(43):3472-3474.7.Takakusaki K.J Mov Disord, 2017, 10(1): 1-17.8.Mirelman A, et al. Lancet Neurol. 2019 Jul;18(7):697-708.9.Nutt JGet al. Lancet Neurol. 2011;10(8):734-744.10.何安琪等.中华神经科杂志,2016,49(04):324-327.11.Nonnekes J,et al. J Neurol,2019, 266(2):426-430 .12.中华神经科杂志,2020,53 (12): 973-986.13.中华神经外科杂志,2020(04):325-326-327-328-329-330-331-332-333-334-335-336-337.14.Mirelman A, et al. Lancet Neurol. 2019 Jul;18(7):697-708.15.Elmer LW. Rasagiline adjunct therapy in patients with Parkinson's disease: post hoc analyses of the PRESTO and LARGO trials. Parkinsonism Relat Disord, 2013, 19: 930-936.16.Nonnekes J, Snijders AH, Nutt JG, et al. Freezing of gait: a practical approach to management. Lancet Neurol, 2015, 14: 768-778.17.Nonnekes J, et al. Lancet Neurol. 2015;14(7):768-778.18.Cibulcik F, Benetin J, Kurca E, et al. Effects of rasagiline on freezing of gait in Parkinson's disease - an open-label, multicenter study. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2016, 160: 549-552.19.Hanagasi HA et al.Mov Disord.2011 Aug 15;26(10):1851-8
微医药 2022-10-26阅读量3587
病请描述：之前我们已经通过三篇文章解读了《中国帕金森病治疗指南（第四版）》，分别介绍了帕金森病（PD）的概述和药物治疗。那么本篇我们将侧重解读PD的非药物治疗和药物的应用及注意事项，非药物治疗主要包括手术治疗、康复与运动疗法、心理干预、照料护理、人工智能及移动技术等方面。手术治疗手术治疗部分较前版减少了一个手术靶点。适应症：随着疾病的进展，药物疗效明显减退，或并发严重的症状波动或异动症禁忌证：非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征手术方法：神经核毁损术和 DBS（主要手术选择）手术靶点：主要包括丘脑内侧部（GPi）和丘脑底核（在显著减少抗帕金森病药物剂量上更具优势）手术疗效：手术疗效： 1)对肢体震颤和（或）肌强直有较好疗效，但对中轴症状如严重的语言吞咽障碍、步态平衡障碍疗效不显著，或无效，另外对一些非运动症状如认知障碍亦无明确疗效，甚至有可能恶化 2)明显改善运动症状，但并不能根治疾病；术后仍需应用药物治疗，但可减少剂量，同时需对患者进行优化程控，适时调整刺激参数康复与运动疗法该部分增加了国外已证明有效的康复治疗具体形式、证据推荐。康复治疗建议应用于帕金森病患者的全病程。疗效：对帕金森病运动和非运动症状改善乃至对延缓病程的进展可能都有一定的帮助，特别是PD患者多存在步态障碍、姿势平衡障碍、语言和（或）吞咽障碍等轴性症状，这些症状对于药物疗效甚微，但是可以从康复和运动疗法中获益。国外已证明有效的康复治疗：物理与运动治疗、作业治疗、言语和语言治疗以及吞咽治疗。注意：1)安全性是第一位2)需要针对不同的患者特点制定个体化和适应性康复和运动训练计划；3)需要确保长期依从性，若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动功能，并能延长药物的有效期。心理干预该部分更细化了心理干预的具体措施及推荐。方法：特别是认知训练、CBT照料护理“照料护理”部分较前版更详细地介绍了具体的方式等。应针对运动症状和非运动症状进行综合护理，包括药物护理、饮食护理、心理护理及康复训练。药物护理：向患者普及药物的用法和注意事项等从而有利于规范药物使用，避免药物不良反应的发生；饮食护理：定制针对性饮食方案改善患者营养状况和便秘等症状；心理护理：及时评估患者的心理状态，予以积极引导，调节患者的负面情绪，提高患者生活质量，康复训练：与家属配合，督促患者进行康复训练，以维持患者良好的运动功能，提高患者的自理能力。 人工智能及移动技术该部分为新增部分，系统介绍了应用于PD管理的人工智能及移动技术，包括远程医疗、可穿戴设备、智能手机应用、虚拟现实技术。尽管以上技术在PD中具有应用前景，但也存在一定的局限性。因此，在临床应用中，应当定期评估人工智能及移动技术在患者管理方面的有效性及可能存在的问题。总结本指南较上版指南主要在以下内容方面进行了更新：1)更加详细地提出了PD的单药治疗和联合用药治疗、症状波动处理和异动症处理的治疗方案和流程；2)疾病早期不建议刻意推迟使用左旋多巴，根据需要可以作为首选，但应维持满足症状控制前提下尽可能低的有效剂量；3)新增了开‑关现象的处理方法；4)更加详细地介绍了非运动症状的治疗方案；5)新增了治疗进展的若干新药物；6)新增了人工智能及移动技术应用于PD。附：抗帕金森病药物的应用及注意事项（表3） 在抗PD药物的使用过程中，均需要平衡疗效与不良反应。原则上应从小剂量开始，逐渐递增剂量至获得满意疗效而不出现不良反应为止；每位患者对药物治疗的敏感性不尽相同，应注意剂量和反应的个体化。
微医药 2022-10-24阅读量4087
病请描述：《帕金森病吞咽困难治疗的共识》解读多国专家对帕金森病吞咽困难的治疗提出共识帕金森病（PD）是第二常见的神经退行性疾病，估计全球有610万人患病。吞咽困难在PD中很常见，因疾病进程而异，发生率在11%到87%之间1。咽部损伤导致吞咽安全性降低，发生穿透或吸入，吞咽困难与吸入性肺炎的风险增加有关1。因此无论PD分期，吞咽困难都应得到及时和适当的干预1。关于PD吞咽困难治疗的时机、最佳方法以及疗效的信息有限且结果多样1。吞咽困难的治疗方法较多，但目前缺乏共识。2021年9月发布的的多国专家共识确定了PD吞咽困难的治疗和相关营养管理策略，旨在为医生和相关健康专业人员提供临床建议，以改善PD患者吞咽困难的管理，并支持临床医生做出临床决策。该共识发表于Journal of the Neurological Sciences，本文对该共识进行解读。来自多个国家的神经源性吞咽困难和/或PD疾病诊疗方向的专家对根据PRISMA指南报告结果进行了文献检索，并对检索到的研究证据进行了分析和讨论，起草声明，最终达成共识。 64篇文章讨论伴吞咽困难PD患者的治疗及营养管理文章中45篇包含有价值研究结果，主要为IV级质量证据。在证据有限或缺乏的情况下，专家们讨论、编制了26条声明。多项研究报道，多巴胺激动剂阿扑吗啡和罗替戈汀可缓解PD患者的吞咽困难，通过电视透视吞咽检查(VFSS)评价，这些药物可改善无意识的咽部功能。尽管多巴胺激动剂有效，但它们具有罕见但严重的不良反应，如睡眠发作等，这使患者无法持续治疗。一项研究2回顾性检查了9例未经药物治疗的PD患者，在开始雷沙吉兰（1 mg/天）治疗前和治疗后2.9±1.3个月（平均值±SD）进行VFSS。通过VFSS发现，经过雷沙吉兰治疗后，患者的日本量表口腔期评分、总分和吞咽困难结局和严重程度量表(DOSS)评分明显改善（p < 0.05)。雷沙吉兰治疗后口腔通过时间(OTT)和咽部通过时间(PTT)显著改善（p < 0.05)。这提示雷沙吉兰可显著改善PD患者的吞咽功能。共识小组包括神经科医生、耳鼻喉科医生、胃肠科医生、语音学家、语言病理学家、饮食学家和临床营养师。由于参与该共识的意大利专家较多，所以该共识小组阐述的发言可能不完全反映更广泛的国际医学和科学界的观点；另一个局限性是PD患者、他们的诊疗护理相关人员未参与共识制定中。共识小组制定的声明为PD患者吞咽困难的多学科治疗提供了指导，当然在治疗和营养管理方面还有一些研究的空白，专家们一致认为需要进行大规模、精心设计的研究来进一步确定更多信息。参考文献：1 Schindler A, Pizzorni N, Cereda E, et al. Consensus on the treatment of dysphagia in Parkinson's disease [published online ahead of print, 2021 Sep 27]. J Neurol Sci. 2021;430:120008. doi:10.1016/j.jns.2021.1200082 Hirano M, Isono C, Samukawa M, Fukuda K, Kusunoki S. Rasagiline monotherapy improves swallowing in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord. 2020;78:98-99. doi:10.1016/j.parkreldis.2020.07.010
微医药 2022-10-24阅读量3347
病请描述： 帕金森病（PD）是一种慢性神经系统疾病，在我国，预计在60岁以上有362万患者，并且这个数字还在随着人口增加和老龄化在急速上升。1既往大部分针对帕金森病治疗药物的临床试验存在诸多的限制，如研究纳入的患者数量较少、随访时间较短、没能充分评估患者自评的治疗改善等。PD-MED是一项真实世界的重要研究，应用英国国家医院的注册数据库，纳入上千例病例分析，以帕金森病患者生活质量量表为主要评估终点，对药物长期疗效和安全性以及成本效益进行有力评估2,3,4。在2021年末，PD-MED新发表了针对中晚期PD患者添加治疗的研究数据4，补全了帕金森病全程管理真实世界的治疗结果。因此，本文对PD-MED的全部数据做出整理。 （一）Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial.2 2014年，PD-MED发布了第一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验，纳入1620位早期PD患者随机分组，旨在评估左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DA）和单胺氧化酶B抑制剂（MAO-BI）起始治疗的症状控制效果和生活质量改善水平。 研究使用帕金森病问卷-39项（PDQ-39）生活质量量表作为主要评估手段，主要结局是其运动能力子量表所评估的患者运动功能状态，次要结局为PDQ-39其余子量表和总分、患者依从性、简易精神状态评价量表（MMSE）、发生痴呆、异动症和运动波动、入院或入住相关医疗机构、死亡率等。 该研究发现，相比起非左旋多巴治疗组，左旋多巴起始治疗的早期PD患者PDQ-39问卷运动能力子量表评分和总分具有较小但持续性的获益（图1）。另外，虽然左旋多巴应用使异动症发生风险显著更高，但其不增加运动波动的发生风险。图1：左旋多巴起始治疗与非左旋多巴起始相比，PDQ-39评分和异动症发生风险在非左旋多巴治疗组中，MAO-BI的平均PDQ-39运动能力评分比DA组多改善了1.4分（p=0.05），总分改善了0.8分（p=0.05）。另外，MAO-BI异动的发生与DA相当；但运动波动显著少于DA（图2）。图2：MAO-BI比DA运动波动发生风险更低 作者总结，左旋多巴单药起始治疗与非左旋多巴相比，可以为新诊断PD患者带来运动评分方面微小但持续的获益；尽管左旋多巴起始治疗早期PD患者可出现更多的异动症，但不会出现运动波动的增加。而MAO-BI起始单药治疗效果与DA相当，但运动波动发生风险更小。 （二）Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease.32021年9月，PD-MED发表一篇针对左旋多巴和非左旋多巴（MAO-BI和DA）治疗的成本效益做出评估，1620位早期PD患者被平均分组，使用欧洲生活质量-5维健康量表（EuroQol EQ-5D 3L）和健康相关生活质量（HRQoL）问卷评估患者健康相关生活质量，并评估了患者就诊、用药、社会资源使用的成本价格，分析不同药物治疗早期PD的成本效益。 结果表明，相比起非左旋多巴，左旋多巴的使用带来更好的症状控制获益和较高的成本效益。而在比较DA和MAO-BI中，虽然二者症状改善的获益接近，MAO-BI作为初始治疗具有比DA更高的成本效益（图3）。 （三）Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial.4 2021年末，PD-MED新研究结果出炉，对比使用DA与酶抑制剂（MAO-BI和儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂(COMTI)）的患者生活质量和，以解决存在运动并发症的PD患者两大问题：左旋多巴的添加治疗，是受体激动剂更好还是酶抑制剂更好？又是哪种酶抑制剂更好？ 该研究也是一项大规模、长期、实用性的开放标签随机试验。从欧洲国家医院随机抽取500名中晚期PD患者，随机分配接受多巴胺激动剂、COMTI或MAO-BI治疗，主要终点是PDQ-39运动能力评分、质量调整寿命年和EQ-5D-3L评分等。次要终点包括PDQ-39其他领域评分及总分，H-Y分期、MMSE等。 研究发现，DA组平均PDQ-39运动能力评分比酶抑制剂（MAO-BI和COMTI）组改善2.4分但不显著，PDQ-39总分比酶抑制剂组改善1.5分但不显著（图3）。而在酶抑制剂组之内，MAO-BI组平均PDQ-39运动能力评分较COMTI组改善4.2分（p=0.03），具有统计学差异和临床差异；EQ-5D-3L高0.05分（p=0.04）（图4）。而各组间发展为痴呆、死亡率、住院率接近。 图3：酶抑制剂疾病控制效果与DA接近(equivalent disease control）图4：MAO-BI的疾病控制效果优于(superior to) COMTI 该研究得出结论：在出现左旋多巴无法控制的运动并发症的PD患者中，添加使用MAO-BI或DA的患者生活质量优于添加COMTI的患者。而MAO-BI与DA对患者报告的运动能力改善效果等效。PD-MED工作组还指出，基于研究结论，在临床上MAO-BI可能未被充分应用。（结语） 帕金森病是一种慢性病，长期随访对于可靠地评估治疗的临床获益和成本效益非常重要。不同于大多数临床试验的12至24周随访期，长达5年以上的真实世界研究使PD-MED能够更容易外推到临床实践之中。另外，PD-MED研究针对PD患者的实际需求和生活质量，评估不同抗PD药物的获益和风险，解答临床用药时的问题和困惑，结果也具有代表性和指导作用。1.Qi, S. et al. Prevalence of Parkinson's Disease: A Community-Based Study in China. Mov Disord 36, 2940-2944, doi:10.1002/mds.28762 (2021).2.Group, P. D. M. C. et al. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinson's disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised trial. Lancet 384, 1196-1205, doi:10.1016/S0140-6736(14)60683-8 (2014).3.McIntosh, E. et al. Cost-Effectiveness of Dopamine Agonists and Monoamine Oxidase B Inhibitors in Early Parkinson's Disease. Mov Disord 36, 2136-2143, doi:10.1002/mds.28623 (2021).4.Gray, R. et al. Long-term Effectiveness of Adjuvant Treatment With Catechol-O-Methyltransferase or Monoamine Oxidase B Inhibitors Compared With Dopamine Agonists Among Patients With Parkinson Disease Uncontrolled by Levodopa Therapy: The PD MED Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol 79, 131-140, doi:10.1001/jamaneurol.2021.4736 (2022).
微医药 2022-08-23阅读量9159
病请描述：病例信息病史：患者，女，69岁，教师，以“进行性行走困难4年”为主诉就诊。患者4年前出现双下肢行走缓慢，未重视及治疗，症状进行性加重，近1年曾出现数次摔倒，外出需扶行。无肢体僵硬、震颤。无饮水呛咳、吞咽困难。3年前拟诊“帕金森病”，服用“美多芭”，早期感症状有所减轻，近期剂量加至1＃ Tid，疗效欠佳。情绪稍焦虑，无记忆力下降，睡眠欠佳，大小便正常。既往史：患有患有糖尿病10年，高血压3年,血糖、血压均控制尚可。个人史：无化学物品、农药、重金属等毒物接触史，无吸烟、饮酒嗜好，无特殊药物服药史。 婚育史、家族史：无特殊。体格检查BP：140/80mmHg(卧位) ，140/78mmHg(立位3min)；四肢未见震颤，双下肢肌张力轻度增高，左上肢快速轮替动作完成稍差。行走在起步、转身时出现冻结步态，双上肢联带摆臂动作减少。眼球各向运动无受限，双侧指鼻试验准确，四肢肌力5级，四肢腱反射（++），病理征（-）。实验室检查血常规、血生化、甲状腺功能、铜蓝蛋白、风湿免疫等均无明显异常。UPDRSIII评分UPDRSIII总分：15分运动亚组评分：震颤0分，强直2分，运动迟缓4分，中轴8分神经心理检查MMSE28分，MoCA27分，HAMD20分，HAMA15分影像学检查1.头部CT和磁共振未见异常头颅影像（矢状位）2.脑[18F]F-Dopa PET显像 本例患者 正常对照结论：双侧纹状体[18F]F-Dopa摄取值对称性显著下降，以壳核为重。3.脑[18F]FDG PET显像（SPM分析）结论：双侧颞、顶、枕叶葡萄糖代谢轻度降低。诊断分析1.帕金森病支持点： 老年女性，慢性起病，有肢体僵硬、动作迟缓、行走困难症状，早期对左旋多巴治疗有效，PET显像提示双侧纹状体F-Dopa摄取减少。不支持点： 早期起病即出现步态异常，易摔倒，肢体僵硬震颤不严重，步态对左旋多巴疗效欠佳。2016年中国帕金森病诊断标准¹（1）帕金森综合征：必须有运动迟缓和静止性震颤或肌张力增高两者之一（2）支持标准（2项以上）：明确有益的多巴胺能药物治疗效果明确存在左旋多巴诱导的异动症明确的肢体静止性震颤存在至少一个特异性大于80%的阳性鉴别诊断指标。绝对排除标准¹明确的小脑症状：包括小脑性步态、肢体共济失调和动眼障碍（持续性眼球震颤、眼球颤动、过度眼球跳动）核上性下视共视障碍或颤动发病5年内出现额颞痴呆或原发性进行性失语（不包括其它痴呆）病程三年后仍仅局限于双下肢PD症状多巴胺受体拮抗剂导致剂量和时间依赖的帕金森综合症中重度PD病人对高剂量左旋多巴治疗仍无疗效明显皮层感觉障碍（如：肢体失用、进行性失用）分子影像检查显示纹状体多巴胺神经元突触前未稍数量正常有证据显示PD表现是由其他病因所致，或运动障碍病专家经过评估认为可能有其它疾病引起的PDS警示征象(Red Flags)¹在发病5年内出现快速进展的步态障碍，且需要规律使用轮椅发病5年内病情无进展发病5年内出现明显球麻痹（如：构音障碍、吞咽障碍）发病5年内出现吸气性呼吸障碍，如吸气喘鸣发病5年内出现严重植物神经障碍，并排除其它原因发病3年内频繁出现跌倒（>1年）（不包括晕厥、癫痫）发病10年内出现不对称性手、脚挛缩 发病5年后仍缺乏常见非运动症状（如：睡眠障碍、白天过度睡眠、RBD、植物神经症状、体位性低血压、精神症状） 存在明显锥体系损害症状双侧对称性发病或检查时双侧运动症状对称结论：不符合临床确诊PD的诊断标准支持标准（1条）绝对排除标准（1条）警示征象（2条）FDG PET不符合PDRP诊断标准 本例患者 PD患者2.进行性核上性麻痹支持点： 老年女性，慢性起病，早期表现行走困难症状，易跌倒，对左旋多巴治疗疗效欠佳。PET提示双侧纹状体F-Dopa对称性摄取减少。不支持点： 无垂直眼球活动受限，无肢体后仰姿势，FDG PET显像不支持典型PSP特点（额叶内侧和中脑代谢减低）。结论：基本可排除。FDG PET不符合PSP特点 本例患者 PSP患者FDG PET显像和病理学特点3.路易体痴呆支持点： 有帕金森症候群，PET提示枕叶代谢减低及多巴胺能功能受损。不支持点： 病程4年仍无视幻觉、波动性智能减退。结论：基本可排除。2015年路易体痴呆中国专家共识²４.多系统萎缩：无小脑及植物神经受损症状。５.脑血管病：头颅影像不支持。6.原发性冻结步态原发性进行性冻结步态（Primary progressive freezing gait，PPFG)：为一组十分罕见神经退变性综合征，为一组多病因和病理发病机制异质性的疾病谱。2006年Factor等3对9例原发性进行性冻结步态的患者随访6～16年，其中2例尸体解剖分别诊断为苍白球黑质丘脑下核变性(PNDL)和路易体痴呆，其余分别诊断进行性核上性眼肌麻痹和皮质基底节变性。临床特点³：病初３年内以FOG为主要表现除震颤和运动迟缓外，肌张力增高不明显对左旋多巴疗效欠佳，对MAO-B抑制剂、利他林、多奈哌齐可能有效最终结论诊断：帕金森病（PIGD型） 原发性冻结步态FOG的发病机制假说41.中枢系统驱动和自动化运动能力出现问题：受损部位在基底节区掌控自发运动的区域（supplementary motor area loop for self-initiated movement）。 2.姿势步态耦合的异常：辅助运动区＋运动皮质协调耦合异常，部位在脑桥延髓网状系统。3.前额叶功能受损：执行功能下降。4.感知觉的失灵：处理导航的视觉过程中可能存在问题。5.步态模式的异常产生：脊髓的步态中枢异常输出造成。FOG影像学改变51.中脑运动区：中脑运动区存在结构（灰质萎缩）与功能性改变。这种改变导致中脑结构在皮质运动调控功能降低时不能作出代偿，进而触发冻结步态。2.额顶叶皮质：患者额顶叶的皮质萎缩、血液灌注减少。这种改变与执行功能失调和感知障碍者的改变模式相符。3.脑桥脚核(PPN)：脑桥脚核的改变包括体积的缩小、代谢的改变、内部纤维增多等。脑桥脚核在冻结步态的发生中起到关键性的作用。4.其他脑区：在严重的FOG患者中，还存在楔叶、楔前叶、舌回、后扣带回皮质的萎缩；枕颞部视觉通路区域的活动减弱。脑网络结构分析fMRI相关文献报道PD-FOG患者存在双侧颞、顶、枕叶脑网络功能受损6。FOG治疗措施FOG对多巴胺反应复杂，大致可分为三类7：① Dopamine-responsive FOG：服用左旋多巴后可以缓解发作② Dopamine-resistant FOG：左旋多巴可以缓解PD其他症状，但对FOG无效③ Dopamine-induced FOG：在关期没有FOG，但服用左旋多巴后出现FOG发作PD步态障碍2020年《中国帕金森病治疗指南》推荐8雷沙吉兰治疗冻结步态相关疾病的疗效据相关文献报道，雷沙吉兰对原发性冻结步态和帕金森病冻结步态均有显著疗效9-10。对 PRESTO和LARGO 两项临床研究进行事后分析研究11提示，与单纯使用复方左旋多巴对比，添加使用雷沙吉兰，不仅可以进一步改善PD患者运动迟缓症状，而且可以显著改善姿势稳定性和步态等中轴症状。该患者治疗方案调整前美多芭 0.125 Tid泰舒达 50mg QD（晚）金刚烷胺 0.1 Qd（早）草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd调整后美多芭 0.125 Tid泰舒达 50mg QD（晚）雷沙吉兰 1mg qd金刚烷胺 0.1 Bid（早午）草酸艾斯西酞普兰 10mg Qd通过2周药物调整，结合步态康复训练治疗，患者症状显著改善，UPDRSIII总分：8分其中震颤0分，强直2分，运动迟缓3分，中轴3分小 结帕金森病步态障碍随病程逐渐进展，机制复杂，指南推荐MAO-BI(雷沙吉兰)用于PD步态障碍的治疗。原发性进行性冻结步态(PPFG)是一组FOG相关的多病因和病理发病机制异质性的疾病谱，长期跟踪随访有利于疾病的确诊MAO-BI、康复治疗等可能改善PD和PPFG等疾病的步态障碍。参考文献1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业.中国帕金森病的诊断标准(2016版)[J].中华神经科杂志,2016,49(4):268-271.DOI:10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2016.04.002.2.中国微循环学会神经变性病专业委员会.路易体痴呆诊治中国专家共识[J].中华老年医学杂志,2015,34(4):339-344.DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2015.04.001.3.Factor, Stewart A et al. “Primary progressive freezing gait: a syndrome with many causes.” Neurology vol. 66,3 (2006): 411-4. doi:10.1212/01.wnl.0000196469.52995.ab4.Nutt, John G et al. “Freezing of gait: moving forward on a mysterious clinical phenomenon.” The Lancet. Neurology vol. 10,8 (2011): 734-44. doi:10.1016/S1474-4422(11)70143-05.王鑫惠,白岩,魏巍,申雨,王梅云.多模态影像技术在帕金森病冻结步态中的研究进展[J].磁共振成像,2021,12(8):81-84.DOI:10.12015/issn.1674-8034.2021.08.017.6.Tessitore, Alessandro et al. “Resting-state brain connectivity in patients with Parkinson's disease and freezing of gait.” Parkinsonism & related disorders vol. 18,6 (2012): 781-7. doi:10.1016/j.parkreldis.2012.03.0187.Nonnekes, Jorik et al. “Freezing of gait: a practical approach to management.” The Lancet. Neurology vol. 14,7 (2015): 768-78. doi:10.1016/S1474-4422(15)00041-18.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组.中国帕金森病治疗指南（第四版）[J].中华神经科杂志,2020,53(12):973-986.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20200331-00233.9.Coria, Francisco, and María del Puig Cozar-Santiago. “Rasagiline improves freezing in a patient with primary progressive freezing gait.” Movement disorders : official journal of the Movement Disorder Society vol. 23,3 (2008): 449-51. doi:10.1002/mds.2186810.Rahimi, Fariborz et al. “Patterns and predictors of freezing of gait improvement following rasagiline therapy: A pilot study.” Clinical neurology and neurosurgery vol. 150 (2016): 117-124. doi:10.1016/j.clineuro.2016.08.02511.Elmer, Lawrence W. “Rasagiline adjunct therapy in patients with Parkinson's disease: post hoc analyses of the PRESTO and LARGO trials.” Parkinsonism & related disorders vol. 19,11 (2013): 930-6. doi:10.1016/j.parkreldis.2013.06.001
微医药 2022-08-09阅读量1.3万
病请描述： 作者： 赖伟红 皮肤病与性病学医学博士，临床信息学管理硕士 肠漏综合征，也称肠漏症，或肠道通透性过高。肠道粘膜屏障受损时，粘膜上皮细胞连接处变得松散，形成裂纹或孔洞，导致未消化的微小食物颗粒、肠道代谢废物和微生物毒素穿透肠道粘膜下组织进入血液。在引发肠道炎症和肠道菌群失调的同时，也可诱发湿疹皮炎、痤疮、自身免疫异常等问题。 什么是肠漏综合征？ 现代医学之父希波克拉底曾经说过，所有疾病源于肠道（“All disease begins in the gut.”）。 在希波克拉底去世两千多年之后，他所说的话似乎已得到证实。近30年来，随着人们对肠道相关免疫功能的研究和了解不断加深，人们愈来愈关注饮食习惯和生活方式对消化系统的破坏作用给身体健康带来的负面影响。 肠漏综合征就是指肠道通透性过高（intestinal hyperpermeability）给人体健康带来的各种不良影响。人体肠道粘膜表面有一层通过连接蛋白为介质而紧密连接的上皮细胞构成的保护膜，并构成肠道和血流之间的一道屏障。这些链接蛋白精细控制肠道内各种营养成分吸收入血，也防止肠道内有害物质吸收入血。当这些链接蛋白遭受破坏时，肠道通透性增加，从而允许肠道内各种外源性有害物质，如毒素、抗原、细菌等，进入血液和身体其它部位，从而引起一系列不良后果。 可能由肠漏引发的症状或疾病，包括： ● 胃溃疡 ● 关节痛 ● 感染性腹泻 ● 肠道激惹 ● 炎症性肠病（Crohn病、溃疡性结肠炎） ● 慢性腹泻 ● 食道和结肠直肠癌 ● 各种过敏症 ● 呼吸道感染 ● 急性炎症性疾病（败血症、全身性炎症反应综合征、急性多器官衰竭等） ● 慢性炎症性疾病（关节炎等） ● 甲状腺疾病 ● 肥胖相关的代谢性疾病（脂肪肝、二型糖尿病和冠心病等） ● 自身免疫性疾病（红斑狼疮、多发性硬化、一型糖尿病、桥本病等） ● 帕金森病 ● 慢性疲劳综合征 ● 肥胖 肠漏可能不会直接导致上述症状或疾病，但有肠道疾病的人确实容易同时出现其它一些健康问题，包括： 1、食物过敏 肠道高通透性可引起免疫系统过度产生一些抗体，从而对谷胶和乳制品等食物中的抗原更为敏感。食物过敏是最常见的肠漏症状。 2、炎症性肠病 有研究表明，在肠道激惹综合征和溃疡性结肠炎患者中，肠道高通透性的部位在结肠。肠漏者发生Crohn病的危险性增大。补充锌元素，有助于修复这类病人的肠道粘膜上皮细胞连接蛋白功能。 3、自身免疫性疾病 对肠漏能够引起自身免疫性疾病的认识源于对一种肠道粘膜上皮细胞连接蛋白——连蛋白的研究发现。迄今为止，连蛋白是细胞紧密连接蛋白中第一个被认定的参与大分子转运的生理性调节蛋白，参与免疫耐受-免疫反应的相互平衡。在遗传性敏感体质的个体中，连蛋白转运通道下调，从而容易发生肠道和肠道外自身免疫反应、炎症反应和肿瘤性增生。摄入某些食物过敏原，如谷胶蛋白等可以触发这种连蛋白通道下调过程，诱发肠道对大分子的通透性。不过，值得欣慰的是，这种自身免疫反应看起来是可逆的。 4、甲状腺疾病 桥本病，也称慢性甲状腺炎，是与肠漏相关的一种自身免疫性疾病，表现为甲状腺功能减退、代谢异常、疲劳、抑郁、肥胖等。 5、营养吸收障碍 与肠漏相关的营养性缺陷，包括维生素B12缺乏、缺镁和消化酶不足。这类营养缺乏病人，服用益生菌和天然食物来源多种维生素，可能会有帮助。 6、炎症性皮肤病 在过去数年，肠道-皮肤关联论一直强调，肠道高通透性可引起一系列皮肤疾病，尤其是痤疮和银屑病。这类疾病非常顽固，病人常常使用大量有明显不良反应外用或口服药物。但是迄今为止，尚无可靠证据证实这些疾病的根源在于肠漏。 7、情绪抑郁和孤独症 新近神经内分泌研究表明，肠道高通透性与多种神经认知性疾病相关。例如，肠道高通透性带来的炎症反应，可触发促炎症细胞因子和其它一些化学介质的释放，从而诱发抑郁情绪。也有营养神经学研究发现，免疫系统损伤和肠道菌群失调之间的恶性循环，可导致肠漏、神经化学介质和神经毒性外源物质的产生和吸收。这些研究发现提示，孤独症与肠道微生物组异常有关联，出生后第一年发生的肠道微生物组异常与孤独症的关联尤其紧密。 肠漏的病因 肠漏是在肠道粘膜屏障受损后，一些本不该吸收入血的微小颗粒或毒素就此进入了血流。肠漏时，肠道粘膜部位抗微生物分子、免疫球蛋白和细胞因子活性出现异常，这意味着人体免疫系统重要组成部分的肠道微生物组出现了大问题。这些免疫异常可扰乱急性炎症反应，甚至引发自身免疫反应，最终导致慢性炎症性疾病。 引起肠漏的可能原因，包括： ● 遗传易感体质 — 部分人天生对触发自身免疫反应的环境因素敏感。 ● 饮食因素 — 进食富含过敏原和致炎症反应食物，如谷物类、高糖类、精炼油类、合成食物添加剂、传统乳制品、饮酒。 ● 慢性紧张 — 长期处于紧张状态。 ● 毒素摄入 — 过多摄入某些药物（抗生素、杀虫剂、非甾体类镇痛消炎药）、酗酒、饮用含氯含氟自来水等。 ● 肠道菌群失平衡 — 也称菌群失调，肠道有益细菌和有害细菌之间的平衡被破坏，损害了粘膜屏障，影响人体代谢功能，也削弱人体对自身免疫反应的防御功能。 肠漏的医学迷雾和争议 肠漏在医学界是一个充满迷雾和争议的话题。至今肠漏还不是一个列入教科书的医学诊断，仍然属于医学中的灰色地带。许多医生可能也还不知道肠道是人体最大的免疫器官。 2014年欧洲学者就肠漏达成以下共识： 在遗传或后天表型构建的基础上，在各种刺激因素影响下，肠道屏障受损或肠漏可带来多重不良后果，促进一系列疾病的发生。随着对肠道屏障和细菌易位（translocation）的重要意义认识的加深，也对如何改善肠道屏障功能和肠道菌群再平衡提出了新挑战。 随着基础医学和临床研究的发展，人们已经认识到肠漏综合征是真实存在的，迫切需要合适的实验室检测手段、临床诊断准和治疗方案来解决这一医学问题。目前临床医生只能对可能是肠漏综合征的病例，做经验性对症治疗。例如，医生会采用质子泵抑制剂或抗酸药来对抗胃酸反流。这种治疗可能有助于缓解症状，但无法解决根本问题。随着科学家和临床医生对肠漏认识的加深，这种临床迷雾会得到澄清。 肠漏的诊断和治疗 目前有一些实验室检测手段可用于肠漏综合征的诊断，为临床合理用药提供正确方向。这些检测有助于确定个体对食物敏感性，识别引起相应症状的肠道毒素或缺陷。 肠漏相关检测手段，包括： ● 连蛋白检测或乳果糖试验 ● 食物耐受IgG试验 ● 大便常规检测 ● 有机酸、维生素和矿物质缺乏检测 ● 乳果糖甘露醇试验 肠漏的治疗尚在探索中，没有推荐治疗方案。肠漏治疗基本步骤如下： 1、避免肠道损伤的饮食和刺激因素。 2、替换为抗炎饮食。 3、服用丁酸等可修复肠漏的特定食物补充剂。 4、口服益生菌以再平衡肠道菌群。 肠道菌群是肠道屏障的主要组成部分之一。肠道有益菌可以通过竞争营养成分来阻止有害细菌在肠道定植，也有助于肠道上皮细胞的能量供给。 那么，对于有肠漏或胃肠道问题的人而言，什么食物可以吃，什么食物不能吃呢？ 首先需要将未发芽谷物、加糖甜食、精炼油、人工合成添加剂、传统乳制品等深加工食物从食谱或烹饪配方中剔除，然后代之以抗炎或治疗性饮食，例如： ● 骨头汤 ● 生培乳制品（Raw cultured dairy），如酸乳酒、酸奶、发酵乳、黄油、生奶酪 ● 发酵的蔬菜和其它含有益生菌的食物 ● 椰子食品 ● 发芽的种子类食物，如奇亚籽、亚麻籽、火麻仁 ● 含Omega-3或不饱和脂肪酸的食物，如三文鱼和其它野生鱼类 ● 天然调味香草和香料 ● 其它高营养抗炎食物，如草料喂养的牛羊肉、新鲜蔬菜水果、苹果醋、海草（海带、紫菜）等 结语 肠漏综合征，也称肠道高通透性，是指肠道上皮紧密连接处出现功能障碍，诱发机体炎症性免疫反应增强，从而导致各种健康问题。尚无肠漏导致各种症状的直接证据，但研究表明，肠漏与消化道疾病、抑郁、孤独症、慢性腹泻、关节痛、皮炎湿疹、自身免疫性疾病等健康问题有关联。 治疗肠漏的最快捷办法是，去除损伤肠道的饮食因素，改善饮食结构。口服丁酸等特定食物补充剂、口服益生菌促进肠道菌群再平衡，有助于肠道屏障修复。
赖伟红 2022-07-28阅读量1.8万
病请描述： 不知道大家有没有这样的经历：蹲在地上看蚂蚁搬家时间长了，突然站起来就会感觉到一阵天旋地转、甚至眼前发黑冒金星？又或者是时常感觉疲倦乏力、头晕耳鸣等症状？如果你的回答是YES，那么你有可能患 体～位性低血压。 一、低血压诊断 低血压一般出现在体型消瘦的中青年女性或者虚弱老人。所谓低血压是指收缩压（高压）低于90mmHg，舒张压（低压）低于60mmHg，并且出现头晕、乏力、黑曚等症状者。所以说，大家体检之后得到的体检表上，收缩压数值最好不要低于90mmHg、舒张压最好不要低于60mmHg。 低血压分为生理性低血压和病理性低血压。 生理性低血压 生理性低血压指的是部分健康人群，其血压测量值已达到低血压标准，但没有任何症状，全身所有系统器官均没有出现缺血缺氧情况。而病理性低血压就不同了，它就对人类充满了深深的恶意。除了血压低于正常以外，还伴有不同程度的系统、器官缺血及其相应的症状。 病理性低血压分为以下几种类型： 1.原发性低血压 又称为体质性低血压，多见于20～50岁体质瘦弱的中青年女性和老人。病状较轻的无任何症状，但部分患者易疲乏，收缩压低于80mmHg时多有头晕、心悸、乏力、胸闷等症状，少数有一过性黑矇和晕厥，夏季气温高时症状更明显。体质性低血压预后良好，可与正常人一样工作、生活，多数人终身处于低血压状态，在老年时易发生跌倒骨折。有极少数女性患者在更年期后又从低血压转为高血压。此类患者的血管舒缩功能较差，且大多数缺乏体育运动。 2.体～位性低血压 体～位性低血压指患者从卧位突然变为坐位或直立位，或长时间站立时，出现血压突然下降超过20～30mmHg。有些患者伴有明显的头晕、视力模糊、乏力、恶心等症状。此类低血压与多种疾病有关，如颈椎病、多系统萎缩、帕金森病、多发性硬化病等。久病卧床、体质虚弱的老年人也容易发生 体～位性低血压。 3.继发性低血压 由某些继发性疾病引起的低血压，如各种原因引起的休克、心血管疾病、心排出量不足，内分泌疾病如甲状腺功能减退，慢性消耗性疾病，减肥过度，营养不良，结核病，肿瘤晚期，重症糖尿病，使用抗抑郁药和血液透析的患者，均可能出现继发性低血压。 4.药物性低血压 如降压药物使用过量、利尿剂等，可引起药物性低血压，如：安定类、速尿、硝酸甘油等，服药前仔细阅读说明书，用药后注意观察有无头晕、头痛等，一旦出现，应立即测量血压，必要时坐下或躺下，防止意外发生。 二、低血压的影响因素 有研究表明，女性低血压患病率比男性高、年龄越大低血压患病率越低、不吸烟者或不饮酒者低血压患病率高于吸烟或饮酒者，这些规律和高血压的分布大体相反。 越不经常吃早餐的人低血压患病率也越高,自我感觉身体比较差的人和体重较低的人低血压患病率也较高。澳大利亚一项大型研究显示女性疲乏随血压升高而下降，低血压患者中常常发现合并慢性疲劳综合征。 三、低血压需要治疗吗？ 轻症低血压：无任何症状，无需药物治疗。重者低血压：伴有明显临床症状，必须积极治疗、改善症状、提高生活质量，防止严重危害的发生。 虽然说低血压像高血压一样很难根治，但我们依然可以通过调整生活方式来预防和改善。首先我们先说说心态问题，低血压的重灾区——中青年女性中，青春期的少女想减肥、年轻白领和女强人工作忙压力大，导致的后果都是主动的和被动的：吃不好。这就是问题的源头了，因此有必要从源头进行改善。 四、治疗 1.瘦得像竹竿的女孩子们，首先请增肥。 高热量的食物对低血压是有改善作用的，像巧克力之类的，可以放心多吃一些。还可以适当吃咸一点的食品，因为盐能使血压上升。多喝水，多运动，增加血容量。吃些桂圆肉、大枣、红小豆等，还可以尝试喝点红参水、黄芪水等。 2.低血压患者可适量的多吃高脂、高胆固醇的食物，因为胆固醇是人体内多种激素的原料。如果血中胆固醇浓度过低，动脉血管就不够紧张，血压就会比较低。 3.适量运动。生命在于运动，这是一个普世真理，加强锻炼，强身健体，适量的运动可以促进血液循环，刺激大脑神经中枢调节血压、增强心血管功能、心肌收缩力与心排血量，久而久之，有提升血压的作用。
陈秀梅 2022-07-27阅读量1.1万