病请描述：三、进一步认识抗纤维化药物尼达尼布 1、作用机制 酪氨酸激酶受体在调节细胞增殖、迁移、代谢变化、分化和生存等方面发挥着重要作用。尼达尼布(原名BIBF1120)是一种细胞内酪氨酸激酶抑制剂,可抑制多种酪氨酸激酶受体,包括血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板源生长因子(PDGF)。尼达尼布用于多种恶性疾病,包括肺癌。Chaudhary等表明在间质性肺炎患者成纤维细胞中,BIBF抑制TGF-β2诱导的a-SMA的表达,证明VEGF、FGF、PDGF参与肺纤维化的发病机制。因此,该制剂有望成为IPF潜在的治疗药物。尼达尼布被认为是通过抑制肺泡内炎症细胞增多、成纤维细胞增殖和成纤维细胞向肌成纤维细胞转化而发挥其抗纤维化作用。此外,PDGF和FGF也参与了肺动脉高压(PAH)的发病机制。因此,尼达尼布也可能使伴有肺动脉高压的IPF患者获益。 2、随机对照试验结果 对432例IPF患者进行II期研究,探讨尼达尼布治疗本病的疗效及最佳剂量 。主要观察终点是FVC的年下降率。患者被随机分为5组,其中4组接受不同剂量的尼达尼布(50mg,每日1次;50mg,每日2次;100mg,每日2次;150mg,每日2次)和安慰剂组。12个月后,安慰剂组FVC下降了0.19L,而在150mg(每日2次)组FVC仅下降了0.06L(分层P=0.01;多重性校正P=0.06)。在这个剂量,尼达尼布降低了急性加重的频率(P=0.02)和改善了SGRQ(P=0.007)。然而,与安慰剂组相比,尼达尼布组因胃肠道症状导致的肝酶升高和停止治疗的频率更高。接下来进行了2个重复的Ⅲ期试验(INPULSIS-1和INPULSIS-2),评价150mg尼达尼布每日2次的疗效和安全性。在这些试验中,1066名IPF患者以3:2的比例被随机分配接受尼达尼布治疗或安慰剂。主要观察终点为52周时的FVC下降值,在INPULSIS-1(-114.7mLυs.-239.9mL,P<0.001)和INPULSIS-2(-113.6mLυs.-207.3mL,P<0.001)中,尼达尼布组均有改善。在INPULSIS-2中,尼达尼布也推迟了首次急性加重的时间(P=0.005),但在INPULSIS-1中没有。这三个临床试验的汇总分析显示,尼达尼布对死亡率没有显著影响,但其对IPF首次急性加重的时间有显著的延迟作用。腹泻是最常见的不良反应,在这些研究中,尼达尼布组中腹泻发生率分别为61.5%和63.2%。然而,只有不到5%的不良反应使得研究中止。 四、N-乙酰半胱胺酸（NAC） 有报道称,IPF的发病机制与氧化剂/抗氧化剂的平衡有关。NAC是主要抗氧化剂谷胱甘肽的前体,是治疗IPF的潜在药物。一项非随机对照试验显示,口服NAC治疗可提高肺泡谷胱甘肽水平,改善IPF和结缔组织疾病患者的肺功能。基于此进行的双盲、安慰剂对照多中心研究(IFIGENIA)评价了在泼尼松龙和硫唑嘌吟(当时IPF的标准治疗药物)的基础治疗上口服NAC1800mg/d的疗效。NAC组治疗12个月后VC和DLco较对照组明显改善。然而,这项研究并不包括纯安慰剂组。PANTHER试验目的是评价单独使用NAC与三种药物联合方案(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)的疗效。纳入轻度至中度IPF患者,FVC%为>50%,DLco%为>30%,分为三药联合组、单纯NAC组和安慰剂组。由于三药联合方案组中死亡或疾病进展的频率增加,该研究被中止，并发布了临床警报。在中止一段时间后,修改试验方案,招募单独服用NAC和安慰剂组，评估60周。主要观察终点(FVC变化)无显著差异,但与安慰剂组相比,NAC组6MWD和生活质量(QOL)有改善趋势。然而,与安慰剂组(1.5%)相比,NAC组(6.8%)的心脏病发生率明显较高。 部分机构尝试了NAC吸入疗法。在日本进行了一项多中心、前瞻性、随机对照临床试验,包括76例轻度至中度IPF病例,这些患者运动后未发生血氧饱和度下降。患者被分为两组,一组每天吸入352.4mgNAC，另一组为对照组。48周后主要观察终点(FVC变化)无显著性差异。然而,在一部分初始FVC%<95%预计值(n=49,P=0.02)或DLco%<55%预计值(n=21,P=0.009)的患者中,NAC治疗后FVC更稳定。不良反应包括轻度到中度细菌性肺炎、咳嗽、咽喉痛和高胆固醇血症。据报道,NAC吸人疗法在成本效益方面具有优势,但要确定吸入NAC在IPF患者中的疗效,还需要对更多患者进行进一步的观察。 五、其他药物 根据IPF的发病机制，国内外评价几种靶向Thl/Th2平衡、细胞因子或趋化因子的新药。包括以下药物:波生坦、马西替坦、安贝生坦、干扰素、西地那非、TNF-α抑制剂、甲磺酸伊马替尼、抗CCL2抗体、抗IL-13单克隆抗体等,不同的临床试验已对它们进行了疗效评估。然而,这些药物的试验均未显示出对IPF有显著疗效。正在进行中的临床试验包括IL-13单克隆抗体、整合素avβ6单克隆抗体、CTGF抑制剂、溶血磷脂酸受体括抗剂、LOXL2单克隆抗体。希望这些研究能有助于发现新的药物,拓宽我们治疗IPF的药物选择。 六、指南推荐 在2011年ATS/ERS/IRS/ALAT的IPF指南中,综合考虑临床证据、疗效、成本和潜在的有害影响,不强烈推荐任何药物治疗。“强烈友对”许多已在临床实践中使用的药物,包括皮质类固醇激素单独或与免疫调节药物联合使用。对吡非尼酮、三药联合(泼尼松龙、硫唑嘌吟、NAC)、抗凝治疗均给予“弱不推荐”,这意味着这些药物可能不适用于大多数患者。然而,值得注意的是,大多数委员会成员投了吡非尼酮的票,因为他们参与了CAPACITY试验,而且委员会认为许多患者希望得到治疗。2011年欧盟批准吡非尼酮后,欧洲国家对IPF指南进行了更新,许多国家建议给予轻度至中度IPF患者服用吡非尼酮。例如,在英国,吡非尼酮推荐用于FVC%介于50%~80%的IPF患者;在法国,吡非尼酮推荐用于FVC%在50%~80%之间的IPF患者,DLco%<35%的IPF患者。目前三药联合和抗凝治疗已被证明无效甚至有害,吡非尼酮是本指南中唯一推荐的药物。在ASCEND试验结果公布后,吡非尼酮已获得FDA批准,ATS/ERS/JRS/ALAT循证指南正在更新中,以便吡非尼酮和尼达尼布得到有条件的推荐。然而,在严重IPF病例或肺气肿患者中是否使用吡非尼酮仍不清楚。 七、联合治疗 由于出现了许多作用机制不同的药物,因此IPF的药物联合治疗是有望的。为此,吡非尼酮和尼达尼布联合治疗是否比单独使用这两种药物更有效。虽然口服NAC联合免疫抑制剂的疗效尚不明显,但在抗纤维化药物中是否加人NAC还有待进一步研究。Sakamoto等回顾性分析了此非尼酮治疗18例进展期IPF患者,发现联合吸入NAC患者比单独使用此非尼酮疗效更好,生存期更长。在西班牙的IPF指南中,吡非尼酮被推荐为FVC%>50%的IPF患者的一线治疗。在病情持续进展的患者中,可能可以制订吡非尼酮药物联合治疗方案。目前IPF联合药物治疗的数据有限,需要进一步的研究。 从以上文献，总结一下，根据吡非尼酮的临床经验,从疗效和安全性两方面考虑,吡非尼酮是目前治疗轻、中度IPF最可靠的药物。然而,它对IPF的疗效远未达到“治愈”,而且目前尚不清楚的是在疾病的哪个阶段以及哪种类型的患者适宜使用它。在轻度IPF患者中，首先给予观察可能更适合。尼达尼布是另一种治疗IPF有效的药物,但还需要进一步了解其远期疗效和安全性。 虽然口服NAC在临床试验中并没有显示出显著的效果,但是对于轻度IPF患者的NAC吸入治疗效果还需要进一步研究。在日本,急性加重和肺癌分别占IPF死亡原因的40%和11%,是影响预后的重要因素。不幸的是,在评价吡非尼酮和尼达尼布的临床试验中,对急性加重的影响并没有得到一致的观察结果。由于急性加重的诊断并没有统一,我们首先需要规范IPF急性加重的诊断标准。由于随机对照试验中未给予明确答案,我们还需要进一步分析抗纤维化药物对急性加重和(或)整体生存的益处,以便对这些药物进行适当推荐。此外,肺动脉高压(PH)是IPF的另一个预后因素,抗纤维化药物对PH的影响也有待研究。需要进一步研究联合治疗的疗效,根据疾病严重程度、遗传背景和合并症制订个性化的治疗方案,以建立针对IPF的综合治疗策略。
王智刚 2022-04-17阅读量1.1万
病请描述：肺间质纤维化患者目前通过网络大多会了解抗纤维化药物的名称。都希望了解治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物疗效怎么样？以下，我们从文献角度，客观真实地告诉肺间质纤维化患者及家属。 治疗特发性肺纤维化的抗纤维化药物 第一种吡非尼酮是一种多功能的抗纤维化药物,在四个Ⅲ期临床试验中有三个证实其对轻至中度特发性肺纤维化(IPF)患者的病情进展有抑制作用。此外,已有数据显示其能有效地提高IPF患者的生存率。 另一种药物尼达尼布治疗IPF的疗效已被临床试验证实。这两种药物近年都已获得药监局批准。然而,这两种药物在重症IPF中的疗效和最佳治疗疗程尚不清楚。参考临床疗效、副作用、疾病严重程度本身和成本效益,这两种药物均未在国际指南中被强烈推存。此外,吸入N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种具有成本效益的治疗方法,国内外学者建议纳入优质的随机对照试验以评估其治疗IPF的有效性。由于有相当大比例的IPF患者死于急性加重或肺癌,因此对IPF的药物治疗不仅应着眼于减缓疾病进展,还应着眼于降低急性加重和肺癌的风险。所以,进一步研究联合治疗的疗效是很有必要的。 近年来的研究表明,特发性肺纤维化(IPF)的发病机制是由于反复刺激导致肺泡上皮细胞破坏和死亡,继之以异常的损伤修复和过度的纤维化。此外,遗传易感性加上环境因素使IPF更容易进展。自2005年以来进行了大量的大规模临床研究,证实参与IPF发病机制的分子是药物治疗的潜在靶点。然而,大多数研究都未能证明被检测药物的有效性。迄今为止,只有吡非尼酮和尼达尼布(以前名为BIBF1120)能够有效地减缓IPF进程。吡非尼酮是首个获批用于治疗IPF的药物。基于包括ASCEND试验在内的大量的Ⅲ期临床试验的有效性结果,吡非尼酮获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。尼达尼布在Ⅲ期临床试验研究中取得了令人鼓舞的结果,也获得FDA的批准。这些药物的出现拓宽我们对IPF的药物治疗的选择。 一、IPF的发病机制及潜在治疗靶点 IPF的确切发病机制尚不清楚,但认为是存在个体差异的异质性过程。肺泡上皮细胞损伤和死亡是IPF进展的关键步骤,IPF是由吸烟、病毒感染和胃酸反流等多种刺激引起的。机体对上皮细胞损伤的反应过程包括血管通透性增加、炎症细胞血管外渗漏和免疫激活。此外,Thl/Th2的免疫平衡转为以Th2主导的免疫失衡环境状态,有可能会促进纤维化的进程。在IPF中,这些反应阻碍了损伤的完全愈合和再上皮化,导致肺纤维化和功能损害。参与这些疾病过程的分子是IPF治疗的理想潜在靶点。已经证明遗传易感性也可能参与IPF的发展。端粒长度与细胞生命周期有关,端粒缩短可能与IPF中上皮细胞损伤有关。以往报告显示,控制端粒长度的基因如TERT和TREC突变与IPF发展的风险增加有关。最近一项全基因组关联研究(GWAS)表明,MUC5B基因的一种常见变异与IPF的易感性有关,并在其他几个IPF研究中得到了同样的结果。此外,MUC5B启动子基因的易感等位基因与其预后呈正相关,提示携带MUC5B易感等位基因的IPF患者可能具有不同于其他IPF患者的发病机制。虽然MUC5B的确切作用尚不清楚,但这种分子可能参与了IPF中的宿主防御机制。另一项近期研究也显示肺微生物组与IPF进展之间存在相关性,提示宿主防御机制可能在IPF发病机制中发挥关键作用。对这一机制的进一步研究可能会促进治疗IPF新药的开发。 二、进一步认识抗纤维化药物吡非尼酮 1、作用机制 动物研究表明吡非尼酮可抑制肺泡内炎症细胞的聚集、IL-1β、IL-6、TNFα等炎性因子的产生以及生长因子[包括转化生长因子β(TGF-β)、血小板源生长因子(PDGF)和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)]的激活。吡非尼酮也能抑制Υ-干扰素(Υ-IFN)减少,使免疫状态转为Th2主导。此外,吡非尼酮具有抗氧化性,并抑制纤维细胞迁移,最终产生抗纤维化活性。 2、随机对照试验的结果 根据Raghu等的公开研究,一项进行的双盲、Ⅱ期、安慰剂对照试验共招募了107名IPF患者,以评估吡非尼酮(最高1800mg/d)的疗效。这项研究招募的都是IPF诊断明确的患者,年龄为20~75岁,并且PaO2≥70mmHg,在跑步机上测试的6分钟步行试验中最低SpO2<90%。在6分钟步行试验(6MET)中,主要观察终点是最低SpO2水平的变化。根据前6个月吡非尼酮组急性加重频率降低的趋势,此研究在第9个月终止。第9个月主要观察结果无统计学差异。然而,本研究观测到在某一亚组中80名患者6MET试验中最低SpO2水平有了显著提高,治疗组最低SpO2>80%(6个月P=0.0069,9个月P=0.0305)。吡非尼酮组和安慰剂组的肺活量的下降有明显差异(0.03Lυs.0.13L,P=0.0366)。此外,在这9个月的研究期间,吡非尼酮组和安慰剂组急性加重的频率也不同[0(0%)vs.5/35(14%),P=0.0031]。在吡非尼酮组中,有43.8%的患者存在光敏反应,约30%有胃肠道症状,但患者停药的原因与这些副作用无关。 在随后的一项Ⅲ期研究中,267名IPF患者接受吡非尼酮治疗52周，患者年龄在20~75岁,静息SpO2水平与6MET最低SpO2的血氧饱和度相差5%以上，最低SpO2大于或等于85%。患者按2:1:2比例分为高剂量组(1800mg/d)、低剂量组(1200mg/d)和安慰剂组。主要观测终点为第52周肺活量(VC)变化,高剂量组(-0.09L)和低剂量组(-0.08L)与安慰剂组(-0.16L)比较差异有统计学意义(P<0.05)。次要终点包括无进展生存期(PFS)和6MET期间的最小SpO2水平。与安慰剂组对比,PFS在高剂量组有明显延长(P=0.0280),而低剂量组显示轻微延长(P=0.0655)。吡非尼酮组与安慰剂组在6MET期间的最小动脉血氧饱和度(SpO2)及急性加重频率无显著差异。高剂量组患者有51%出现光敏反应,低剂量组患者有53%出现光敏反应,大多数病例的光敏反应程度较轻,仅有3%的患者因光过敏而停止研究。 CAPACITY试验是一项多中心、随机对照试验,包括两项同时进行的研究(研究004和006),招募来自澳大利亚、欧洲和北美的IPF患者;在第72周时,通过观察FVC下降水平来评价此非尼酮(2403mg/d或1197mg/d)的疗效。在004研究中,接受2403mg/d吡非尼酮的患者,从24周到72周FVC下降显著减慢,1197mg/d的吡非尼酮组FVC下降程度处于2403mg/d吡非尼酮组和安慰剂组之间。然而,在006研究中,吡非尼酮组和安慰剂组在72周时的FVC下降没有显著差异,这促使美国监管当局要求进行补充试验,以获得FDA的批准。 ASCEND试验在9个国家的127个地点进行,555名患者被分配到口服吡非尼酮(2403mg/d)或安慰剂组。纳入研究的患者必须满足以下所有标准:50%0.8;6MWD>150m。制订这些标准的目的是招募比CAPACITY006试验病情进展更严重的患者,在006试验中,阴性结果可归因于安慰剂组病情进展减慢。这些标准也旨在排除气流受限的患者,如并发肺气肿患者。将两组的主要观察终点相比较,FVC%从基线到第52周的变化有显著性差异(P<0.001)。安慰剂组FVC变化为-428ml,吡非尼酮组FVC变化为-235ml。此外,对于次要终点,吡非尼酮治疗改善了6MWD和PFS。进一步汇集分析三个Ⅲ期临床研究数据(CAPACITY中的692名患者和ASCEND试验中的555名患者),与安慰剂组相比,吡非尼酮组1年死亡率下降了48%(P=0.01),与IPF相关的死亡率下降了68%(P=0.006)。皮肤相关事件(吡非尼酮组28.1%,安慰剂组8.7%)和胃肠道事件在吡非尼酮组中更为常见,但两组患者均未出现4级以上副作用。 RECAP是一项开放性的扩展研究,招募了之前在两项CAPACITY研究中被随机分入安慰剂组的患者。合适的患者口服吡非尼酮2403mg/d,评价肺功能及生存率。本研究纳入178例患者,与在CAPACITY试验中使用吡非尼酮治疗的患者相比,他们的肺功能和生存率相似。本研究进一步证实了吡非尼酮治疗IPF的临床疗效。 3、吡非尼酮治疗后获益患者的特点 对上述的Ⅲ期试验研究的汇总分析显示,吡非尼酮减缓了VC或FVC的下降,提高了IPF患者的生存率。然而,吡非尼酮治疗后获益的患者有哪些显著特征尚不清楚。Ⅱ期试验人群平均VC%为80%,DLCO%为50%~60%。在Ⅲ期试验中,研究人群VC%为75%~80%,DLco%为50%~55%,说明这些研究是在IPF处于轻度至中度水平的患者中进行的。ASCEND试验患者病情较重,FVC%为65%~70%,DLco%为40%~45%,其中22%的患者DLco<35%。在Ⅲ期试验的亚组中,根据患者在6MET期间的VC%、动脉氧分压(PaO2)和最小动脉血氧饱和度(SpO2)水平进行分层。研究表明,吡非尼酮对VC的影响在6MET中VC≥70%和SpO,2<90%的亚组患者中最为显著。然而,本研究中被划分为重度的患者数量较少,无法得出明确的结论。 Nagai等的一项开放性研究包括8例IPF患者和2例系统性硬化症相关UIP患者，他们的疾病较严重,平均VC%为54.6%,其中部分患者吡非尼酮治疗后病情稳定。在另一项研究中,Okuda等评估了吡非尼酮在包括76位重度IPF患者中的疗效,发现该药物对11例VC%<60%的患者有显著疗效,他们的FVC从治疗之前的一280ml到治疗6个月后变为-80ml(P=0.074),也表明在治疗之后FVC进行性下降减缓与吡非尼酮治疗的积极反应有关。这些报告表明,可能有一些重症患者对吡非尼酮治疗有效。与此相反，Arai等的研究表明,轻度病例和外科肺活检(SLB)诊断为IPF患者对吡非尼酮有积极的短期反应。一些欧洲指南根据CAPACITY数据推荐吡非尼酮用于轻度至中度病例。为了阐明该药物对于重度IPF的疗效,进一步的研究是必要的。由于ASCEND试验排除了气流受限的患者,吡非尼酮在并发肺气肿患者中的疗效也应该被进一步验证。 4、吡非尼酮的副作用及处理 如前所述,吡非尼酮的两个主要副作用是光敏反应和胃肠道症状。在吡非尼酮上市后,监测1370名使用吡非尼酮的患者,最常见的副作用是食欲不振(27.9%),其次是光敏反应(14.4%)和恶心(7.9%)。这些数据表明,通过教育患者避免紫外线照射和鼓励使用防晒霜,可以降低光敏反应的发生率。在日本研究重,质子泵抑制剂(PPI)、西沙必利(cisapride)或六君子汤（中草药)被用来预防胃肠道症状,尽管它们的疗效常常不尽如人意。Arai等的研究表明,PPI对吡非尼酮治疗引起的胃肠道副作用的处理是有效的,而其他研究也显示了六君子汤也有类似作用。吡非尼酮不良反应的处理还需进一步研究，以确保其充分发挥作用。 5、吡非尼酮在其他临床应用中的潜在作用 除IPF外,吡非尼酮治疗间质性肺疾病的疗效数据有限。Miura等将吡非尼酮用于未经治疗的系统性硬化症相关性间质性肺炎患者,所有患者VC均得到改善。Vos等报道了一例吡非尼酮治疗肺移植后限制性同种异体移植物综合征(restrictiveallograftsyndrome,RAS),治疗期间肺功能及HRCT得到改善。这一例患者肺组织学表现为弥漫性特发性肺胸膜纤维弹性组织增生症(PPFE)、肺泡纤维化和闭塞性细支气管炎。由于对气胸有潜在的不良影响,一些内科医生不愿在PPFE患者中使用吡非尼酮。然而,由于目前治疗本病的药物有限,吡非尼酮对PPFE的影响还需要进一步的研究。 日本回顾性资料显示吡非尼酮可能对特发性间质性肺炎(包括IPF)患者的肺癌预防有效，这需要在前瞻性研究中进一步确认。
王智刚 2022-04-17阅读量1.2万
病请描述： 慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺,COPD)是一种通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所导致、以持续呼吸症状和气流受限为主要临床特征、常见的、可以预防和治疗的异质性疾病。 慢阻肺发病率、致残率、病死率高,给患者和社会带来较大的经济与社会负担,慢阻肺已成为世界范围内危害公众健康的严重公共卫生问题。王辰院士领衔的大规模人群研究“中国成人肺部健康研究”发现,我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%,40岁以上则达13.7%,60岁以上人群患病率已超过27%,据此估算我国慢阻肺总患病人数为9990万(即约1亿人),慢阻肺已构成我国重大疾病负担。来自中国疾控中心的数据显示,慢阻肺位列2017年中国人群死亡损失健康生命年的第4名,位列2017年中国人群死亡原因的第3名,病死率高达68/10万人,慢阻肺已成为严重危害人民生命安全的疾病。围绕慢阻肺领域内的一系列问题,慢阻肺全球创议(GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD)组织世界范围的慢阻肺领域专家,逐年度更新慢阻肺领域的研究进展,为慢阻肺的诊断、评估、治疗提供一系列指导性文件。 慢性阻塞性肺疾病气流受限进行性发展,与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关,同时也伴随着显著的肺外效应,这些伴随疾病,被称为慢阻肺合并症。研究资料显示,几乎所有患者都至少患有一种合并症,而超过50%的患者患有4种以上合并症。慢阻肺最常见的合并症是心血管疾病(CVD)、代谢综合征(MS)、骨质疏松、骨骼肌功能障碍等。慢阻肺与这些合并症之间存在共同的风险因素,如吸烟、社会经济状况、肺功能低下和职业接触、衰老等。研究表明,慢阻肺与某些合并症之间存在独特的相互作用,而不是简单地合并存在。这些合并症的存在可能影响慢阻肺的结局,导致疾病快速进展,反复出现急性加重,增加病死率,也可能影响慢阻肺治疗过程中的用药决策。因此,慢阻肺及其合并症的关联机制成为近年来关注的热点问题。 下面让慢阻肺患者了解一下骨质疏松这个合并症。 慢阻肺是继发性骨质疏松的首要病因。慢阻肺患者骨质疏松的发生率各项研究不尽一致,为8.7%~69%,平均35.1%。慢阻肺患者骨密度减低、骨小梁疏松、骨皮质宽度减低,均可导致骨脆性增加和骨折的发生。在吸烟者中,肺气肿是骨密度减低的独立预测因素,骨组织连接密度与吸烟(包年数)呈负相关,提示肺气肿与骨质疏松症之间可能存在机制上的关联。 目前研究表明全身炎症反应是慢阻肺合并骨质疏松的重要机制。烟草烟雾导致上皮细胞损伤后,局部炎症反应激活,除了基本的先天免疫过程外,后续的慢性炎症反应还涉及Th1、Th2、Th17系统的激活和肺内干细胞的持续激活。这种局部炎症过程的“溢出”可能是各种系统性炎症变化和并发症(包括骨质疏松症)的始动因素。Evelyn等采用调节性脂质磷酸酶SH2结构域的肌醇5磷酸酶-1(SHIP-1)缺陷型小鼠建立自发性发展为明显的炎症性肺病的动物模型,其特征类似人类慢阻肺表现,伴有明显的气道和全身炎症、小气道纤维化及肺气肿表现。研究发现SHIP-1小鼠除了中性粒细胞,1L-6升高的全身炎症表现外,还出现了骨质减少的合并症。另一组同时敲除料细胞集落刺激因子(G-CSF)和SHIP-1的小鼠,不但肺内炎症和全身炎症较轻,骨质疏松也明显改善。研究结果一方面说明中性粒细胞在慢阻肺发病机制中的重要作用,另一方面说明慢阻肺炎症与骨质疏松之间确实存在机制上的关联。临床研究也发现,骨密度较低的慢阻肺患者血中CRP和炎性细胞因子(TNF-α,IL-1和IL-6)水平较高,这三种细胞因子在体内外都是破骨细胞诱导分子,一直被认为与骨质疏松的发病机制有关。孙永昌等的研究显示,与骨密度正常患者相比,骨密度较低的COPD患者血清骨质疏松相关蛋白RANK配体水平较高,RANK配体/骨保护素的比例也更高。表达RANKL的中性粒细胞及RANKL阳性CDAT细胞和RANKL-和1L-17双阳性CD4 T细胞在男性慢阻肺患者中增加并且与BMD和肺功能相关。这些结果都提示全身性炎症在COPD相关性骨质疏松症的作用。 免疫机制在骨质疏松发生中的作用是近年来关注的热点。Th17细胞产生的白介素17(IL-17)在慢阻肺的发病机制中发挥重要作用,同时IL-17也是影响破骨细胞的重要细胞因子。孙永昌等观察了长期烟草烟雾(CS)暴露的野生型和IL-17A小鼠,与野生型小鼠相比,IL-17A小鼠的骨质流失和肺气肿较少;与CS暴露的野生型小鼠相比,CS暴露的IL-17A小鼠TRAP+破骨细胞数量减少，RANKL表达降低,血中IL-6和IL-1β等炎性细胞因子减少。表明IL-17A参与了CS引起的骨质丢失和全身炎症反应的发生,可能是慢阻肺与骨质疏松症之间的内在关联机制之一。 长期糖皮质激素(简称激素)治疗是骨质疏松症的常见原因。激素诱导的骨质疏松症(GIO)的发展依赖于每日剂量,曾有研究认为吸入激素(ICS)的使用大大减少了骨折的风险。最近的一项包括16项随机对照试验(RCT)的荟萃分析共纳入17513名受试者和7项观察性研究与69000名受试者,研究结果仍表明ICS与骨折风险弱相关(RCT中OR=1.27,观察性研究中1.21),然而,在一项针对251名慢阻肺男性的研究中,ICS被证明可延缓每年骨密度丢失,最有可能的机制是由于减轻炎症反应的发生。因此,ICS的总体作用似乎取决于其局部抗炎作用的益处与其全身作用引起的骨折风险之间的平衡。 维生素D缺乏在慢阻肺患者中非常普遍,晚期慢阻肺患者维生素D水平更低,可能与阳光照射减少、食欲减退和吸烟有关。有推测维生素D的状态可能会影响慢阻肺发展和恶化。对维生素D浓度低于20ng/ml的慢阻肺患者补充维生素D,发现确实可以使患者获益。维生素D缺乏会导致骨密度下降,骨质疏松的发生。一项纵向研究还发现,在100例稳定期慢阻肺患者中,基线维生素D缺乏会在3年随访期间使骨质疏松症发展的风险增加7.5倍。
王智刚 2021-03-20阅读量1.1万
病请描述： 怎样预测肺间质纤维化病变加重了，目前的评估方法都是围绕特发性肺纤维化进行研究的，对其他类型的肺间质纤维化的评估预后也有较好的指导意义。 特发性肺纤维化(idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF)是一种病因不清,慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病,病变局限在肺脏。好发于中老年人群,其肺组织学和(或)胸部高分辨率CT(HRCT)特征性表现为普通型间质性肺炎(UIP),平均生存期为2.5~3.5年。IPF的自然病程各异,每个个体的病程差异很大,难以预测。一些IPF患者表现相对的稳定,肺功能缓慢下降,伴随着一次或多次的急性恶化;一些患者经历肺功能快速下降,疾病迅速进展。大多数IPF患者直接死于急性加重或肺功能恶化引起的呼吸衰竭。如何能够准确预测患者的生存期，IPF的随访中需关注肺功能、影像学、生物学标志物及临床指标等多维参数进行评估,这些参数可以帮助确定疾病在诊断时的初始严重程度,提供基线预后评估,并随着时间的推移来评估疾病进展的速度。 一、肺功能 Collard等采用的肺功能(PFTs)标准来定义疾病的进展、稳定性或改善,被认为是经典的标准。用力肺活量(FVC)和一氧化碳弥散量(DLCO)占预计值的百分比、静息时的脉搏血氧饱和度测定是用于监测和评估IPF疾病的重要肺功能参数。基线PFTIs与生存有一定的相关性,Nathan等对446名IPF患者进行回顾性分析,按FVC占预计值的百分比(FVC%pre)预测轻度、中度和重度(FVC%pre>70%.55%~69%和<55%)患者的中位生存期分别为55.6个月、38.7个月和27.4个月;按DLCO占预计值的百分比(DLC0%pre)预测轻度、中度和重度(DLC0%pre≤50%,35%~49%和<35%)患者中位生存期分别为67.3个月、47.8个月和31.3个月。不同的预测结果可能存在影响PFTs的共同条件例如检测条件、肺气肿、肥胖等。 FVC%pre的下降是预测死亡率的最佳肺功能参数。目前普遍采用6个月或12个月内FVC或DLCO百分比的变化来确定IPF的恶化、稳定或改善:FVC的下降≥10%或DLCO的下降≥15%定义为恶化,是预后不良因素。2个临床试验共计1156例IPF患者的研究表明,24周内FVC%pre绝对下降≥10%的患者中1年的死亡率与比FVC%pre下降<5%的患者几乎高5倍(HR4.78；95%CI3.12-7.33),比FVC绝对下降5%～10%者增高2倍以上（HR2.14；95%Cl1.43~3.20）。 尽管某些患者疾病早期肺功能是正常的，即使年度变异度较低、较少的FVC变化也意味着疾病的恶化或进展。 目前FVC或DLCO下降5%~10%被认为是恶化的指征,意味着患者预后更差和生存更短,需要注意的是在IPF合并肺气肿患者中,肺容量可能是正常的或轻度下降,此时FVC下降不能很准确的预测生存;尤其是肺气肿程度超过15%时FVC的下降毫无价值的,已证明使用FVC评估预后优于DLCO,12个月内肺泡动脉氧分压差下降＞15mmHg也可以预测死亡。 二、6min（6分钟）步行距离测试 在运动测试中,6min步行距离测试(6MWD)是目前使用最多的公认的工具,它能够确定IPF的初始严重程度,并评估其演变和预测预后,还可用于心脏疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和肺动脉高压的评估,主要指标为步行开始和结束时的脉搏血氧饱和度测定(SpO2),6min内连续步行距离,以及连续记录SpO2及步行距离的变化，6min结束时的SpO2<88%提示预后不良，748名IPF患者6MWD数据分析表明基线6MWD<250m和24周6MWD下降>50m是独立的死亡预测因子。 三、肺HRCT（肺部高分辨率薄层CT） 胸部HRCT是评估ILD纤维化和蜂窝肺程度的标准方法,能够提供详细的信息,缩小ILD的诊断范围,甚至能够直接确诊不需要外科肺活检,2018年,ATS/ERS/JRS/ALAT发布的IPF诊断指南中明确指出对于HRCT为确定UIP者,除外其他原因可直接确诊为IPF,不需进行外科肺活检,HRCT对判断预后也有着重要的意义，HRCT纤维化与蜂窝范围可以预测死亡率,并和FVC%和DLCO%预测相一致。 初始HRCT不仅要描述纤维化及蜂窝肺,而且要对其进行量化,尤其是对于某些患者因临床和功能恶化使其无法进行肺功能等参数测试的严重病例,HRCT能够反映病变进展及严重程度。因此量化的HRCT将是可以客观地评价IPF纤维化程度和进展的工具。一些研究表明,在HRCT中肺功能与IPF的程度之间存在良好的相关性,既往文献大多采用半定量方法,目前一种新的自动分析系统称为CALIPER(计算机辅助肺脏病理评估和评级信息系统)能够测量新的改变,如肺血管的大小,有助于IPF纤维化及蜂窝肺半定量的评估,不建议IPF患者的随访中常规HRCT检查,除非怀疑出现特定情况,如疾病的进展、急性加重,合并肺肿瘤、肺栓塞、肺气肿或肺动脉高压。 四、生物学标志物 生物学标志物一般被用于疾病诊断及分类,评估病情严重程度及疾病进展,预测及评价疗效,预测急性加重,预估发生疾病的风险。理想的生物学标志物在非目标疾病中正常表达;在目标疾病中表达异常,并在治疗后可恢复正常:要准确、无创。尽管目前没有一个对IPF的监测、随访和判断预后有着重要的意义的生物学标志物，但目前研究的生物学标志物还是有一定临床意义。 1、反映肺泡上皮细胞损伤的标志物 (1)涎液化糖链抗原-6(KrebsVondenLungen-6,KL-6):是一种高分子量糖蛋白,属于上皮黏蛋白(MUC)1；在各种上皮细胞表面表达,并通过再生或受损的Ⅱ型肺泡上皮高度表达;在正常组织和细支气管上皮细胞中极少量表达。在中国ILD患者中以500U/ml作为诊断的cut-off值，KL-6的灵敏度和特异性达到77.75%和94.51%。KL-6可用于IPF诊断、病情活动性、治疗效果和预后的评估,KL-6增高意味着IPF病情进展及预后不佳,经过吡非尼酮治疗后血清KL-6水平可显著降低。 (2)表面活性蛋白(surfactantprotein,SP)A和D:SP-A、SP-D为亲水肺表面活性蛋白。由于肺泡-毛细血管膜的存在,SP一般不能释放入血,研究发现当呼吸膜受拔时,SP-A和SP-D在血清中的浓度显著增加,有研究表明SP-D在UIP晚期水平增高；IPF不同血清SP-A水平预后有显著的差异,SP-A升高者死亡率增高达3.3倍。 (3)CC16(Clubcellprotein16)为Clara细胞分泌蛋白,在抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节方面具有强大的生物学活性。CC16为组织特异性蛋白,主要在肺组织中表达。血中的CC16几乎全部来自肺组织，Buendia-RoldanI等报道IPF患者血清及BALF中CC16水平显著高于非IPFILD及对照组。 2、反映间质修复及纤维增殖的标志物 包括基质金属蛋白酶-7(MMP-7),骨膜蛋白(periostin),循环成纤维细胞,赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2),HSP47,Ospecpontin,Fibulin-1,胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)等。MMP-7在IPF中显著增高,且与FVC%pre,DLC0%pre呈负相关,与GAP评分呈正相关,并有助于判断预后,基线高水平MMP-7可早于FVC4个月预测IPF进展。 3、免疫及炎症标志物包括CCL18,YKL-40,AntiHSP70、ICAM、IL-6等。CCL18（CC-chemokineligand18)由树突细胞和单核-巨噬细胞释放的炎症趋化因子;具有激活多个信号转导途径;具有介导兔疫反应,激发炎症反应,活化淋巴细胞、单核巨噬细胞、成纤维细胞等作用；IPF患者基线血清CCL18增高预示着随访6个月后TLC和FVC的下降,死亡风险增高。HSP70具有抗炎、抗氧化、抗调亡的作用,可减少肺损伤及纤维化.IPF患者肺成纤维细胞HSP70表达减少,Anti-HSP70表达与肺功能呈负相关，且Anti-HSP70阳性者1年生存常显著降低。 4、分子生物学标志物 近年来,分子生物学标志物越来越多的用于IPF的评估。端粒的缩短影响上皮再生,其在白细胞中的缩短与IPF的预后不良有关。多项临床试验中发现MUC5B基因多态性是预后良好的标志。另外不典型患者如同时出现MUC5B基因及端粒的缩短可能意味着更高风险发展为IPF,更有学者提出利用分子内型(molecularendotypes)来分层患者,预测患者未来风险及治疗反应。 五、临床指标及共病 IPF临床表现的异质性使得临床指标与预后的相关性更加复杂。男性、<70岁、基线呼吸困难低评分常常意味着预后不佳,随诊6个月及12个月呼吸困难评分下降均预示着生存期的缩短。因此,应每3个月或6个月对病情进行评估,使用包括呼吸困难问卷,mMRC评分、Borg量表等工具评估患者呼吸困难症状及生活质量的改变。在疾病快速进展的情况下,随访应该更频繁,可每3个月或更短时间进行。 此外,共同疾病和并发症的存在,如肺气肿、肺动脉高压、心血管疾病和支气管肺癌等与IPF的更快进展有关。部分吸烟患者影像学上表现为同时存在肺气肿与纤维化,称为肺纤维化合并肺气肿(CPFE),其中位生存期为2.1~8.5年,目前尚不确定是否较单纯IPF预后会更差。有8.1%~86.4%的IPF存在肺动脉高压,在诊断或随访中发现肺动脉高压常是预后不良的因素。心脏彩超无创而且安全,是发现肺动脉高压的重要手段,建议IPF患者至少每年进行心脏彩超的检查及早发现肺动脉高压。在诊断明确的IPF患者中,仅在以下情况下使用右心导管:①肺移植前。②临床恶化、运动能力受限、DLCO下降(特别是DLCO<40%预计值)或严重低氧血症伴限制性通气障碍,特别是在合并肺气肿的情况下。③如果认为对严格评估预后至关重要。④如果超声心动图诊断为严重的前负荷性高压,评估治疗肺动脉高压的可能性。⑤怀疑有收缩功能正常的左心室功能障碍。IPF合并肺癌的发生率4.8%~8.0%,较正常人明显增高。Ozawa等报道IPF随访1年,5年,10年合并肺瘤的累计发生率分别为3.3%、15.4%和54.7%,高龄和吸烟与肺癌的发生显著相关。IPF合并肺癌的病理类型和普通人群患肺癌的病理类型相似,男性中鳞状细胞癌最多见,占47%;女性中腺癌最多见,占64%,其他如小细胞瘤、支气管肺泡癌等也可以见到。
王智刚 2021-03-07阅读量1.5万
病请描述： 结节病是一种多系统疾病,几乎可以波及体内所有器官,30%~60%的结节病患者在发现本病时并无明显的症状和体征。结节病有急性、亚急性和慢性型表现,较为急性发病时,20%~50%可表现为LÖfgren综合征,即结节红班、双侧肺门淋巴结肿大和多发性关节疼痛。 (一)肺结节病 90%以上的结节病患者有肺内或者胸腔内淋巴结的受累,呼吸道症状较轻,常见症状包括干咳、呼吸困难、喘息等,多伴有全身症状,如发热、乏力和体重减轻。肺功能主要表现为限制性通气功能障碍并伴有弥散功能下降和小气道功能受限。 肺结节病典型的影响学表现为双侧肺门、纵隔淋巴结肿大伴或不伴肺内浸润。肺内改变早期为肺泡炎表现,继而发展为肺间质浸润,晚期发展为肺间质纤维化。根据胸部X线表现,结节病可分为5期(Scandding分期):0期为x线无异常表现,常表现为肺外结节病;Ⅰ期为仅有肺门和(或)纵隔淋巴结肿大,而肺部无异常;Ⅱ期表现为肺部弥漫性病变伴有肺门淋巴结肿大;Ⅲ期为肺部弥漫性病变而不伴有肺门淋巴结肿大;Ⅳ期表现为肺纤维化伴有蜂窝肺形成、肺囊肿和肺气肿等改变。 (二)皮肤结节病 16%~32%的结节病患者有皮肤受累,分为特异性和非特异性两种。结节性红斑最常见,为非特异性皮肤表现,多为结节病的早期表现,多发生于女性,典型的结节性红斑表现为无痛、红斑隆起的皮肤损害,多见于前臂和下肢,特异性皮肤表现包括斑片或结节性病变、冻疮样狼疮、斑丘疹、皮肤斑点、鱼鳞癣、溃疡、瘢痕组织等,狼疮样皮损常见于慢性进展性结节病,并可累及多器官,有趣的是,文身部位易形成肉芽肿。 (三)心脏结节病 至少有2%~7%的结节病患者有明显的心脏受累,而隐匿性心肌受累可能>20%,并且,心脏结节病可在无肺部或全身受累及的情况下发生。心脏结节病是结节病患者突然死亡的重要原因,因此早期诊断和治疗至关重要。其临床表现并无特异性,包括束支传导阻滞和完全性房室传导阻滞充血性心律失常、心肌病所致的心力衰竭等。由于大量的肉芽肿浸润及心肌纤维化,心脏结节病患者死亡的主要原因是室性心律失常、高度的房室传导阻滞或进行性的心力衰竭。 (四)神经系统结节病 4%~10%的结节病患者有神经系统受累。结节病可侵犯神经系统的任一部分,最常见的受累部位是脑神经、脑膜、脑实质、脊髓、下丘脑和垂体。累及下丘脑垂体时可能导致各种内分泌失调,包括高催乳素血症、睾酮水平下降、促卵泡激素或促黄体生成素下降,以及尿失禁,而脑垂体的磁共振成像并不一定显示异常。 (五)眼结节病 葡萄膜炎是结节病最常见的眼部表现,在黑种人和亚洲结节病患者中的发生率为10%~30%,多达1/3的结节病葡萄膜炎患者没有症状,也有的患者出现视力受损和眼部疼痛。 （六)其他器官受累 肝脏受累表现为不明原因发热、腹痛,少数患者可有血清转氨酶、碱性磷酸酶或胆红素升高。脾脏受累会导致脾大,多无症状。肾脏结节病的发生率为5%,常见1.25-双羟维生素D过度产生,导致血钙和尿钙水平增高。结节病性关节炎通常以侵犯大关节为主,表现为单发或多发的关节炎。
王智刚 2021-01-17阅读量1.5万
病请描述：几年前开刀的一个手术病人，右肺的上肺叶有5个磨玻璃结节。最大的磨玻璃结节大约18×27毫米。病人没有任何症状。下面从上自下依次展示5个磨玻璃结节。 第1个和第2个磨玻璃结节在同一高度 前面的两个蓝箭头指示的第1个磨玻璃结节大约8毫米，后面的黄箭头和蓝箭头指示的第2个磨玻璃结节大约13毫米。 第3个磨玻璃结节 第三个磨玻璃结节较小，两个蓝色箭头指示的里面并列4个小空泡。这4个小空泡在手机上看的有点吃力，在电脑上看的很清楚。这张照片黄色箭头指示的是最大的磨玻璃结节——第4个磨玻璃结节的足侧一小部分。 第4个磨玻璃结节 最大的磨玻璃结节约27毫米，内部有一个较大的不规则空泡，结节内实性成分不少，周围血管聚拢，一看就已经超过了微小浸润性腺癌阶段，已经到了浸润性腺癌的阶段。 第5个磨玻璃结节 这个磨玻璃结节较小。 手术 因为5个结节全部在右上肺，所以我做了右上肺叶切除术，淋巴结清扫术。术前没有用弹簧圈定位。术中切下肺叶后先找到最大磨玻璃结节，再变身为测绘工程师寻找其它4个结节。老天保佑！我一共找到4个磨玻璃结节，第5个磨玻璃结节是否找到不能肯定。 术后病理报告 注意肺切下来后肺会萎陷，结节会小一些；结节浸泡在福尔马林后会脱水进一步缩小。所以病理科测量的磨玻璃结节大小较CT上明显要小。 最大磨玻璃结节，第4个结节，是浸润性腺癌。 第3个结节，病理是微小浸润性腺癌。 第2个结节是原位癌。 第1个结节是不典型腺瘤样增生。再发展就成为原位癌。 第5个结节没有找到。 像这个患者术前没有定位，切除术后寻找多枚结节非常困难。病人是个老烟枪，肺气肿明显，整个肺黑乎乎的，医生找起结节来在碳末沉积的黑色肺组织中寻找结节非常痛苦。 这样条件差的肺，一般的医生能找到当中的2个磨玻璃结节就很不错了。我没有定位，硬是在里面找到了4个磨玻璃结节，所以我很高兴。我尽力找到4个磨玻璃结节，病人和家属也非常高兴。 这个人没有任何症状。多发磨玻璃结节不会有症状，即使是有几个较大的磨玻璃结节一般也没有症状。 不会咳嗽，不会胸痛。本文是陆欣欣医生版权所有，未经授权请勿转载。
陆欣欣 2020-10-04阅读量1.3万
病请描述： 非结核分枝杆菌（Nontuberculosismycobacteria）简称NTM，迄今发现的NTM已经有150余种，其中致病菌有20余种。 非结核分枝杆菌肺病是指NTM感染引起的肺病，Ⅰ组NTM肺病可以发生于原为健康者，其余NTM多继发于慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张、尘肺、肺结核等慢性肺部疾病，也是HIV感染/AIDS者、长期糖皮质激素使用的常见并发症。胸外科手术后、长期机械通气治疗者并发NTM感染也屡见报道。 一、病原学 根据NTM在试管内生长温度、速度、菌落形态、色素产生及光反应的关系，将其分为四组。 Ⅰ组：属于光产色反应菌，有堪萨斯分枝杆菌、猿分枝杆菌、海分枝杆菌，堪萨斯分枝杆菌、猿分枝杆菌可以引起肺部病变。 Ⅱ组：属于暗产色菌，有瘰疬分枝杆菌、苏尔加分枝杆菌，均可引起肺部病变。 Ⅲ组：属于不产色菌，有鸟胞内分枝杆菌复合群、蟾分枝杆菌，鸟胞内分枝杆菌复合群是常见的NTM肺病的病原，蟾分枝杆菌在机体抵抗力低下时，也可侵及肺部。 Ⅳ组：属于快生长菌，有偶然分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌，主要侵犯皮肤、软组织，偶可引起肺部疾病。 二、非结核分枝杆菌性肺病的临床表现：非结核分枝杆菌性肺病与肺结核的临床表现十分相似，起病多隐匿，常常有咳嗽、咳痰、胸痛、咯血等呼吸系统症状及疲乏无力、体重减轻等全身中毒症状，但常以呼吸系统症状为主，而全身症状较轻微，发热不常见。除肺部病变外，NTM还可侵犯皮肤、淋巴结、骨关节、泌尿生殖系统等。AIDS及继发性免疫功能低下者可以引起全身播散性疾病。其临床特点为：较多见于中老年，有各种慢性肺部疾病及免疫功能低下等基础疾病者；常表现病程迁延，反复痰分枝杆菌阳性、抗结核治疗效果欠佳，药敏试验结果常为原发耐药或耐多药。PPD皮肤试验多呈弱阳性。 三、非结核分枝杆菌性肺病的影像表现：NTM肺病与肺结核的影像学表现相似，病变也呈多形态改变，同时呈现渗出性、纤维增殖性、空洞等病变，主要如下特点： 1、双肺可同时受累及，病变部位以上叶尖段及前段为主。 2、病变以纤维增殖为主，而渗出性病变较少。 3、空洞性病变常见，常为胸膜下薄壁空洞，周围浸润少，支气管播散少。 4、可并发胸腔积液，但以胸膜增厚粘连为主。 5、病变进展缓慢。 6、常伴有肺气肿、气肿大疱、支气管扩张等基础性疾病的影像学表现。 7、HIV/AIDS并发播散性NTM病，可伴有肺门、纵膈、淋巴结肿大而肺部无异常。 四、非结核分枝杆菌性肺病的诊断：NTM肺病的诊断主要依靠细菌学诊断，具有上述临床及影像学特点，对抗结核治疗无效者，应怀疑有NTM肺病可能，需及时送检分枝杆菌培养及菌种鉴定，共包括生长温度、生长速度、色素产生、烟酸试验、硝酸还原试验等各种生化反应。含有硝基苯甲酸（PNB）及噻吩-2-羧酸肼（TCH）的选择性培养基可以初步鉴定结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、非结核分枝杆菌。非结核分枝杆菌在两种培养基上均可生长，结核分枝杆菌只在含TCH培养基上生长，而牛分枝杆菌则均不生长。PCR、PCR限制性内切酶片段长度多态性分析（PCR-RFLP）、PCR–核酸探针杂交等分子生物学技术均有助于快速的菌种鉴定。 五、非结核分枝杆菌性肺病的治疗 1、除Ⅰ组NTM外，多数NTM对抗结核药物不敏感，故NTM肺病的治疗要根据既往用药史及药物敏感性试验结果选用敏感药物建立较长程的联合化疗方案。强化期6-12个月，选用2-3种敏感药物及其他药物3-4种，持续期12个月或以上，至少含4种药物。 2、一般说，Ⅰ组NTM肺病可以按菌阳肺结核治疗，但是疗程需延长12个月或以上，且需根据药敏试验调整用药。Ⅱ组NTM肺病可选用阿米卡星、克拉霉素、喹诺酮类、利福平、乙胺丁醇等。Ⅲ组NTM肺病可选用克拉霉素或阿奇霉素、乙胺丁醇、利福布汀、喹诺酮类、阿米卡星等。Ⅳ组NTM肺病可选用阿米卡星、克拉霉素、头孢西汀、喹诺酮类、SMZCO、多西环素等。 3、治疗过程中需注意观察痰菌的动态变化和可能发生的不良反应以便及时处理及调整用药
王智刚 2019-04-03阅读量1.5万
病请描述：世界卫生组织指出，如果能早期诊断并及时治疗，大部分的肿瘤是可以治愈的。而早发现是解决癌症防与治的关键中的关键。现在肿瘤标志物检测，是早期发现无症状微小灶肿瘤的重要途径。 常见的肿瘤标志物有哪些，具有什么检测意义呢？ 肿瘤标志物组合筛查 没有哪一种肿瘤标志物的准确率能达到100%准确，一种肿瘤标志物也可能与多种肿瘤相关，临床上常采用组合筛查的方式。 肿瘤普查四项：AFP、CEA、Fer、β2-MG 肿瘤三项：AFP、CEA、CA199 妇科肿瘤五项：AFP、CEA、CA125、CA153、CA199 卵巢癌二项：CA125、CEA 乳腺癌二项：CA153、CA199 消化道肿瘤六项：AFP CEA CA199 CA242 CA724 CA50 肝胆肿瘤五项：AFP CEA CA199 CA125 CA50 胃癌三项：CEA CA724 CA199 肺癌三项：CEA NSE CYFRA211 前列腺癌三项：PSA FPSA PAP 前列腺癌两项：PSA FPSA 1.癌胚抗原（CEA） 癌胚抗原可谓是最广谱的指标，它的升高可见于结/直肠癌、胃癌、肺癌、胰腺癌。 一些泌尿系肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、子宫及子宫颈癌等，其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率。此外，肝硬化、肝炎、肺气肿、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎等良性病也会导致CEA升高，胸腔积液、腹水、消化液、分泌物中的CEA常常升高。约33%的吸烟人群的CEA会升高，需要特别注意。 2.甲胎蛋白（AFP） 甲胎蛋白是一个古老但优秀的肿瘤标志物，在原发性肝癌中特异性很高，阳性率达70%。 如果患者有乙肝病史、肝脏有包块、AFP＞400ng/ml且持续1个月，则很可能为肝癌。 除肝癌之外，内胚窦癌、畸胎瘤、睾丸癌、卵巢癌、胃癌伴肝转移者AFP也会升高。 病毒性肝炎、肝硬化患者绝大部分也会出现AFP升高，但不会超过400ng/ml。 3.糖类抗原125（CA125） 糖类抗原125在临床上最重要的意义就是反映卵巢癌，阳性率达61.4%。 同时CA125是判断卵巢癌疗效和复发的良好指标，治疗有效时CA125下降，复发则CA125升高先于症状。 CA125于其他恶性肿瘤如宫颈癌、宮体癌、子宫内膜癌等也有一定的阳性率。 4.糖类抗原19-9(CA19-9) 糖类抗原19-9是消化系统肿瘤中一个重要的指标，在胰腺癌、胆囊癌、胆管壶腹癌中，CA19-9明显升高，尤其是胰腺癌，晚期阳性率可达75%。此外，胃癌、结/直肠癌、肝癌中CA19-9阳性率大约为50%、60%、65%。 需要注意的是，急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆囊炎、肝炎、肝硬化等一些消化道炎症中，也可能会使CA19-9有不同程度的升高。 5.糖类抗原15-3(CA15-3) CA15-3在乳腺癌诊断方面有重要的临床意义。在乳腺癌初期的敏感性较低，为30%，于乳腺癌晚期敏感性高达80%。 对乳腺癌的疗效观察、预后判断、复发和转移的诊断有重要的价值。 6.糖类抗原50(CA50) 糖类抗原50也是一个非常广谱的肿瘤标志物，肝、肺、胃、结/直肠、胰腺、胆囊、肾、子宫、卵 巢、乳腺、膀胱、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤中都有升高。在肺炎、肾炎、胰腺炎、结肠炎等某些感染性疾病中也会升高。某些溃疡性疾病、自身免疫性疾病也有CA50升高的现象。 7.糖类抗原242（CA242） CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。 8.胃癌相关抗原（CA72-4） CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。 9.铁蛋白（SF） 铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。
叶臻 2018-12-06阅读量1.4万
病请描述： 慢阻肺在全世界疾病死亡原因中占据第4位,预计到2020年将成为死亡原因第3位的重大疾病。 2012年全球有300万人死于慢阻肺,占据全球死亡原因的6%(2013年在中国国内有91万人死于慢阻肺,占全球慢阻肺死亡总人数的31.1%)。慢阻肺对于公共卫生事业而言,是一种巨大的挑战。现在由于暴露于慢阻肺的危险因素仍然在继续增加,并且加上人口老龄化,在未来几十年内,就全球而言慢阻肺的疾病负担将不断增加。经多国呼吸病专家的积极倡议，2002年的11月20日正式成为首个世界慢性阻塞性肺疾病(简称“慢阻肺”)日。为此，全球慢性阻塞性肺疾病创议组织(GOLD)倡议设立世界慢阻肺日，自2002年起，将在每年11月第三周的周三举行世界慢性阻塞性肺疾病日纪念活动。首次世界慢阻肺日的主题为“提高疾病知晓度”，并提出了“为生命呼吸”的口号，目的在于提高公众对慢阻肺作为全球性的健康问题的了解和重视程度。今天是2018年11月21日星期三，是第17个世界慢阻肺纪念活动日，今年主题是:早防早治，始终不晚。 什么是慢阻肺？慢性阻塞性肺疾病，简称慢阻肺或COPD。也就是大家说的“老慢支”、“肺气肿”，它是一种常见的慢性呼吸道疾病，患者会出现气道逐步变窄，肺泡间隔破坏，纤毛功能破坏等一系列呼吸道病变。 这里的气道变窄主要导致了呼气困难，更多的气体留存肺部，导致肺过度充气，即肺气肿。肺泡间隔破坏后，就像许多小房间敲掉墙壁变成了大房间，形成肺大泡，墙壁变少了导致镶嵌在墙里的血管面积变少了，有效的气体交换的面积变小了，这就是氧气进不去或者氧气进去少了，废气出不来的主要原因。 我们的气道壁表面附有许多肉眼无法可见的“纤毛”。当我们气道内有“垃圾”，它们就像许多“小扫帚”，将垃圾扫出气道。慢阻肺病人气道内，这些“小扫帚”被破坏了，所以垃圾就在气道内越积越多。长此以往，慢阻肺疾病就会越来越加重。 慢阻肺是一种常见的以持续呼吸系统症状和气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，通常与有毒颗粒或气体的显著暴露引起的气道和（或）肺泡异常有关。最常见的呼吸症状包括呼吸困难、咳嗽和（或）咳痰。这些症状可能未被患者报告。 慢阻肺最主要的危险因素是吸烟，但其他的环境暴露，如生物燃料暴露和空气污染也具有促进作用。除环境暴露外，宿主因素也可促进个体发展为慢阻肺，包括基因异常、肺发育异常及加速老化。慢阻肺可能间断出现呼吸症状急性恶化，称为慢阻肺急性加重。大多数慢阻肺患者同时伴随重要的慢性疾病，从而增加了致残率和病死率。 慢阻肺是最常见的慢性呼吸系统疾病。在我国，慢阻肺具有高患病率、高致残率、高病死率和高疾病负担的“四高”特点，成为危害公众健康的严重公共卫生问题。2012-2014年流行病学调查数据显示，我国40岁及以上人群慢阻肺患病率为13.7%。世界卫生组织数据显示我国慢阻肺死亡率居各国之首，2012年为68/10万，仅次于心脑血管病之和以及癌症总和，成为居民第三位主要死因。以伤残调整生命年衡量疾病负担显示，慢阻肺的整体疾病负担已居我国疾病负担第二位。由于人口老龄化、庞大的吸烟人群、空气污染等问题的长期存在，慢阻肺防治形势十分严峻。 与如此巨大的数字相比，慢阻肺的知晓率、检出率，以及有效治疗率都处于非常低的水平。中国工程院院士、呼吸病学与危重症医学专家王辰表示，把国民健康比喻为一个水桶装水，那么呼吸系统疾病就是最短的一块板，而且这块板还很宽。这是非常有道理的，慢性呼吸系统疾病尤其是慢性阻塞性肺疾病的防治需要引起我们民众重视，引起我们肺科医生的重视，尤其要引起广大基层医生的重视。 以上海崇明县为例，60岁以上人群常见慢病认知调查中，慢阻肺知晓率1.87%；2007年对北京市10个城区和近郊基层医生进行慢阻肺认知度调查，结果显示是总分平均50.1%，及格率是42.5%。再比如，陕西某个村医管理全村两千多人，记录了170余人患有高血压，但仅记录10名慢阻肺患者。 慢阻肺到底应该有多少？王辰院士专家团队经过流行病学调查，认为绝不是“百分之几”的数据，最直观地说，慢阻肺不会少于高血压患病数的一半，由于慢阻肺肺栓塞致死的病例也不会少于心梗致死的一半。 因此广大呼吸病专科医生认识到，不能等到咳嗽咳痰、呼吸困难才开始治疗，慢阻肺要早发现、早诊断、早治疗。慢阻肺最重要的症状是“憋气”，有了呼吸不畅就应到呼吸科就诊；早期诊断需要做肺功能检测，这项检测成本不高，但遗憾的是，这方面的工作普及不够。广大患者要知道，慢阻肺是可以预防和治疗的。这个疾病早防早治，始终不晚。 因此，在今年的世界慢阻肺日，向广大患者普及一下这方面的知识。
王智刚 2018-11-21阅读量1.4万
病请描述： 国际医学权威期刊美国《骨科与运动物理治疗杂志》2017年6月刊指出，健身跑步者的关节炎发生率为3.5%，而久坐不动人群的关节炎发生率为10.2%！上海市胸科医院心外科张步升看到这个数据，是不是颇感意外？每天坐着刷微信，坐着看电视，坐着吃饭，坐着看报，坐着打牌……这一天下来，似乎感觉身体很放松，但久而久之，关节就会像生了锈的机器轴承一样僵硬。有专家表示：在中国，膝骨关节炎是常见病之一，总患病率高达15.6%。患病率随年龄增加而升高，在50岁以上人群中，膝骨关节炎患病率正在以10年为单位成倍增长。久坐：离死亡最近的动作久坐不只伤膝盖，从头到脚都会深受其害，世界卫生组织早已将“久坐”列为十大致死致病元凶之一。1久坐伤脑：致老年痴呆坐姿保持1小时，血液集中在下肢，循环作用减弱，脑供血不足、缺氧，容易头晕，情绪低下，降低思维活力，甚至是老年痴呆的一个重要因素。2久坐伤心：心脏机能衰退久坐不动会导致血液循环减缓，会使心脏机能衰退，引起心肌萎缩。对于患有动脉硬化等症的中老年人，久坐血液循环迟缓，还会诱发心肌梗塞和脑血栓。3久坐伤血管：动脉硬化长期久坐，脂肪燃烧减少，胆固醇增加，可能堵塞心脏、血管等，增加心脑血管疾病。久坐不动，钙化物堆积在动脉，引起动脉硬化，每天多坐1小时，患冠状动脉硬化风险提高12%。久坐不动，腿部肌肉收缩减少，下肢血流速度减慢，增加血栓发生率。每天固定一个坐姿3小时以上的人，患下肢深静脉血栓的风险增加2倍，连续坐12小时以上，肺栓塞风险增加，特别中老年血脂高，血液粘稠度高，长时间静坐是潜在的危险因素。4久坐伤神：头晕眼花久坐不动血液循环减缓，还会导致大脑供血不足，伤神损脑，表现为体倦神疲，还会出现头晕眼花等症状。5久坐伤骨：颈肩腰背痛颈肩、腰背长时间处于紧张的固定姿势，不仅会使局部血液循环不良，还会导致颈肩腰背僵硬，酸胀疼痛，发生头痛及颈椎病。6久坐伤肺：影响心肺供血久坐运动量小，肺部得不到有效锻炼，会影响心肺供血。肺气肿感染等常见的老年肺系统疾病，大都和肺功能降低有关。7久坐伤胰脏：糖尿病细胞处于闲置肌肉时，胰脏反应慢，易产生更多的胰岛素，导致糖尿病，长期久坐，2型糖尿病风险增加112%。8久坐伤胃：食欲不振久坐容易引起肠胃蠕动减慢，消化腺分泌消化液减少，出现食欲不振等症状，加重人的腹胀、便秘、消化不良等消化系统症状。9久坐伤肠：结肠癌久坐的人肠道、胃部蠕动减弱减慢，有害成分易在结肠内滞留，刺激肠黏膜，加上腹腔、盆腔、腰骶部血液循环不畅，肠道免疫屏障功能下降，增加结肠癌危险。“十人九痔”，长时间保持坐姿，也容易导致痔疮。10久坐伤命：肺栓塞美国癌症协会发布了一项针对12万人、长达14年的最新研究结果，一天保持坐姿6小时以上可能增加早逝几率，女性风险更高。澳大利亚研究人员发现，每天坐着看电视超过4小时与少于2小时的人相比，因心脑血管疾病死亡的危险性增加80%，其他原因死亡的危险性增加46%。八招避开久坐危害北京老年医学研究所原所长高芳堃教授提醒：老年人韧带开始僵化、肌肉延展性变差、骨骼退化、整体机能都在衰减，“人活着就必须要动”。化解久坐危害，其实就一个字：动。第一：坐姿正确保持正确坐姿：背部挺直，肩部自然下垂，可放肘部两侧，背部加一靠垫可减少腰部压力，不翘二郎腿。第二：时常走动为确保不会持续坐太久的时间，建议短暂休息，每次约20～30分钟。最好能起来走动，即使是坐着也可以弯弯腰、抬动肩膀或深呼吸以减轻肌肉紧张。第三：电视播广告时走几步就算是以蜗牛速度行走，燃烧的卡路里也是坐着的两倍，当然，更激烈的运动更好。第四：踮脚尖平时在工作生活中，尤其是在久坐或久站后下肢酸胀、乏力时，可采用踮脚的方法健身。因为，踮脚时双侧小腿后部肌肉的收缩挤压，会促进锻炼者下肢血液的回流，加速血液循环，可防止下肢静脉曲张。第五：单抬腿坐在较硬、有靠背的椅子上，缩小腹，抬起一条腿，直至腿部发酸再换另外一条腿，可以锻炼平时很少运动到的大腿股四头肌。第六：膝盖夹矿泉水瓶两腿打开1个拳头的宽度，夹住瓶子，抬起脚跟保持两分钟，这个小动作可以锻炼膝盖周围的肌肉。第七：脚下垫枕头无心脏病群体，睡觉时可在脚下垫枕头，帮助血液回流，改善下肢水肿，也可适当泡脚，促进血液流动。第八：倒着走倒着走可以锻炼平时很少用到的腰部、背部肌肉，长期坐着看电视的中老年朋友不妨尝试正走和倒走相结合。久坐是健康的不定时炸弹，看到这篇微信马上站起来，屁股长在凳子上，很难长寿哦。
张步升 2018-11-09阅读量1.3万