病请描述： 患者提问：疾病:怀过唐氏儿病情描述:生过一个健康的孩子，为什么还会怀唐氏？唐氏不是遗传吗？希望提供的帮助:请医生给我一些治疗上的建议河北省人民医院优生、优育、优教中心张宁回复：唐氏儿是遗传病的一种。所谓遗传病并不是特指通过遗传的方式传承给给下一代的疾病。遗传病的定义是遗传物质发生了异常导致的疾病。遗传病可以通过遗传的方式遗传给下一代，而遗传病中还有很常见的一部分是由于遗传突变造成。每个人在孕育下一代时都在面临的类似风险，虽然这种风险是我们所不愿承受的，但我们应该正确的认识这种风险，这种风险更像是“交通意外”，一种为了妊娠而必须承担的意外。河北省人民医院生殖遗传科张宁遗传病分为染色体病，单基因病，与多基因病。其中单基因病和多基因病多和家族史有一定的关系，染色体病绝大多数的情况下和家族史没有关系。常见的单基因病包括，地中海贫血，耳聋，苯丙酮尿症，色盲，进行性肌营养不良等，多基因病其实更多，糖尿病，高血压，克罗恩氏病，乳腺癌，许多我们临床是上接触到的病就是多基因病。染色体和基因分别代表了遗传物质的不同层面。就好比世界的本质是物质，而物质是由于分子和原子组成的。原子组成了分子。基因组成了染色体。分子通过不同的排列组合组成了不同的物质。而原子通过不同的排列组合组成了分子。基因通过不同的排列组合形成了染色体，染色体通过不同的排列组合形成了不同的物种。染色体就好比骨架，如过染色体出现问题多表现为自然流产，少数是出生缺陷。而基因多属于小的改变，如果改变的部位比较关键就导致了后天性发病。唐氏儿属于遗传病中的染色体病。这种类型的遗传病绝对大数（约97%）都和父母本身染色体是否正常没有关系，而和父母遗传物质交融时产生的错误有关系。这种错误每个人每次怀孕都有可能遇到，只是一次意外而已。再次妊娠再次发生率约为2%。再次怀孕后可以通过羊水穿刺进行产前诊断，或者进行无创静脉血进行筛查。患者提问：那我们再怀孕的话还需要染色体检查吗？如果我们夫妻两人做染色体检查需要多少钱啊？河北省人民医院优生、优育、优教中心张宁回复：我们医院也人的染色体收费是460元。国家规定的是360元，但是现在许多医院已经收费到了500元甚至更多。当然如果按国家的规定收费就会很久很久才能出报告。是否需要检测那要看那个唐氏儿的核型报告，如果是唐氏儿合并异位就检查夫妻双方的染色体，如果就是唐氏儿没有合并异位就不用查夫妻双方的染色体。唐氏儿合并异位的比例约占2%。患者提问：就是要看我们做的那个羊穿报告吗？河北省人民医院优生、优育、优教中心张宁回复：是的。需要根据你胎儿的染色体核型决定是否给你们夫妇进行染色体核型分析。如果是47，XN+21，这种情况就不用针对夫妇染色体核型进行分析，这种比例能占大唐氏儿的98%。
张宁 2018-11-26阅读量1.5万
病请描述：乳腺癌患者术后患侧上肢肿胀的发生和应对 1、发生率 国外 6～60% 国内 15～33% 2、发生时间 术后六月～四年 3、原因 先天性的淋巴管发育不全 手术→切除、术后疤痕粘连 放疗→局部组织纤维化 4、分级 轻度：患侧周经比健侧粗3CM以下，或上肢近端，或病程短（半年内）。 中度：患侧周经比健侧粗3CM～6CM，或整个上肢。 重度：患侧周经比健侧粗6CM以上，或皮肤硬韧，或手指、前臂、上臂、肩关节肿胀活动严重受限，易感染出现丹毒、皮下毛细淋巴管炎等发作。 5、预防 （1）减少血液淋巴液回流受阻的因素 术后早期适当活动 患侧上肢不输液、抽血、测血压 预防患侧上肢感染（淋巴管炎） 衣服袖口、乳罩的带子应宽松 （2)减少血液淋巴液流入患侧上肢 患侧上肢避免提重物 减少患侧上肢的下垂（平时尽可能将手放在上衣或裙子的口袋里) 避免手臂过热或过冷 注意低盐饮食 (3)帮助血液、淋巴液回流 抬高手臂，高于心脏的位置 加压绷带、加压服 (4)放射治疗时，减少对皮肤的摩擦 宜穿纯棉衣服 保持其清洁和干燥，不要贴胶布等刺激性的东西。 坚持锻炼 6、治疗 药物治疗：利尿剂、迈之灵、爱脉朗（地奥司明）等 物理治疗：手法淋巴引流按摩、口腔负压吸引 压力泵治疗？(有争议） 低水平放射治疗、低功率激光治疗 手术治疗：淋巴管－静脉吻合加压力治疗
谢轶群 2018-11-08阅读量1.4万
病请描述： 乳腺癌无腋窝淋巴结转移，是否化疗要根据肿瘤大小和ER、PR、Her-2来决定。同济大学附属东方医院肿瘤科周俊1、ER、PR阳性，HER-2阴性，肿瘤≤0.5cm，只需要内分泌治疗；肿瘤≥0.6cm，需要21基因RT-PCR复发风险检测，如果复发评分超过30分，需要辅助化疗。2、ER、PR阴性，HER-2阴性，肿瘤≥0.6cm，就需要辅助化疗；肿瘤≤0.5cm则无需化疗。3、ER、PR阳性，HER-2阳性，需要内分泌治疗联合赫赛汀治疗，肿瘤>1cm的需要辅助化疗；肿瘤<1cm则无需化疗。4、ER、PR阴性，HER-2阳性，肿瘤≥0.6cm就需要辅助化疗联合赫赛汀治疗；肿瘤≤0.5cm就只采用赫赛汀治疗。5、如果肿瘤≤0.5cm，淋巴结有微转移，ER、PR阴性，无论HER-2是阳性还是阴性，都需要辅助化疗。术后可以考虑中药扶正抗瘤，治则多为疏肝理气、健脾消痰。
周俊 2018-10-22阅读量9317
病请描述： 拉帕替尼用于化疗和赫赛汀治疗失败的HER2阳性晚期或转移性乳腺癌，直至肿瘤进展或患者死亡。用法：拉帕替尼1250mg，每天一次，饭前或饭后至少一小时口服;联合卡培他滨2000mg/m2，每12小时一次，饭后半小时内口服，用2周停1周。注意：如果左室射血分数减少，应停用。当左室射血分数恢复正常，且患者无任何异常症状至少2周后，可重新用拉帕替尼，剂量减到1000mg/m2。如果药物毒性到2级或更高，立即停药，只有毒性改善到1级或更低，才能重新服用1250mg/m2，如果毒性再现，则应减到1000mg/m2。严重肝功能不全者，剂量减到750mg每天。
周俊 2018-10-22阅读量9146
病请描述： CA125增高不仅见于卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌等妇科肿瘤，还可以见于胰腺癌、肠癌、胃癌等消化道肿瘤，另外，盆腔炎、囊肿、肝炎等良性疾病也可以增高。如果增高幅度在正常上线一倍以下，不能说明良恶性；恶性常常大于400ku/L。肿瘤术后如果复发或转移引起CA125增高通常会早于能检查出瘤体的2-6个月。
周俊 2018-10-22阅读量9860
病请描述：乳腺疾病是当前高发的一种疾病，乳腺癌的年轻化趋势十分明显，上海市乳腺癌发病率长期位列全国首位。根据2018年有关国际报告中披露的数据，我国乳腺癌5年生存率处于相对较高的水平（约80%左右）且逐步提高。尽管乳腺癌患者生存率不断提升，但治疗过程中的放疗、化疗等治疗措施仍不可避免的会导致女性卵巢早衰，进而导致不孕。有数据显示，80%的肿瘤生存患者经治疗后罹患不孕症。在临床工作中，经常会遇到因不了解或没条件进行生育力保存而失去孕育生命机会的乳腺癌患者，十分令人惋惜。对乳腺癌患者特别是年轻乳腺癌患者而言，生育力保存同样应该受到高度重视。本文就乳腺癌患者的生育力保存做一浅析，希望能帮助到更多的患者。一、乳腺癌治疗为何会影响生育力？乳腺癌患者术后化疗、放疗、内分泌治疗等抗癌治疗对生育力均会产生一定的影响。化疗会破坏女性卵巢内的储备卵泡。比如，烷化剂（化疗药物的一类）可以诱导交叉连接、破坏单链DNA，进而导致DNA损伤。对接受化疗的患者进行组织标本和组织学检查时，能观察到组织间质纤维化和卵巢血管损伤以及卵泡数量的减少甚至完全丧失。就放疗而言，人卵母细胞对辐射的有害影响非常敏感，2Gy的剂量就会损害50%的卵巢储备功能。放疗损伤卵巢的程度受到辐射场、辐射剂量和暴露时年龄等多因素的影响。内分泌治疗对卵巢的影响，可以分为直接效应和间接效应。直接效应指发生于治疗期间发生, 出现排卵和子宫内膜功能障碍。间接影响指延迟发生，可能导致卵巢衰老等结果。二、乳腺癌患者能否妊娠？乳腺癌患者妊娠是否有风险，这是一个一直存在争议的话题，这也是令很多乳腺癌患者放弃生育的原因。近年来，越来越多的证据表明妊娠对乳腺癌患者是安全的。2017年在国际肿瘤权威期刊Journal of the National Cancer Institute（JNCI）上发表的一项回顾性分析显示雌激素受体ER(+)、ER(-)及所有乳腺癌患者妊娠组和非妊娠组的无病生存期未见差异。ER(+)乳腺癌患者妊娠组和非妊娠组间的总生存期未见差异。特别是在ER(-)乳腺癌患者中，妊娠队列的总生存期明显改善。同时，无论乳腺癌患者的ER状态如何，流产对其预后均没有影响。这些研究表明，乳腺癌患者经过科学规范的评估和治疗，是可以妊娠的。三、乳腺癌患者的生育力保存方法有哪些？乳腺癌患者的生育力保存在目前临床上主要可行的方法有辅助药物和辅助生殖技术。应用辅助药物促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a）保护卵巢生育力一直存有争议。2015年的有研究分析了12个随机对照试验（RCT）、1231名乳腺癌患者，促黄体激素释放激素类似物（LHRH-a）在乳腺癌患者化疗中的保护作用。乳腺癌患者化疗过程中应用LHRH-a可使卵巢早衰发生率显著降低、妊娠率明显提高。但从目前临床实践来看，效果仍存在争议，需进一步研究明确。辅助生殖技术，主要包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻等技术。胚胎冷冻技术是将通过试管培育得到的胚胎进行长时间冷冻保存。冻融周期胚胎与新鲜周期胚胎相比，妊娠率明显提高，这可能是由于在冻胚移植周期中胚胎与子宫内膜的同步性得以提高。卵母细胞冷冻，也就是常说的冷冻卵子。目前，玻璃化冷冻卵母细胞的复苏率能达到92.5%。卵巢组织冷冻技术通过冷冻部分卵巢，可将卵巢组织“储存”起来，应用卵巢组织冷冻技术，卵巢解冻移植后成功分娩的案例，截至2017年6月活产数已超过130个。此外，还有一些现代生物技术，如干细胞治疗、人造卵巢技术等。以上这些方法，无论是辅助药物，还是胚胎冷冻、卵母细胞冷冻或卵巢组织冷冻，都各有优缺点，并存在与乳腺癌治疗时间窗口的重叠，需要乳腺科医生、生殖科医生和患者及家属进行充分的沟通和科学的决策。四、我们的经验和做法我院乳腺外科与长征医院生殖中心较早就乳腺癌患者的生育力保存开展了合作和探索，本人也有幸担任中国妇幼保健协会生育力保存委员会委员。我院乳腺外科作为上海市最早成立的乳腺外科专科之一，是上海市特色优势学科，而长征医院生殖中心是中国妇幼保健协会生育力保存委员会主任委员单位。在近年的合作中，我们对乳腺癌患者的治疗和生育力保存逐步形成了一套较为规范完善的程序和方法，既确保肿瘤治疗效果，又为患者留下了孕育生命的机会，已成功的为数名乳腺癌患者进行了生育力保存。在临床工作中，我们会对预后较好的育龄期女性乳腺癌患者进行是否需要生育力保存进行询问，了解患者的需求情况。对有生育力保存要求的患者，首先由专门的医生结合患者情况进行专业咨询，对生育力保存的方法、利弊及乳腺癌治疗方案进行介绍。对需要进一步具体实施辅助生殖的患者，我们会与长征医院生殖中心联系，安排至长征医院就诊咨询。就诊后，由患者、我们乳腺外科、生殖中心三方共同进行研究协商，制定安全可行的实施方案，安排具体治疗流程并长期进行跟踪随访。我们希望通过自己的努力，为更多年轻乳腺癌患者保留孕育生命的希望，圆一个做母亲的梦想，帮助她们从生理上、心理上完整的回归社会、回归家庭，实现真正意义上的完全康复。
谢轶群 2018-09-04阅读量1.8万
病请描述： 摘要：分析系统论在乳腺癌预后多因素研究中的指导和预见作用，阐明在临床科学研究中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究思路，为乳腺癌的治疗提供新的方法；同时也提示还原法仅是系统论研究的基础方法之一，而非唯一方法。在基于系统论的研究中，应当将还原法、整体法有机结合。上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群 关键词：乳腺癌，多因素研究，预后，还原论，系统论 The system theory perspective of multivariate analysis of breast cancer prognosis Xie yi-qun,Yi Hai-ying,BAO Jia-lin, Wu yin，Department Of Breast disease,Shanghai Huangpu Center Hospital, Shanghai 20002, China Abstract : To analyze the directory and prophetic effect of system theory in the study of multivariate analysis of breast cancer prognosis.The consciousness and initiative application of system theory in medical study could extend the research thoughts and provide new ways to therapy of breast cancer．Reduction method is just one of basic methods of system theory study ,not the only way.Reduction method and wholeness method should be combined organically inthe study based on system theory. Key words: breast cancer,multivariate analysis, prognosis, reductionism,system theory 乳腺癌是西方国家女性最常见的恶性肿瘤[1]，在我国乳腺癌已经位居女性恶性肿瘤首位，且发病率逐年上升。影响乳腺癌的预后因素很多，目前的研究虽然在某些方面达成了共识，但似乎又存在争议、矛盾。这就需要通过系统论来找到出路。大致来讲，哲学包括本体论和方法论。其中方法论的研究因其对科学研究的指导和预见作用而备受关注。而方法论经历了从还原论到系统论的发展。本文试图通过分析系统论在乳腺癌预后多因素研究中的指导作用和预见作用，阐明在临床科研中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究思路，进而引领乳腺癌治疗进入新的飞跃。 1 以还原论为基础的近现代乳腺癌预后多因素的研究 还原论是指把物质的高级运动形式归结为低级运动形式，用低级运动形式的规律去代替高级运动形式的规律的形而上学观点。还原方法指简化、缩减、降低、归并，这种把较高（复杂）层次分解为较低（较简单）层次的研究方法。还原论与还原方法既有联系又存在着质的差别，还原作为一种方法对科学研究来说是必要且有效的，但就对事物的认识而言并不充分；还原论则是对还原方法的认识功能不加限制地扩大所形成的一种哲学思想[2]。迄今为止，以还原论为哲学指导的医学研究已经取得了辉煌的成就，并诞生了相应的学科，诸如分子生物学等[3]。 在乳腺癌预后多因素研究方面，亦是如此。学者们通过将影响乳腺癌预后的多个因素分解，诸如年龄、病理类型、肿瘤大小、淋巴结转移、雌激素受体（estrogen receptor， ER）及孕激素受体（progesterone receptor，PR）状态等，分别进行了它们各自对乳腺癌预后影响的单因素研究，然后在还原论的指导下将各结果简单相加，进而指导治疗及预后，显著提高患者生存率。如关印等[4]通过对128例10个以上淋巴结转移乳腺癌患者的单因素分析显示，淋巴结转移个数大于20个，转移淋巴结比例大于0.8，有脉管瘤栓者无病生存和总生存较差；受体阴性者总生存较差；放疗可改善无病生存。 在乳腺癌预后多因素研究中，还原论发挥了重要的作用，但本身也存在不可避免的局限。如单因素分析发现化疗在浸润性乳腺癌患者中均具有极高的价值，但多因素研究发现年龄因素应与化疗同时考量，不同年龄组患者化疗效果存在明显差异。 2 以系统论为方法的乳腺癌预后多因素研究现状 所谓系统论指把研究对象如实的作为一个系统（包括若干相互作用的要素并有确定性能的整体），按照系统特性和系统规律来处理和认识问题的思路和方法。系统特性和系统规律包括整体性原理、联系性原理、有序性原理、动态性原理及整体最佳原理。系统生物学正是以此方法论为基础而应运而生的。 同样在乳腺癌预后多因素的研究中，人们发现多因素共同作用的结果并不简单等于各因素作用之和。如在单因素研究中，激素受体状态对乳腺癌预后的影响较为明确，ER（-）者预后较差，而不同化疗方案（阿霉素、环磷酰胺、多西他赛，ACT及环磷酰胺、阿霉素、氟尿嘧啶，CAF）对预后的影响存在争议，进而引发了对二者的多因素研究。Berry等[5]回顾分析了6644例有淋巴结转移的乳腺癌患者。ER（-）和ER（+）患者接受术后辅助化疗获益更多,且ACT方案较CAF方案复发率及死亡率低50％。可见激素受体状态与化疗方案存在交互作用，激素受体状态对化疗方案对乳腺癌预后的影响有作用，这两个因素对预后的影响不是简单的累加。诸如此类的多因素研究，还有人类表皮生长因子受体2(Human Epidermal growth factor Receptor-type 2，HER2)的状态与化疗方案对乳腺癌预后的影响。Pritchard KI等[6]在Mammary 5随机对照研究中，观察了710例淋巴结转移的绝经前乳腺癌病例中肿瘤组织中有HER2基因扩增的患者，若根据无复发生存率来评价，环磷酰胺、表阿霉素、氟尿嘧啶（CEF）方案要优于环磷酰胺、氨甲碟呤和氟脲嘧啶（CMF）方案，总体生存率评价的结果也是如此。肿瘤组织中无HER2扩增者，CEF并不能提高其无复发生存率，也不能提高其总体生存率。治疗与HER2扩增的相互作用经校正后的OR值分别是：无复发存活率为1.96、总体生存率为2.02。可见，乳腺癌细胞中HER2的扩增状态与含蒽环类抗癌药物的化疗方案存在交互作用，HER2的扩增状态对化疗方案对乳腺癌预后的影响有作用，这两个因素对预后的影响也不是简单的累加。 可见，在乳腺癌预后多因素的研究中自觉、主动地运用系统论的科学方法，可以拓展研究的新思路，解决一些长期疑惑的问题。 3 乳腺癌多因素研究中系统论的发展 目前以系统论为方法的乳腺癌预后多因素的研究主要是以还原方法为基础，进一步研究其交互作用，仍是先分割再组合，仅意识到组合不是简单的加法，意识到“整体大于部分之和”。但是我们必须明白，从系统的发生学来看，存在两个系统：组合系统和分化系统。对于组合系统，我们当然可以以还原方法来进行系统的研究。但是对于分化系统，不能被分割或者分割后完全改变了系统自身固有的特性，不能再称之为“系统”。如果还是用基于还原方法的系统论方法是行不通的，并可能产生错误的结论。可见还原方法仅是系统论研究的基础方法之一，而非唯一方法，基于系统论的研究方法应当将还原法、整体法有机的进行结合。 对于一些分化系统，其整体不能分割，若强行进行分割研究，由于分割后的部分可能完全不同于原整体而出现错误的研究结果，这时只有将这个系统作为一个整体来研究。如在乳腺癌预后多因素的研究中，乳腺癌激素受体状态及内分泌治疗两者不可分割，存在统计学中共线性，应作为一个整体来研究。 同样，对于其他一些组合系统，其各组合部分又可分为组合亚系统和分化亚系统，整体只能进行部分分割，则必须以还原法和整体法相结合的方法来研究。如在乳腺癌预后多因素的研究中，预后的结果和发生预后结果的时间不可分割，而其又受多因素影响，这些因素有些可以分割，可以以还原法进行研究；有些则必须做为整体研究的。而影响因素之间可能不存在相互作用，可能存在协同作用或拮抗作用。英国统计学家Cox提出的比例风险模型正是基于这样的系统方法论的考虑。但目前国内Cox比例风险模型应用并不广泛，且由于不能认识到因素间的交互作用，往往不能加入因素乘积相来探讨其交互作用，只是将各因素简单的做线性相加，这正是阻碍多因素研究的原因之一。因而，乳腺癌预后多因素研究中，运用结合整体法和还原法的系统论方法是必要且有效的。 综上所述，在乳腺癌预后多因素研究中，还原论确实发挥了巨大作用，但伴随生物科学和复杂性科学的兴起,还原论的局限性逐渐显露，成为阻碍科学进步的绊脚石,为此超越还原论成了科学发展的一个共同目标[7]，由此也诞生了系统论。在临床医学科学研究中自觉、主动地运用辩证思维方法和系统论的科学方法，可以拓展思路，为疾病的诊治提供最佳方案，对促进和指导临床治疗有极其重要的意义，就系统论的具体研究方法而言，还原法仅是系统论研究的基础方法之一，并非唯一方法，基于系统论的研究方法应当将还原法、整体法有机的结合。
谢轶群 2018-07-28阅读量5186
病请描述： 乳头溢液是乳腺疾病的三大常见症状之一，发生率约3 ～8％，除外全身性疾病、垂体肿瘤和药物等原因（可通过血液检查、病史询问排除）外，多数为乳腺本身病变所引起，常见原因为导管内乳头状瘤、乳管扩张症、乳腺囊性增生、乳腺癌和乳腺急慢性炎症等．目前针对乳头溢液的检查方法，有溢液涂片细胞学检查、选择性乳腺导管造影术、乳管镜检查等。乳管镜检查因其诊断率高、直观反应病变情况，兼具乳管炎症治疗效果而越来越收到重视。上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群 乳管镜的延生于80年代后期，至1991年冈崎亮(Okazaki)等与藤仓株式会社共同研制开发成功纤维乳管镜(Fiberoptic ductoscopy，FDS)（由冷光源、影像监视器、影像记录器和光导纤维组成），是目前临床应用之基础。 纤维乳管镜是一种微型内镜，其目前临床的主要应用为：1、作为乳头溢液病因的重要检查手段；2、治疗乳管炎的最佳方式之一。 乳管镜的操作简单步骤为：1、扩张溢液乳管（略感疼痛）；2、插入纤维乳管镜，同时注入含局麻药、抗生素、抗炎药的液体（疼痛消失）；3、开始检查并治疗患者；4、拔出乳管镜，局部涂抹金霉素眼膏，24小时内禁浴。
谢轶群 2018-07-28阅读量7167
病请描述： ［摘要］背景与目的：近期国外研究表明GATA3作为转录因子不仅与正常乳腺组织及乳腺癌的发生发展相关，与乳腺癌的预后也可能相关。本研究旨在通过检测乳腺癌中GATA3的表达水平，分析其与预后的关系，以探讨GATA3在乳腺癌预后中的意义。方法：采用免疫组化方法检测100例乳腺癌中GATA3的表达水平并分析其与其他临床病理指标以及预后的关系。结果：GATA3的低表达与肿瘤高组织分级、淋巴结转移、ER阴性状态、PR阴性状态、HER2过度表达等表示预后较差的指标相关（P<0.05），但与确诊年龄、肿瘤大小无关（P>0.05）；全部乳腺癌患者中，GATA3阳性表达者5年总生存率为83.6％，高于GATA3阴性表达者的62.2％，两者存在统计学差异（P<0.05）；ER阳性并接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中，GATA3阳性表达者5年总生存率为87.8％，高于GATA3阴性表达者的60.0％，两者存在统计学差异（P<0.05）。结论：GATA3在乳腺癌中的表达与乳腺癌的分化水平、转移能力相关，并且GATA3可作为乳腺癌预后的一个判断指标。上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群［关键词］GATA3转录因子；乳腺癌；预后；免疫组织化学 Expression of GATA3 in breast cancer tissues and the relationship between GATA3 and prognosis of breast cancer XIE Yi-qun12, YI Hai-ying2, SHI Jun-yi1*, LI Xi-zhou11, SUI Jin-ke1(1. Department of General surgery, Changhai Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2.Department of Breast Surgery, Shanghai Huangpu Center Hospital, Shanghai 200002, China;)Correspondence to：SHI Jun-yi E-mail: shijunyi666@126.com [Abstract] Background and purpose: Recent overseas studies show that GATA3 is associated not only with the development of normal breast tissue and breast cancer as a transcription factor, but also with prognosis of breast cancer.This study investigated the expression of GATA3 in breast cancer and analyzed the relationship between GATA3 and prognosis of breast cancer, to explore the clinical significance of GATA3 for prognosis of breast cancer. Method: the expression level of GATA3 in 100 breast cancer was detected by means of immunohistochemistry and the relationship between GATA3 and other clinicopathologic factors was analyzed. The relationship between GATA3 and prognosis was analyzed. Results: The low expression of GATA3 in breast cancer tissues was associated with high histological tumor grade ,lymph node involvement, ER(-),PR(-)and over expression of HER2）,but not with age，tumor size（P>0.05）. In all breast cancer patients,the 5-year overall survival rate of GATA3-positive cases was 83.6% and higher than 62.2％ of GATA3-negative cases（P<0.05）.In all cases that was ER(+) and with tamoxifen therapy, the 5-year overall survival rate of GATA3-positive cases was 87.8% and higher than 60.0％ of GATA3-negative cases（P<0.05）. Conclusions: The results suggested that GATA3 expression in breast cancer is related to the level of differentiation level and metastasis ability of breast cancer and GATA3 may be a prognostic factor for breast cancer. [Key words] GATA3 transcription factor;breast neoplasms; prognosis; immunohistochemistry 通信作者：施俊义 E-mail: shijunyi666@126.com GATA3属于GATA转录因子家族[1]，能调节多种细胞类型的遗传分化方向（lineage determination）。其中包括自主神经系统的神经元、T辅助细胞、毛囊的毛根内鞘、脂肪细胞、肾病肾管（nephritic ducts of the kidney）、耳蜗及乳腺导管上皮细胞[2-4]。近期国外研究表明GATA3作为转录因子不仅与正常乳腺组织的发生发展、乳腺癌的发生发展相关，与乳腺癌的预后也可能相关。目前，国内相关研究未见报道，而国外相关研究尚存争议。为探讨GATA3与乳腺癌预后的关系，本文采用免疫组织化学方法，检测乳腺癌组织中GATA3的表达，分析其与其他临床病理指标以及预后的关系。 1资料和方法1.1材料①一般资料及组织标本：所有标本均系抽取上海市黄浦区中心医院乳腺外科2004年－2005年间手术切除的乳腺癌组织标本，共100例，并经病理HE染色和本院2位以上病理科医师确诊。各组织标本均有完整术后病理资料：其中导管原位癌13例、浸润性导管癌56例、浸润性小叶癌22例、浸润性神经内分泌癌2例、黏液腺癌4例、派杰氏病3例；其中ER（＋）70例，24例伴有腋窝淋巴结转移（淋巴结转移情况以术后病理检查为准）。乳腺癌患者手术前均未经过抗癌治疗(包括放疗、化疗及内分泌治疗等)。乳腺癌患者均为女性，年龄分布26~83岁(平均55岁)。②主要试剂：GATA3多克隆兔抗人抗体购自上海亿欣生物科技有限公司；EnVision试剂购自上海蓝创生物科技发展有限公司；对二甲胺基偶氮苯(DAB)显色试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。1.2方法免疫组化染色：所有标本均经10%中性甲醛固定，经常规脱水透明石蜡包埋，做4μm厚连续切片，备常规HE染色及免疫组织化学染色，免疫组织化学染色采用EnVision法。根据一抗说明书要求进行前处理。石蜡切片常规脱蜡至水后，以3%H2O2室温下孵育10min以阻断内源性过氧化物酶的活性。石蜡切片浸入0.05M EDTA pH8.0的缓冲液微波（98℃）加炉热10min，重复2次，自然冷却20min，进行热诱导抗原修复。滴加一抗兔抗GATA3多克隆抗体（1：100），4 ℃孵育过夜。滴加酶标记的二抗（EnVision试剂），室温湿盒中孵育6 0min。D A B显色3min，苏木精衬染，常规酒精梯度脱水、二甲苯透明、中性树胶封片、光镜观察实验结果。实验中以PBS代替一抗作阴性对照，以已知阳性片作阳性对照，以确保实验的特异性和灵敏性。1.3结果判定GATA3染色阳性结果的判定标准：乳腺癌细胞胞核中出现棕褐色颗粒染色为GATA3阳性表达细胞。每张切片随机选择5个高倍视野，按阳性细胞数占同类细胞的百分比分类，阳性细胞数≥20 %为GATA3表达阳性切片[5]。ER、PR、HER2均记为（+）和（－）。ER（+）为原术后病理资料ER（+～+++）；ER（－）为原术后病理资料ER（－）。PR（+）为原术后病理资料PR（+～+++）；PR（－）为原术后病理资料PR（－）。HER2（+）为原术后病理资料HER2 +++；HER2阴性为原术后病理资料HER2 －、＋或++。乳腺癌组织病理类型、肿瘤组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移状态均以原术后病理资料为判定标准。1.4随访本组全部100例乳腺癌均从病理确诊时开始计算生存时间，随访截止时间为2010年3月。失访8例，随访率92％，中位随访时间约5.3年。1.5统计学处理采用SPSS 11. 5 统计学软件进行数据分析。GATA3在乳腺癌中的表达与其他临床病理指标、预后的关系，均采用χ2检验进行分析，其中相关性采用Spearman相关系数r表示；GATA3在ER阳性并接受三苯氧胺治疗的患者中的表达与预后的关系，采用Fish确切概率法进行分析。P<0.05为有统计学意义。 2结果2.1 乳腺癌中GATA3的表达与其他临床病理指标的关系乳腺癌中可见有GATA3的阳性表达，为深棕色及棕黄色颗粒，细胞核着色。GATA3的低表达与肿瘤高组织分级、淋巴结阳性、ER阴性状态、PR阴性状态、Her2/neu过度表达等表示预后较差的指标相关（P<0.05），但与确诊年龄、肿瘤大小无关（P>0.05）（表1）。表 1 乳腺癌中GATA3的表达与其他临床病理指标的关系Table 1 The relationship between GATA3 expression and other clinicopathologic factors in breast carcinoma Other Clinicopathologic Factors其他临床病理指标N(n)例数GATA3Positive rate(%)阳性率χ2Pr+(n)例数-(n)例数ER +70531775.724.00<0.010.49-3072323.3PR +56391769.64.93<0.050.22-44212347.7HER2 +26111542.34.58<0.05-0.24-74492566.2Histological Tumor Grade肿瘤组织分级 Ⅱ3627975.08.63<0.010.39Ⅲ2071335.0Tumor size(cm)肿块大小 ≤228181064.30.61>0.05 ＞256312555.4LN淋巴结转移状态 +2491537.56.00<0.05-0.27-60402066.7Age(years)年龄 ≤5029151451.71.17>0.05 ＞5071452663.42.2 所有乳腺癌患者中GATA3的表达与预后的关系本组100例乳腺癌患者中，获得随访92例，失访8例。GATA3（+）组55例，死亡9例，5年总生存率为83.6％；GATA3（－）组37例，死亡14例，5年总生存率62.2％。经χ2 检验分析，本组乳腺癌患者中GATA3的表达水平与预后存在相关关系（χ2＝5.44，P=0.02<0.05），提示在乳腺癌患者中GATA3表达阳性者，预后较好（表2）。 表2 GATA3与乳腺癌预后的关系Table 2 The relationship between GATA3 and prognosis in breast carcinomaGATA3N(n)例数Prognosis预后Overall 5-year survival rate (%)5年总生存率PFatality(n)死亡Survival(n) 生存+5594683.6<0.05-37142362.2 2.3 ER阳性并接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者中GATA3的表达与预后的关系本组全部100病例，其中ER阳性70例（均接受他莫昔芬治疗5年），获得随访64例，失访6例。GATA3（+）组49例，死亡6例，5年总生存率为87.8％；GATA3（－）组15例，死亡6例，5年总生存率60.0％。经Fish确切概率法分析，本组ER阳性乳腺癌患者中GATA3的表达水平与预后存在相关关系（P=0.03<0.05），提示在ER阳性并接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中GATA3表达阳性者，预后较好（表3）。 表3 ER阳性并接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者中GATA3与预后的相关关系Table3 The relationship between GATA3 and prognosis in ER-positive breast carcinoma with tamoxifen therapyGATA3N(n)例数Prognosis预后Overall 5-year survival rate (%)5年总生存率PFatality(n)死亡Survival(n)生存+4964387.8<0.05-156960.0 3 讨论GATA3属于GATA转录因子家族（成员包括GATA1至GATA6），它们以高亲和力结合于共同序列(A/T)GATA(A/G)，共有一个类固醇激素受体超家族的C4锌指结构DNA结合基序[1]，定位于染色质10p15[6]。GATA家族依据结构特征和表达模式被分为两大类。GATA1、GATA2和GATA3主要在造血细胞中表达，而GATA4、GATA5和GATA6则主要在心血管系统及包括肝、肺、胰腺和肠道在内的内胚层来源的组织中表达[7]。研究证实，GATA3促成了多种组织的正常发育[2-4]。本研究显示在56例浸润性导管癌中肿瘤组织学分级与GATA3的阳性表达存在着显著的相关关系（P<0.01，r＝0.39），提示肿瘤组织学分级越高，GATA3表达率越低。这说明GATA3是重要的分化调节因子，不仅能促进乳腺细胞的分化，同样能促进乳腺癌细胞的分化。本研究还显示在84例浸润性乳腺癌中，淋巴结转移24例。浸润性乳腺癌中淋巴结转移状态与GATA3阳性表达存在着相关关系（P=0.01<0.05，r=－0.27），提示在浸润性乳腺癌中淋巴结转移者GATA3表达率低。可见，GATA3在乳腺癌中的表达与乳腺癌的分化水平、转移能力相关。在分化好、转移性低的乳腺癌细胞中，GATA3往往呈阳性表达。本研究显示GATA3的低表达与肿瘤高组织分级、淋巴结阳性、ER阴性状态、PR阴性状态、Her2/neu过度表达等表示预后较差的指标相关，但与确诊年龄、肿瘤大小无关，与国外研究相符[5,8-9]。此外，本研究显示GATA3与ER密切相关（r=0.49）。故我们先后对GATA3在全部乳腺癌患者中以及在ER阳性并接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者中判断预后的作用进行了研究。本研究显示乳腺癌患者中GATA3的表达水平与预后存在相关关系（P=0.02<0.05），提示在乳腺癌患者中GATA3表达阳性者，预后较好。本研究还显示在ER阳性并接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中GATA3的表达水平与预后存在相关关系（P=0.03<0.05），提示在ER阳性并接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中GATA3表达阳性者，预后较好。GATA3在乳腺癌预后分析中的作用是当前研究的热点之一，相关研究结果也存在分歧。Mehra等[8]发现，在预后很差的浸润性癌中GATA3为主要的低表达基因之一，GATA3低表达的肿瘤较高表达的肿瘤生存期明显缩短。但Voduc等[9]对3119例浸润性乳腺癌病例的研究发现，虽然单变量分析中GATA3的表达是预后较好的标志，但多变量（包括患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、ER状态、Her2状态等）分析中，GATA3并不是独立的预后因子。同时在ER阳性的患者中，无论是否接收三苯氧胺治疗，GATA3均不是独立的预后因子。Ciocca等[10]在一项10年随访研究中发现，GATA3阳性和阴性的肿瘤之间复发率和生存率无统计学差异。而在ER阳性并接受内分泌治疗的患者中，GATA3的表达具有中强度预后价值。Jacquemier 等[11]发现，在240例接受激素治疗的ER阳性乳腺癌患者中，多变量分析显示GATA3、VPI（vascular peritumoral invasion，血管癌旁浸润）、Ki67、P53 的预后价值有显著统计学意义。可见，GATA3在判断预后中是否具有价值存在争议。本研究显示其表达与ER表达高度相关，而ER在乳腺癌中具有重要的指导内分泌治疗、判断预后的作用。因此，结合国外学者相关研究，我们认为在分析GATA3判断乳腺癌预后中的作用时应充分考虑ER作用的影响，否则GATA3的作用与ER的作用将难以区分。我们建议首先在ER（＋）的患者中进行GATA3判断预后价值的研究。综上所述，GATA3在判断预后中的作用仍有争议，本研究显示GATA3在乳腺癌患者以及ER阳性并接受三苯氧胺治疗的乳腺癌患者中GATA3表达阳性者，预后均较好。 [参考文献][1] Merika M, Orkin SH. DNA-binding specificity of GATA family transcription factors[J]. Mol Cell Biol, 1993, 13(7): 3999-4010.[2] Pai SY, Truitt ML, Ho IC. GATA-3 deficiency abrogates the development and maintenance of T helper type 2 cells[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(7): 1993-1998.[3] Kaufman CK, Zhou P, Pasolli HA, et al. GATA-3: an unexpected regulator of cell lineage determination in skin[J].Genes Dev, 2003, 17(17): 2108-2122.[4] Kouros-Mehr H, Slorach EM, Sternlicht MD, et al. GATA-3 maintains the differentiation of the luminal cell fate in the mammary gland[J]. Cell, 2006, 127(5): 1041-1055.[5] Sorlie T, Tibshirani R, Parker J, et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2003, 100(14): 8418-8423.[6] Joulin V, Bories D, Eléouet JF, et al. A T-cell specific TCR delta DNA binding protein is a member of the human GATA family[J]. EMBO J, 1991, 10(7): 1809-1816.[7] Patient RK, McGhee JD. 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谢轶群 2018-07-28阅读量8701
病请描述： 乳腺癌是女性最常见的肿瘤之一，近年来发病率及病死率在我国逐年上升，化疗是治疗晚期乳腺癌的常用手段。诺维本（NVB）是一种新的半合成长春花生物碱类抗肿瘤药物，常用于非小细胞肺癌和乳腺癌的治疗。含蒽环类药物的联合化疗方案是晚期乳腺癌的常用治疗方法之一。我们于2002年1月至2005年12月用诺维本联合表阿霉素（EPI）方案（NE）治疗晚期乳腺癌68例，取得了较好的疗效，现报道如下。上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群 1 资料与方法 1.1 临床资料 68例均为女性患者，乳腺癌均经病理证实，年龄39-65岁，中位年龄43岁，TNM分期（AJCC 第六版）为ⅢC、Ⅵ期，卡氏评分（KPS）>60分。病理分型：浸润性导管癌49例，单纯癌6例，腺癌3例，黏液腺癌2例，髓样癌8例。全组患者均具有可测转移病灶，全组病例中单发性转移38例，多发性转移30例。转移器官：淋巴结转移癌54例，皮肤转移20例，骨转移12例，肺、胸膜转移10例，肝转移7例，脑转移3例，卵巢1例。初治42例。复治26例(其中12例曾接受CMF或CEF的联合治疗)。至本次治疗时。均停止上述治疗3个月以上，治疗前肝肾功能、血常规均正常，预计生存期长于3个月。 1.2 治疗方案 所有患者均应用NVB 30mg/m2，静脉滴注，第1、8天， EPI 60mg/m2，静脉滴注，第1天，21天为一周期。化疗至少3周期，治疗达到4个周期以上的52例。化疗前15min静滴恩丹西酮8mg预防呕吐。化疗期间给予心电监护，若白细胞数<3.5×109／L时，则给予升白细胞药物等对症支持治疗。 1.3 疗效评定 观察指标治疗前后全面体检，对可测量的病灶认真测量记录，治疗期间详细记录病灶变化，每周复查血常规及肝、肾功能、心电图。3周期后评价疗效，按WHO实体瘤近期疗效评价标准分为：完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，无变化(NC)和进展(PD)，不良反应按WHO抗癌药物毒性分级(0一IV)标准进行评定。 2 结果 2.1 疗效 全组病例CR9例，PR33例，SD16例，PD8例。总有效率(CR+PR)61.8％。初治有效率66.7％。复治有效率53.8％（见表1）。治疗3个周期有效率为50.0％，3个周期以上有效率为65.4％（见表2）。不同部位转移与疗效的关系（见表3），淋巴结、皮肤及肺转移疗效较好（有效率大于60％）；骨转移疗效不佳，肝、脑、卵巢转移因病例数较少，需进一步观察。 表一 NE方案治疗乳腺癌近期疗效 例数（n） CR PR SD PD CR+PR(%) 初治组 42 7 21 10 4 66.7 复治组 26 2 12 8 4 53.8 总计 68 9 33 18 8 61.8 表二 不同周期NE方案治疗疗效 例数（n） CR PR SD PD CR+PR(%) 3周期组 16 1 7 6 2 50 >3周期组 52 8 26 12 6 65.4 总计 68 9 33 18 8 61.8 表三 不同转移部位与疗效的关系 转移部位 例数（n） CR PR SD PD CR+PR(%) 淋巴结 54 5 31 14 4 66.7 皮肤 20 3 9 6 2 65.4 肺 10 0 6 3 1 60.0 骨 12 0 3 7 2 25.0 肝 7 0 3 3 1 42.9 脑 3 0 1 1 1 33.3 卵巢 1 0 0 1 0 0 表四 NE方案毒副反应 毒副反应 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 总发生率(%) Ⅲ＋Ⅳ发生率(%) WBC减少 13 17 14 18 4 80.9 32.4 Hb降低 39 11 12 4 2 42.6 8.8 PLT降低 21 23 20 3 1 66.2 5.9 恶心呕吐 19 18 28 3 0 72.1 4.4 脱发 41 18 7 2 0 39.7 2.9 静脉炎 46 12 8 2 0 32.4 2.9 周围神经炎 51 13 4 0 0 25.0 0 肝功异常 55 10 2 1 0 19.1 1.5 肾功异常 65 3 0 0 0 4.4 0 心电图改变 58 8 2 0 0 14.7 0 2.2毒副反应 NE化疗方案的主要毒副反应为骨髓抑制， 白细胞减少发生率为80.9％ ，Ⅲ-Ⅳ发生率32.4％，贫血发生率42.6％，Ⅲ-Ⅳ发生率8.8％，66.2％患者出现血小板减少；化疗前使用恩丹西酮后胃肠道反应明显减轻，Ⅲ-Ⅳ发生率4.4％。其他毒副作用如脱发、静脉炎、周围神经炎等均不严重，Ⅲ-Ⅳ反应发生率均较低。肝肾功能和心电图改变较少见。化疗过程中未发生与化疗相关死亡。 2.3中期疗效 患者的缓解期为4～20个月,中位缓解期7.5月。中位生存期14个月(1-40个月)。随诊至2005年12月全组死亡12例。无失访病例。最长的已存活48个月。 3 讨论 乳腺癌的化疗目前尚无统一方案，更多的倾向于使用联合方案。本研究采用NE方案，其中EPI的主要作用是直接嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的形成而起作用，同时抑制DNA及RNA的合成，对细胞周期各阶段均有作用，为细胞周期非特异性药物[1]。诺维本（NVB）是一种半合成长春花碱类化合物，具有广谱抗肿瘤活性，可抑制微管蛋白的聚合，使分裂期微管崩解，通过阻断G2与M期细胞的有丝分裂，导致进入间期或分裂后期的细胞死亡,属于细胞周期特异性药物。NVB对轴索微管的亲和力最差，因而神经毒性相对较低[2]。 研究表明，NVB是治疗乳腺癌的有效药物。蒋泽飞等[3]单用NVB治疗转移性乳腺癌有效率达到40％以上。Spilmann[4]等采用NVB+ADM联合方案治疗转移性乳腺癌有效率为74％(66／89)，CR21％，中位缓解l2个月，中位生存期27.5个月。王天峰等[5]临床报道以NE方案治疗乳腺癌59例，总有效率为59.5％，初治有效率为76.7％,复治有效率为62.1％。顾筱曼等[6]采用NE方案治疗乳腺癌15例，有效率为66.7％。本研究采用NE方案治疗乳腺癌68例，总有效率(CR+PR)61.8％。初治有效率66.7％。复治有效率53.8％，患者的缓解期为4～20个月,中位缓解期7.5月。中位生存期14个月(1-40个月)。与目前国内外研究结果相当，也表明NE方案治疗晚期乳腺癌有较好疗效。 本组病例中，治疗3个周期有效率为50.0％，3个周期以上有效率为65.4％，提示4个或4个以上周期的化疗效果可能更好。不同部位转移疗效的结果表明，本方案对淋巴结、皮肤及肺转移疗效更好，对其它部位转移肿瘤的疗效目前还不确定。 本组病例的主要毒副反应为骨髓抑制，白细胞减少发生率为80.9％ ，Ⅲ-Ⅳ发生率32.4％，贫血发生率42.6％，Ⅲ-Ⅳ发生率8.8％。化疗前使用恩丹西酮后胃肠道反应明显减轻，Ⅲ-Ⅳ发生率4.4％，且通过对症处理均能恢复，不影响治疗。其他毒副作用如脱发、静脉炎、周围神经炎等均不严重。上述表明对采用NE方案化疗患者采用有效预防措施，及时对症处理，该方案的毒副反应仍属于较低水平，该方案安全可行。 综上所述，我们认为，对于晚期乳腺癌患者使用NE联合化疗方案具有较好的临床疗效，同时其不良反应可以耐受，可用于治疗晚期乳腺癌。
谢轶群 2018-07-28阅读量6778