病请描述：当一个十三岁的小男孩因为足球大小的肩膀肿瘤来到医院时，他的情况已经相当严重。肿瘤不仅破溃流血，而且通过MRI检查发现，肿瘤已经完全破坏了肩关节，且侵袭性极强。这种情况下，截肢手术变得迫切必要——这是为了避免癌症进一步转移，增加小患者的生存希望。 然而，当向他和他的爷爷解释截肢的必要性时，遭遇了他们的拒绝。小男孩哭泣着摇头，而爷爷则表示要去其他医院再次寻求意见。面对这种情况，我不得不警告他们：不管选择哪家医院，都应该尽快开始治疗。骨肉瘤的治疗需要化疗和手术，任何的拖延都可能导致孩子的生命危险。 令人痛心的是，八个月后再次见到这位爷爷时，他来是为了开具就诊证明，准备给孩子办理保险和安葬手续。尽管后来在老家的医院进行了截肢手术，但小男孩仍然没能幸免于难。 这些令人遗憾难过的病人情况与约旦Hadeel Halalsheh医生团队在《儿童血液与癌症》杂志上发表的研究不谋而合。该研究表明，如果骨癌手术拖延超过18周，患者的生存希望会大幅下降。 这些研究成果的发布，希望能够被更多医生转化为科普知识，让公众意识到这一严重问题。 骨肉瘤如果拖延手术治疗，生存率会大幅下降 我们希望通过科普教育，让大家明白：生命掌握在每个人自己以及家人的手中。如果因犹豫和拖延而失去宝贵的治疗时间，最终的结果往往是悲剧——病人的离世和家人的悲痛，以及医生的遗憾。 愿这样的悲剧越来越少发生，愿每个人都能珍惜并及时把握治疗的机会。
袁霆 2023-11-27阅读量1827
病请描述：一、关于术后活动的注意事项1. 术后需使用膝关节支具伸直位固定6周，期间如无主刀医师特别嘱咐严禁弯曲膝关节，保证伸膝装置良好愈合。2. 若伤口疼痛可以耐受，原则上术后第一天起即可进行非负重的保护性下床活动，膝关节仍应保持伸直。早期下地时间不宜过长，防止下肢过度肿胀。3. 鼓励患者卧床时多进行踝关节、股四头肌锻炼，可促进下肢血液循环，也可以防止肌肉萎缩。包括：1）踝关节伸屈和环绕运动，每次约 10 ～ 20 次，每天 2-3 套;2）静态股四头肌收缩 10 秒，休息 10 秒，每 10 次为一组，完成每天 10 组。4. 手术6周后，可以根据复查时的医嘱在膝关节支具保护下开始活动度锻炼，并逐渐负重。膝关节活动度一般每过4-7天增加5°，直至膝关节弯曲达到90°~110°。二、关于术后营养的建议1. 为促进伤口愈合，患者需要补充大量营养，尤其是蛋白质。一般术后第二天起即可恢复正常饮食。常见食物中，鱼、虾、肉、蛋均为较优质的蛋白来源，具体可根据患者喜好调整。2. 若无特殊偏好，不建议大量食用各类煲汤。煲汤所含蛋白较少，脂肪偏多，不适合患者术后恢复。
袁霆 2023-10-31阅读量2118
病请描述：什么是骨肉瘤？ 骨肉瘤（osteosarcoma，OS），是一种原发性骨恶性肿瘤，好发于儿童和青少年长肢骨干骺端，股骨下端及胫骨上端是其最好发部位。骨肉瘤比较容易发生肺部转移，且预后较差，致残和致死率较高，对患者的健康和生活造成严重威胁。 骨肉瘤有什么症状？ 骨肉瘤最常见的症状是疼痛和肿块。疼痛往往在轻微活动后或者夜间较为明显，随着肿瘤的生长，疼痛可能会限制患者日常活动能力，并导致异常的步态，严重者则出现跛行。因此，当青年儿童出现肢体疼痛时，切不可大意，不要误以为是生长痛而耽误就诊，当疼痛反复不能缓解时应至医院检查排除骨肉瘤的可能。随着肿瘤进一步发展，接着会出现包块、皮温增高、血管怒张、关节活动受限，轻微暴力即会出现骨折。 骨肉瘤的诊断 骨肉瘤主要依靠影像学检查：① X线② 核磁共振成像（MRI）③ 计算机断层扫描（CT） 一旦发现异常，医生可能会进行组织活检来确认诊断。组织活检是通过取出肿瘤组织样本进行病理学检查，以确定组织是否恶性。 骨肉瘤的治疗 目前对于骨肉瘤的治疗是以手术、化疗、放疗为主，再结合生物治疗、免疫治疗等形成综合治疗方案，保肢率得到了很大的提升，高达80%~95%。 目前常用的保肢方法包括： ① 人工假体置换术：计算机辅助设计和制造定制型假体、组配式假体、儿童用可延长假体以及3D打印个性化人工假体等。 优点是具有个性化匹配、最大程度恢复关节结构和功能；缺点是有远期假体松动、断裂、假体周围骨折等并发症发生。 ② 骨移植： 自体骨移植——优点是无排异反应；缺点是来源有限。 同种异体骨移植——优点是来源广泛，使用便利，骨重建完成后即可终生受用；缺点是有排斥反应，要长时间避免负重，功能恢复迟。 骨肉瘤的预后 骨肉瘤的预后视不同因素而异，如肿瘤的位置、大小、扩散程度以及患者的年龄和整体健康状况，早期诊断和综合治疗可以显著改善预后。 生物3D打印在骨肉瘤药物筛选中的应用 ① 肿瘤模型的构建：3D生物打印技术可以构建复杂的肿瘤模型，如通过梯度结构设计，可有效构建含血管骨肉瘤体外模型，为骨肉瘤微环境的探索及药物筛选提供了良好的模型。 ② 人体组织模型的构建：通过3D生物打印技术，可以构建与人体组织相似的三维模型，这些模型可以用于模拟药物在人体内部的药效和代谢，从而提供更准确和可靠的药物筛选平台。 转化医学国家重大科技基础设施（上海） 王金武团队于2019年7月自主研制出第二代生物3D打印机，与南京瑞康健刘青团队联合研发了生物3D打印药物筛选生物反应器，可用于骨肉瘤药物筛选。 高通量生物3D打印机（左）与药物筛选反应器（右） 药物筛选反应器应用于骨肉瘤药效验证 参考文献 [1] 3D bioprinting tumor models mimic the tumor microenvironment for drug screening. Biomaterials Science, 2023.[2] CT、MRI对骨肉瘤浸润侵犯范围评估及其诊断价值分析.中国CT和MRI杂志,2022,20(07):168-170.[3] Multi-scale tumor localization based on priori guidance-based segmentation method for osteosarcoma MRI images. Mathematics, 2022, 10(12): 2099.[4] miR-21在骨肉瘤中的作用机制及研究进展.中国细胞生物学学报,2023,45(07):1134-1140. 文中图片来自王金武团队、文献及网络
王金武 2023-07-26阅读量2856
病请描述：骨肉瘤是一种罕见的、不良性的肿瘤，通常发生在肾上腺区、下肢、骨盆区、肩胛带等骨骼部位。骨肉瘤的患病率较低，但患者的生存率很低。这是因为骨肉瘤的恶性程度很高，它通常会向身体的其他部位发展，如心肺等致命器官。在这篇科普论文中，我将深入讨论骨肉瘤的病因、发病机理、症状和诊断方法，并向大家介绍目前临床上可用的治疗方法。 1.病因 骨肉瘤是由于某些基因的突变导致的，这使得肿瘤细胞变得不同于身体中的正常细胞，这些细胞一旦异常，就会变得无控制，从而导致骨肉瘤的发生。此外，一些遗传的因素也可能导致骨肉瘤的发生。 2.发病机理 骨肉瘤通常发生在儿童和年轻成年人身上，虽然年龄越大发病率越低，但骨肉瘤在老年人身上仍然可能发生。研究表明，骨肉瘤主要是由于误差遗传和环境因素的结合作用所致，如电离辐射、药物和化学药品、病毒、遗传等。 3.症状 骨肉瘤的症状与其他肿瘤相似，而且它的症状早期并不明显。然而，如果骨肉瘤没有得到及时发现和治疗，其症状可能会恶化，使病情进一步恶化。下面列举了一些可能表明骨肉瘤的症状： (1)骨骼疼痛 骨肉瘤通常在肢体内部形成，最常见的症状是局部的持续性骨骼疼痛，有时还会出现肢体不适甚至疼痛感。 (2)肿块 骨肉瘤局部出现肿块时，常常是初诊症状之一。这些肿块通常是可触及的、具有弹性的且柔软的。 (3)骨折 由于肿瘤可能会使局部骨质变脆变弱，导致局部发生骨折，这种情况通常会导致持续性骨骼疼痛和肿块等症状更加明显。 (4)肿瘤处的皮肤变化 当肿瘤增大并发展到局部软组织时，局部的皮肤可能会出现肿胀、发红、增厚、有发热感等症状，甚至有时可见到肿瘤处流脓的情况。 (5)全身症状 骨肉瘤发展到后期时，会出现全身性的症状，如发烧、乏力、贫血等，此时病情是比较严重的。 4.诊断方法 骨肉瘤的诊断方法通常会涉及到多个检查方法，包括： (1)X线检查 X线检查是最常用的检查方法之一，可以检测骨肉瘤造成的骨骼改变和骨缺损，可以确定骨肉瘤的部位和大小。 (2)磁共振成像检查(MRI) MRI检查可以显示骨肉瘤和周边的组织、肌肉、神经和血管等组织，并可以确定肿瘤的形态、大小和位置。 (3)断层摄影术(CT) CT扫描可以更精确地诊断骨肉瘤的位置、大小和形态，尤其是在检测畸形骨瘤特别有效。 (4)切片检查 如果初步检查认为骨肉瘤是存在的，通常会进行手术前活检或切片检查，这可以确诊骨肉瘤。 5.治疗方法 骨肉瘤的治疗方法包括手术、化疗和放疗。这些方法可以单独或联合使用，以缓解病情、减轻症状和延长患者的寿命。 (1)手术治疗 手术是骨肉瘤治疗的主要方法之一，通常包括切除肿瘤和周围正常组织，或者通过肿瘤切除术将受影响的肢体切除，例如局部切除、肢体截肢、部分肢体截肢等方法。 (2)化疗 化疗是通过化学药物治疗骨肉瘤的方法，所使用的药物通常是针对不良细胞的细胞毒性药物，通常会在手术和放疗后进行使用，以杀死肿瘤细胞和延长患者的寿命。 (3)放疗 放疗是一种通过高能辐射来杀死癌细胞的治疗方法，通常是针对较大的肿瘤或在手术治疗之后的一种治疗工具。 6.结论 骨肉瘤是一种艰难的疾病，需要及时诊断和治疗。这篇科普论文总结了骨肉瘤的病因、发病机理、症状和诊断方法，并介绍了目前临床上使用的治疗方法。 最后，提醒大家，如发现身体部位出现明显的肿块、煎熬的疼痛等症状时，应该立刻前往专科医院就诊，以便及时发现和治疗骨肉瘤，提高治愈率，恢复身体健康。 编者：复旦大学附属肿瘤医院闵行院区，骨软组织肿瘤综合治疗中心，主治医师，屈国伦
屈国伦 2023-06-26阅读量2610
病请描述：软骨肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，它起源于骨骼系统中的软骨组织。软骨肉瘤通常发生在青少年和年轻成年人身上，但也可能在任何年龄段发生。本文将介绍软骨肉瘤的病因、症状、诊断和治疗。 一、病因 软骨肉瘤的病因尚不清楚，但有些因素可能会增加患病风险。这些因素包括： 1.遗传因素：有些人可能会遗传某些基因，这些基因可能会增加患软骨肉瘤的风险。 2.放射线：长期接触放射线可能会增加患软骨肉瘤的风险。 3.骨骼疾病：有些骨骼疾病可能会增加患软骨肉瘤的风险，例如多发性骨软骨瘤。 二、症状 软骨肉瘤的症状可能因患者的年龄、肿瘤的位置和大小而异。以下是一些常见的症状： 1.疼痛：软骨肉瘤通常会引起疼痛，疼痛可能会在夜间加重。 2.肿块：软骨肉瘤通常会在肿瘤部位形成肿块。 3.活动受限：软骨肉瘤可能会导致肿瘤部位的活动受限。 4.骨折：软骨肉瘤可能会导致肿瘤部位的骨折。 5.疲劳：软骨肉瘤可能会导致疲劳和体重下降。 三、诊断 软骨肉瘤的诊断通常需要进行多种检查，包括： 1.X线检查：X线检查可以显示肿瘤的位置和大小。 2.核磁共振成像（MRI）：MRI可以提供更详细的图像，以帮助医生确定肿瘤的位置和大小。 3.骨扫描：骨扫描可以帮助医生确定肿瘤是否已扩散到其他部位。 4.活检：活检是确定软骨肉瘤的最可靠方法。医生会从肿瘤部位取出一小块组织进行检查。 四、治疗 软骨肉瘤的治疗通常需要进行多种方法的组合，包括： 1.手术：手术是治疗软骨肉瘤的主要方法之一。手术可以切除肿瘤和周围的组织。 2.放疗：放疗可以帮助杀死肿瘤细胞，减少肿瘤的大小。 3.化疗：化疗可以帮助杀死肿瘤细胞，减少肿瘤的大小。 4.靶向治疗：靶向治疗是一种新型的治疗方法，它可以针对肿瘤细胞的特定部位进行治疗。 五、预后 软骨肉瘤的预后通常取决于肿瘤的位置、大小和扩散程度。早期诊断和治疗可以显著提高患者的生存率。如果软骨肉瘤已扩散到其他部位，预后可能会较差。 六、结论 软骨肉瘤是一种罕见的恶性肿瘤，它起源于骨骼系统中的软骨组织。软骨肉瘤的症状可能因患者的年龄、肿瘤的位置和大小而异。软骨肉瘤的治疗通常需要进行多种方法的组合，包括手术、放疗、化疗和靶向治疗。早期诊断和治疗可以显著提高患者的生存率。 编者：复旦大学附属肿瘤医院闵行院区，骨软组织肿瘤综合治疗中心，主治医师，屈国伦
屈国伦 2023-05-09阅读量3056
病请描述：写下这个题目读上去有些残忍。这个月得知5年前的一个小朋友去世了，曾经的一个可爱的小病人，学习优异，听话孝顺，手术当天回到病房自己很难受，却还让妈妈好好睡觉，安慰说自己没事。孩子的父母还没有从阴影中走出来，问了我这样一个问题。我一时不知该如何解释，因为理性的科学理论太过冰冷，情绪上的安慰也无法解释父母心中的疑问。我答应，我近几天会写一篇科普文章，有空的时候可以稍稍看一看。骨肉瘤，包括绝大多数这类基因突变导致的疾病，现在医学其实还没有根治的方法，医学虽然已经大大进步了，但仍然无法治愈100%的病人。 骨肉瘤是一种罕见而且极具挑战性的恶性肿瘤，主要好发于儿童和青少年，大多数长在膝盖这个部位。虽然科学与医学的发展日新月异，但骨肉瘤的5年生存率目前仍然只有60%-70%左右，这意味着有30%-40%的病人将在短时间内死亡，无论化疗、放疗、手术、或者截肢。 很多家长无法接受也无法理解的是，肿瘤长在膝盖上，孩子已经截肢了，整条腿都不要了，为何孩子还是死亡了？ 为何那么多没有胳膊没有腿的人都活得好好的？ 其实，人能活着，与有没有胳膊、有没有腿，并没有关系。 有很多人因为车祸，地震，或者其他外伤失去四肢的人，仍然能生活得很好。 02:36 人能活着，甚至与能否吃喝拉撒，也没有太大关系。有很多人，终生靠鼻饲或静脉营养，依靠人工尿道，人工肛门，也能有几乎正常人的生活。 人只要能呼吸，心脏还能跳动，就可以活着了。也就是说，只要提供人呼吸，提供心脏跳动的器官是好的，人就能活着。 癌症之所以能夺取人的生命，就是在于癌细胞占据了这些重要的部位。癌症细胞转移到了肺部，肆意生长，让肺部无法呼吸无法获得足够的氧气，人就会死亡。 或者癌细胞占据了控制呼吸与心跳的神经中枢，让呼吸与心跳的器官失去了功能，人就会死亡。 所有的恶性肿瘤，癌症，都是全身性的疾病。腿上巨大的肿瘤只能说明腿上的肿瘤细胞更多，但腿上的肿瘤并不致命。恶性肿瘤为何截肢后仍然需要化疗，就是要让化疗药杀灭那些想转移到肺部的细胞，这些少少的细胞才是致命的。 所以，为何有些病人做了截肢仍然让人痛心地最后还是死亡了，绝大多数原因在于肿瘤细胞转移到了肺部，让人无法呼吸到足够的氧气，最后衰竭死亡。 这也提示了我们，要更好地治疗恶性肿瘤带来的病人死亡，重点要研究的方向是预防肿瘤的转移。 举报/反馈
袁霆 2023-03-19阅读量1905
病请描述： 各位朋友，大家好！李医生为您带来看图识肺结节系列科普文章，帮助大家一起提高肺结节的良恶性鉴别诊断水平，尤其是肺磨玻璃结节的风险预测，以及疑难肺结节的鉴别诊断，欢迎大家关注、点赞、讨论、拍砖！ 明辨肺结节（一一零）狗的肺结节，难得一见！ (D)右侧肱骨远端的内侧增强后CT扫描。注意由颅远侧肱骨干骺端皮质引起的小叶矿物质增生。左侧胸片(E)：背侧第三肋间隙内的 5mm 圆形结节（白色箭头）。横向肺窗(F)和背侧重建骨窗(G) CT 显示右肺叶内的实性结节（黑色和白色箭头）。在骨窗(H)中显示的放大横向 CT 图像上，明显的矿化边缘和软组织中心。 诊断结果：骨肉瘤肺转移 在肺结节的临床诊疗过程中，肺结节的影像诊断是最关键的核心！上海市第十人民医院中西医肺结节中心，采用最先进的CT机器和扫描技术，AI辅助读片，MDT讨论，牵头制定肺结节专家共识1部，多中心RCT研究2个，已为数千例疑难肺结节患者提供精准的影像诊断，病理符合率超过98%。 肺结节消融，肺磨玻璃结节消融，精准精确才会有完美的结果！不手术治疗肺结节，肺结节消融，小李飞针一直在努力！要感谢患友的信任，感谢团队的支持，感谢科室和医院的平台，我们可以尽心尽力，为患友解除病痛烦扰！小李飞针，向着下个目标…… 李明，博士，副主任医师。上海市第十人民医院中西医肺结节中心，专家门诊，门诊5楼，周一下午，周四下午，周五上午。电话，021-66301250。 附：小李飞针的由来， 李医生是一名呼吸科医生，擅长精准定位，肺结节消融，尤其是肺磨玻璃结节消融。从刚毕业的时候李医生就一直被叫小李，小李，小李，当然也有人叫我老李，一直叫到了今天。 虽然小李是一名呼吸内科医生，但是我们一直在不断的思考，不断的探索，怎么样用最微创、损伤最小的办法，解决肺结节患友的难题。 庆幸的是现在医学技术不断发展，我们掌握了肺结节消融的技术，经过不断的手术磨练，肺结节消融技术越来越成熟，肺结节消融针也越来越准！因此常被打趣，小李，你这针越来越准，跟小李飞刀似的，指哪打哪！
李明 2023-01-02阅读量1.0万
病请描述： 各位朋友，大家好！李医生为您带来看图识肺结节系列科普文章，帮助大家一起提高肺结节的良恶性鉴别诊断水平，尤其是肺磨玻璃结节的风险预测，以及疑难肺结节的鉴别诊断，欢迎大家关注、点赞、讨论、拍砖！ 明辨肺结节（四十二）酷似荷包蛋的结节！ 男性，16 岁，骨肉瘤。肺CT，图B双侧气胸，多发空洞，化疗后，图D左下叶实性结节周围磨玻璃渗出，酷似荷包蛋！图E，继续进展后，两肺多发软组织肿块。 诊断结果：骨肉瘤转移 在肺结节的临床诊疗过程中，肺结节的影像诊断是最关键的核心！上海市第十人民医院中西医肺结节中心，采用最先进的CT机器和扫描技术，AI辅助读片，MDT讨论，牵头制定肺结节专家共识1部，多中心RCT研究2个，已为数千例疑难肺结节患者提供精准的影像诊断，病理符合率超过98%。 肺结节消融，肺磨玻璃结节消融，精准精确才会有完美的结果！不手术治疗肺结节，肺结节消融，小李飞针一直在努力！要感谢患友的信任，感谢团队的支持，感谢科室和医院的平台，我们可以尽心尽力，为患友解除病痛烦扰！小李飞针，向着下个目标…… 李明，博士，副主任医师。上海市第十人民医院中西医肺结节中心，专家门诊，门诊5楼，周一下午，周四下午，周五上午。电话，021-66301250。 附：小李飞针的由来， 李医生是一名呼吸科医生，擅长精准定位，肺结节消融，尤其是肺磨玻璃结节消融。从刚毕业的时候李医生就一直被叫小李，小李，小李，当然也有人叫我老李，一直叫到了今天。 虽然小李是一名呼吸内科医生，但是我们一直在不断的思考，不断的探索，怎么样用最微创、损伤最小的办法，解决肺结节患友的难题。 庆幸的是现在医学技术不断发展，我们掌握了肺结节消融的技术，经过不断的手术磨练，肺结节消融技术越来越成熟，肺结节消融针也越来越准！因此常被打趣，小李，你这针越来越准，跟小李飞刀似的，指哪打哪！
李明 2022-11-09阅读量2895
病请描述：▎药明康德内容团队编辑 骨肉瘤是一种高度恶性的原发骨肿瘤，尤其常见于儿童和青少年。随着新辅助化疗的出现，骨肉瘤患者的5年生存率提高到了约60%∼70%。然而，尽管近几十年来手术技术有了很大的提升，但骨肉瘤患者的5年生存率并未随之增加，目前临床上仍缺乏提高骨肉瘤患者生存率的有效方法。最近，一些研究在不同肿瘤细胞中检测到血管生成素样4蛋白（ANGPTL4），并发现其与恶性表型相关。然而在不同的实验中，ANGPTL4对肿瘤进展的影响不尽相同——一些研究提出ANGPTL4具有促癌作用，另一些则认为其能阻止转移肿瘤的生长。在骨肉瘤领域，尽管已经有研究已经开始探索ANGPTL4与骨肉瘤进展的关系，但其潜在的具体分子机制仍不清楚。近期，在一项发表于Nature子刊Cell Death Discovery的研究中，上海交通大学医学院附属第六人民医院袁霆教授和周树敏研究员团队揭示了ANGPTL4对骨肉瘤进展的影响机制，并指出ANGPTL4可以作为潜在的治疗靶点。 研究团队首先在临床骨肉瘤组织研究和骨肉瘤细胞系中均发现ANGPTL4的表达下降，并且发现骨肉瘤中ANGPTL4的表达在体外和体内均与骨肉瘤的进展呈负相关。 ▲敲低ANGPTL4基因促进了骨肉瘤细胞在体外的生长（图片来源：参考资料[1]） 测序分析结果显示，ANGPTL4的表达与支链氨基酸（BCAAs）代谢密切相关。BCAAs包括包亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，是一类在细胞蛋白质合成和能量供应中起着关键作用，且对于细胞生长不可缺少的氨基酸。在骨肉瘤细胞中，ANGPTL4表达降低，这时BCAAs的代谢出现异常，大量BCAAs在细胞内积累。而此前的研究已经发现，BCAAs代谢的异常同样见于多种癌症，并与肿瘤细胞的增殖、转移相关。在随后的实验中，研究团队找出了BCAAs异常积累的原因，以及ANGPTL4影响骨肉瘤细胞生长的机制。科学家已经知道的是，胞内BCAAs依赖于胞外向胞内的运转，当BCAAs被导入细胞时，它们首先被支链氨基酸转氨酶转化为支链α-酮酸(BCKAs)。需要指出的是，此催化反应是可逆的，胞内的BCAAs也可由BCKAs代谢而来。调控这个可逆反应平衡的，正是ANGPTL4。研究团队证实，支链氨基酸转氨酶受到ANGPTL4调控——ANGPTL4降低时，转氨酶浓度下降，因此反应向着生成更多BCAAs的方向发展。随着BCAAs的积累增加，骨肉瘤细胞内mTOR信号通路激活，从而导致骨肉瘤细胞的生长促进。 ▲ANGPTL4调控骨肉瘤细胞生长的机制（图片来源：参考资料[1]）研究团队指出，该研究报道了ANGPTL4与BCAAs之间的调控关系，这是以往BCAAs研究中未曾发现的部分，对于其他类型的肿瘤具有一定的提示作用。此外，这项研究还找到了脂代谢和氨基酸代谢在肿瘤进展中的结合点。脂代谢在肿瘤发生和进展中已有多篇文章报道，而ANGPTL4可以结合低密度胆固醇、直接影响脂代谢。因此，该研究提示多种脂代谢异常促进的肿瘤进展可能通过BCAA途径来效应。值得一提的是，一项发表于Journal of Experimental Medicine的最新研究报道，分泌到血液中的ANGPTL4分子可被切割成nANGPLT4和cANGPLT4两个部分，前者参与了转移癌生长的抑制。（相关阅读：癌细胞也会内部竞争！肿瘤“老大”是绝不轻易让“新人”生长的）根据Cell Death Discovery论文的研究结果，研究团队提出猜想：代谢通路改变引起的肿瘤细胞内BCAAs浓度降低是否参与ANGPTL4抑制转移癌生长的过程？当然，ANGPTL4/BCAAs通路在转移瘤中的具体作用和机制需要进一步的深入研究。综上，这项研究的结果表明，ANGPTL4/BCAA/mTOR轴是骨肉瘤进展的重要途径，为ANGPTL4抑制肿瘤转移现象提供了有力的佐证，同时也提示ANGPTL4可以作为减缓骨肉瘤进展的潜在治疗靶点。上海交通大学医学院附属第六人民医院骨科林杉镱硕士研究生、缪语博士研究生、郑旭硕士研究生为本论文的第一作者，袁霆教授、周树敏助理研究员为本文通讯作者。参考资料：[1] Lin, S., Miao, Y., Zheng, X. et al. ANGPTL4 negatively regulates the progression of osteosarcoma by remodeling branched-chain amino acid metabolism. Cell Death Discov. 8, 225 (2022). https://doi.org/10.1038/s41420-022-01029-x
袁霆 2022-11-09阅读量2882
病请描述： 骨肉瘤是最常见的恶性骨肿瘤之一，好发于儿童和青少年，中位发病年龄为20岁。新辅化疗-手术-术后化疗模式实质性地提高了原发性骨肉瘤的保肢率，延长了患者的生存时间和生活质量。而对于复发、转移或化疗效果不佳的难治性骨肉瘤患者，目前缺乏相应的治疗手段，这些患者预后极差。本文关注于骨肉瘤的抗血管TKI（酪氨酸激酶抑制剂）药物治疗进行总结和梳理。 1.复发、转移性骨肉瘤的治疗面临临床困境 骨肉瘤患者的5年生存率在20世纪50年代仅为20%，随着化疗的引入显著提高了患者的生存率。20世纪80年代建立了以外科手术和化疗未核心的骨肉瘤标准治疗模式，使60%以上的骨肉瘤患者得以长期存活。但近30年来，骨肉瘤治疗的进展较为缓慢，尤其对于复发、转移性骨肉瘤以及初始化疗无应答的难治性骨肉瘤，尚未建立能够显著改善患者生存的方法。多项Ⅱ-Ⅲ期临床试验结果显示，复发、转移骨肉瘤患者经系统治疗后4个月无进展生存率仅为12%。 复发、转移性骨肉瘤的治疗取决于转移的数量、肿瘤可切除性、术前化疗疗效以及无病间隔期。骨肉瘤化疗主要基于MAP方案（大剂量甲氨喋呤、多柔比星、顺铂），该方案诞生于几十年前，未基于严格设计的大样本临床试验。虽然在原发骨肉瘤中获得了70%的5年生存率，但作为一线方案应用于转移性骨肉瘤患者，仅有10%-40%的患者可获得5年以上的生存。 骨肉瘤的二线治疗目前缺乏总体生存明显获益的治疗方案，目前二线药物选择的循证医学证据力度较弱。ESMO推荐依托泊苷用于复发/难治性骨肉瘤的化疗。NCCN指南建议在复发、转移或难治性骨肉瘤二线治疗中应用大剂量异环磷酰胺±依托泊苷的方案。在Ⅱ/Ⅲ期临床试验中，大剂量异环磷酰胺+依托泊苷（IFO3.5g/m2d1-5+VP16000mg/m2d1-5q3w）治疗初治转移性骨肉瘤的ORR达到59%±8%，然而，超过80%的患者出现了Ⅳ度骨髓抑制。异环磷酰胺、卡铂联合依托泊苷（ICE方案）的Ⅱ期研究中，ORR为36%,但Ⅲ-IV级血液学毒性发生率为100%，因其不良反应严重，需慎选。 其他化疗药物也被研究用于晚期骨肉瘤的治疗，一项Ⅱ期试验评估了培美曲塞作为单一药物对32例转移性骨肉瘤患者的疗效。队列中仅1例患者疗效达到部分缓解（PR），患者中位生存时间（mPFS）仅为5.5个月。另一项Ⅱ期临床试验纳入了28例初诊的转移性骨肉瘤患者，采用拓扑异构酶I特异性抑制剂拓扑替康诱导化疗，虽然耐受性良好，但疗效不佳，治疗期仅观测到1例患者达到PR。吉西他滨±多西他赛的方案也被CSCO指南推荐为骨肉瘤肺转移患者的二线药物选择，但试验结果疗效不一，疾病控制率（DCR）为9.6%-67%。 小结：自骨肉瘤标准化疗（多柔比星/甲氨喋呤/顺铂/异环磷酰胺）建立以来，骨肉瘤的治疗进入了临床瓶颈期，近30年尚未有明显突破。尤其对于复发、转移以及难治性的晚期骨肉瘤患者，目前并无标准方案可参考。以MAP为基础的化疗仍是晚期一线的推荐，但获益有限。其他化疗药物以及联合化疗方案仅显示出适度的疗效，亦或其毒性反应难以耐受。对于复发、转移或难治性的骨肉瘤，目前缺乏有力的循证医学证据支持。 2.抗血管TKI靶向药物为骨肉瘤的治疗带来新突破 酪氨酸激酶（tyrosinekinase，TKs)是细胞信号传递过程中的重要因子,与细胞生长、分化、血管生成、肿瘤增殖等密切相关，其异常活化可以导致肿瘤的发生。根据TKs是否存在细胞膜受体，可将其分为受体型和非受体型。受体型酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）的胞外区是结合配体结构域，这些配体包括血管内皮生成因子（VEGF）、血小板生长因子（PDGF）、人表皮生长因子（EGF）等。 骨肉瘤血运丰富，生长、侵袭、浸润、转移均依赖于肿瘤新生血管的形成，根据各种促血管生成因子的作用靶点及信号通路采取抗血管生成靶向治疗，能够有效抑制骨肉瘤的恶性生物学行为。近年多项研究已表明骨肉瘤肿瘤组织存在以VEGFR为代表的多种RTKs的高表达，为骨肉瘤的TKIs靶向治疗提供了理论依据。研究同时表明VEGFR的过表达与肿瘤恶性进展以及患者的不良预后正相关，因此针对VEGF-VEGFR关键通路的抗血管生成治疗成为了研究热点之一。 索拉非尼（Sorafenib）是唯一一个在2020年以前被NCCN指南推荐可作为骨肉瘤二线治疗的靶向药，也是首个在骨肉瘤患者中显示有效的靶向治疗药物，它能够同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，如VEGFR-2、VEGFR-3、RAF激酶、PDGFR-β、KIT和FLT-3等。意大利肉瘤协作组的一项Ⅱ期临床研究采用索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，mPFS为4个月，中位生存（mOS）为7个月，临床获益率（CBR）为29%，DCR达到49%，17%的患者临床获益时间超过6个月。进一步的研究采用索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司（索拉非尼500mg/d+依维莫司5mg/d）二线治疗化疗失败的骨肉瘤患者,6个月PFS45%，mPFS达5个月，mOS达11个月。索拉非尼联合依维莫司表现出了较单药索拉非尼更优的疗效，但是26例（66%）患者因为毒副作用需要减量或暂停用药。 两项随机、双盲、安慰剂对照Ⅱ期临床试验探讨了瑞戈非尼（Regorafenib）在晚期骨肉瘤患者中的有效性和安全性。DuffaudF等的研究（REGBONE）结果显示瑞戈非尼对比安慰剂组的8周PFS率为65%vs.0，达到了主要研究终点，瑞戈非尼治疗的mPFS和mOS分别达到4.1和11.3个月，而安慰剂组仅为1月和5.9个月。DavisLE等人同时期开展的SARC024研究结果显示瑞戈非尼对比安慰剂的mPFS为3.55月vs.1.71月（HR0.42,P=0.017）；8周PFS率79%vs.25%，16周PFS率44.4%vs.10%，差异均具有统计学意义。上述的两项研究证实了瑞戈非尼在复发、难治性骨肉瘤中的良好治疗效果，NCCN指南也在2020年v1.0版将瑞戈非尼推荐为骨肉瘤二线治疗的首选靶向药物（Ⅰ类证据）。 培唑帕尼（Pazopanib）通过抑制VEGFR1-3、PDGFRα/β、FGFR1/3、c-Kit、c-Fms通路受体的配体诱导的自身磷酸化，抑制肿瘤血管生成信号通路传导。在一项观察性研究中，培唑帕尼治疗转移性骨肉瘤的ORR为66.7%，mPFS为6个月，mOS为7个月。一项Ⅱ期临床试验采用培唑帕尼联合拓扑替康对转移性和不可切除的骨与软组织肉瘤进行治疗，其中包含28例的骨肉瘤患者队列，结果显示该联合方案的mPFS为4.8个月，mOS为11.1个月，临床获益率达79%。 乐伐替尼（Lenvatinib）通过抑制VEGF1-3、FGFR1-3、KIT、PDGFα和RET的活性抑制血管生成。GasparN等报道了一项乐伐替尼单药治疗复发和难治性骨肉瘤的数据，结果mPFS为3月，mOS为10个月，4月PFS率37.8%，DCR51.60%。乐伐替尼单药的数据略优于GrignaniG等人2012年报道的索拉非尼单药的数据。另一项研究显示卡博替尼（Cabozantinib）具有更好的疗效，mPFS达到6.7个月，DCR达79%，但是该研究并未限定治疗的线数，其优效的结果可能来源于晚期患者的一线治疗。 我国自主研发的小分子抗血管生成TKIs在复发、转移、难治性骨肉瘤的治疗中也取得了新进展。阿帕替尼（Apatinib）单药治疗经化疗进展的晚期骨肉瘤，mPFS和mOS分别4.5个月和9.87个月，获得了43.24%的疾病客观缓解（ORR），其疗效不劣于索拉非尼和瑞戈非尼。另一项单臂Ⅱ期临床研究在阿帕替尼的基础上联合卡瑞丽株单抗（PD-1抑制剂）治疗，虽然mPFS和mOS较阿帕替尼单药略有提升（6.2个月，11.3个月），但ORR不及单药阿帕替尼。 安罗替尼（Anlotinib）是我国研发的另外一种抗血管生成抑制剂，可以强效抑制VEGFR2/3、FGFFR1-4、PDGFα/β、c-Kit、Ret等多个靶点，现已被批准用于软组织肉瘤的二线治疗。在一项纳入了29例复发/转移骨肉瘤患者的Ⅱ期临床研究中，安罗替尼单药治疗可获得4.8个月的mPFS，DCR达到75.86%，显示出良好的抗肿瘤效果。 其他小分子抗血管TKI药物，如舒尼替尼（Sunitinib）、阿昔替尼（Axitinib）、呋喹替尼（Fruquintinib）等在骨肉瘤中尚缺乏Ⅱ-Ⅲ期临床研究的数据，尚待研究。 基于目前的研究证据，尚不能回答哪一种药物更优或更适合于复发、转移以及难治性骨肉瘤的治疗。各种抗血管TKIs之间缺乏严格设计的头对头临床研究。为了更好地对抗血管TKI药物在晚期骨肉瘤中的疗效进行全面评估，我们开展了一项系统回顾及meta分析，抗血管TKI单药治疗晚期骨肉瘤患者的mPFS为3-8.7个月，mOS为7-16.3个月，合并ORR为12.49%（95%CI7.8%-19.99%），合并DCR为66.35%（58.96%-74.7%），下图为抗血管TKI药物Ⅱ期临床研究证据的meta分析。 小结：不同于化疗杀敌一千、自损八百的地毯式杀伤，抗血管小分子TKIs具有副作用小和耐受性好的特点。对于复发、转移的晚期骨肉瘤患者，索拉非尼、瑞戈非尼以及我国的阿帕替尼和安罗替尼等抗血管生成TKI药物已在多项临床研究中显示出不错的疗效和安全性，相信随着更多临床试验的加入，在靶向治疗领域，骨肉瘤患者的选择也会越来越多。 3.展望未来，抗血管TKI药物联合治疗前景可期 研究人员已开始考虑如何将抗血管TKIs与其他药物结合以增强其在骨肉瘤治疗中的抗肿瘤活性。Lancetoncology期刊报道了一项多中心开放标签的I/Ⅱ期临床研究（NCT02432274），35例复发或难治性的骨肉瘤患者接受了乐伐替尼（11mg/m2或14mg/m2）联合化疗（依托泊苷ETP+异环磷酰胺IFM）的治疗，mPFS达到8.7个月，mOS达16.3个月，对比乐伐替尼单药治疗的数据（mPFS3个月，mOS10个月）具有明显优势。TKI靶向药物在临床前模型中可逆转化疗药物耐药，促进肿瘤血管正常化，从而增强化疗对肿瘤细胞的杀伤活性。然而，TKIs联合化疗带来的毒性增加也不容忽视。与常规化疗相比，TKIs的不良反应相对比较温和，能够为大多数晚期骨肉瘤患者接受。但TKIs联合化疗则可能出现严重的不良反应。在乐伐替尼联合ETP和IFM的临床研究中，几乎所有患者均出现不同程度的毒性反应。3-4级贫血、血小板减少、以及粒细胞减少的发生率超过了50%。同样，索拉非尼联合mTOR抑制剂依维莫司的研究中，66%的患者因毒性需要剂量调整或中断治疗。因此就目前的研究证据而言，仍需探索高效且低毒的TKIs联合治疗方案，需要广大专业同仁进一步研究。 随着免疫治疗的迅速兴起，产生了一些骨肉瘤免疫治疗的临床证据。对骨肉瘤免疫微环境（TME）的分析表明骨肉瘤中淋巴细胞浸润的水平相对较高，使免疫治疗成为了其候选疗法之一。骨肉瘤肺转移的患者，程序性细胞死亡蛋白-1配体（PD-L1）的表达显著增高，提示免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗骨肉瘤有效。Science期刊报道了一项前瞻性研究评估了PD-1抑制剂治疗86例dMMR的晚期恶性实体肿瘤的患者，研究队列包含了骨肉瘤患者，PD-1抑制剂治疗的ORR达到53%。然而，在另一项研究（SARC028）中，PD-1抑制剂治疗骨肉瘤的ORR仅为5%。相对于肺癌等实体肿瘤，免疫治疗在骨肉瘤中的应用尚处于探索阶段，目前在国内仅有帕博利株单抗（Pembrolizumab）作为Ⅱ级推荐被用于MSI-H/dMMR阳性的不可切除或转移性骨肉瘤的二线治疗。(摘自网络)
屈国伦 2022-08-10阅读量1.4万