病请描述：胰腺癌被称为“癌中之王”，迄今为止，患者的5年总生存期仍然小于7%。如何延长患者的生存期成为胰腺癌治疗亟待解决的核心问题。2017年一项针对胰腺癌术后长期存活患者的研究发现：1，患者本身或肿瘤内免疫状态可能是影响生存的关键因素。2，传统肿瘤标记物CA125作为免疫抗原发挥重要作用。因此，基于我们课题组的前期研究及展望观点，我们认为免疫状态的调控或者免疫制剂的使用，有可能成为胰腺癌治疗的突破口。如下我们将上述这一研究简要汇报如下，并结合本课题组前期研究做一讨论： 最近，来自美国纪念-斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）的Taha Merghoub 和Steven D. Leach教授团队应用遗传学、免疫组学、转录组学、计算生物物理学和功能生物学等方法，对比检测了术后长期生存胰腺癌患者的肿瘤标本（中位总生存期6年）以及较短生存期患者的肿瘤标本（中位总生存期0.8年），结果显示在这群生存期较长的患者中，浸润的T细胞处于激活状态，具有多克隆和肿瘤特异性等特点，提示生存期较长的患者肿瘤抗原组成与较短生存期的患者不同。该团队通过全基因组测序和体外抗原检测，发现生存期较长患者的胰腺癌组织内平均有38个肿瘤抗原存在。虽然CD8+T细胞和肿瘤抗原数目两者单独均不能预测患者术后的生存期，然而两者联合且计数均高却预示着患者术后的生存期更长。 为进一步阐明浸润的T细胞和肿瘤抗原之间的关系及其在胰腺癌生存期中所起的重要作用，该团队通过计算生物学方法创建了两种肿瘤抗原免疫适应模型（Neoantigen immune fitness models），即肿瘤抗原的数量模型（Neoantigen quantity model）和肿瘤抗原质量适应模型（Neoantigen quality fitness model）。数量模型主要统计分析肿瘤抗原的数量，而质量模型将肿瘤抗原与病原体抗原的相似度以及与T细胞抗原受体（TCR）的结合能力等多种因素纳入其中。结果显示肿瘤抗原数目模型无法预测病人术后生存期，肿瘤抗原的质量模型可较好的预测胰腺癌患者术后的生存期。 该研究进一步发现，MUC16（CA125）作为重要的免疫抗原热点在生存期较长的患者肿瘤组织内高频存在，且同一肿瘤内存在多种具有抗原效应的MUC16（CA125）突变形式；而不具备抗原效应的MUC16（CA125）突变则在两类人群的肿瘤组织内无显著分布频率的差异；更为重要的是MUC16（CA125）在胰腺癌转移进程中存在免疫重塑的现象。 MUC16（CA125）是胰腺癌诊断的“新兴明星分子”，上海市胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科近年在国际上率先对此做了系统研究。我们的研究发现MUC16（CA125）与胰腺癌细胞的恶性程度、转移性[1]和耐药性均密切相关，是胰腺癌诊断[2]、预后[3]和预测的重要血清肿瘤标志物[4-6]；尤其与传统肿瘤标志物CA19-9提示胰腺癌的总体肿瘤负荷（total tumor burden）不同，CA125在胰腺癌中特异性与转移相关负荷（metastasis-associated burden）相关[1]，也可作为CA19-9阴性胰腺癌人群的有效识别标记，该成果发表于被誉为“外科学圣经”的顶级杂志《Ann of Surgery》，解决了临床CA19-9阴性时胰腺良、恶性肿瘤判定困难时的窘境[7]。结合MSKCC的该项研究，进一步揭示MUC16（CA125）在胰腺癌中的重要地位，可能成为今后胰腺癌诊断、预测、干预的关键靶点。 总之，该项研究开创性的对长期生存胰腺癌患者肿瘤组织内肿瘤抗原的分析建模，发现肿瘤表面抗原与免疫T细胞可共同调控胰腺癌生存期，揭示了肿瘤抗原质量适应模型可作为预测患者预后的重要指标，为胰腺癌及其它肿瘤的免疫治疗提供了新思路。 参考文献：1. Liu L, Xu HX, Wang WQ, Wu CT, Xiang JF, Liu C, et al. Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasis-associated burden. Oncotarget 2016,7:5943.2. Luo G, Xiao Z, Long J, Liu Z, Liu L, Liu C, et al. CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery 2013,17:2092-2098.3. Chen T, Zhang MG, Xu HX, Wang WQ, Liu L, Yu XJ. Preoperative Serum CA125 Levels Predict the Prognosis in Hyperbilirubinemia Patients With Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Medicine 2015,94:e751.4. Liu L, Xiang J, Chen R, Fu D, Hong D, Hao J, et al. The clinical utility of CA125/MUC16 in pancreatic cancer: A consensus of diagnostic, prognostic and predictive updates by the Chinese Study Group for Pancreatic Cancer (CSPAC). International Journal of Oncology 2016,48:900-907.5. Xu HX, Liu L, Xiang JF, Wang WQ, Qi ZH, Wu CT, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19-9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Surgery 2017,161.6. Liu L, Xu H, Wang W, Wu C, Chen Y, Yang J, et al. A Preoperative serum signature of CEA(+) /CA125(+) /CA19-9 ≥ 1,000 U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer. International Journal of Cancer Journal International Du Cancer 2015,136:2216-2227.7. Luo G, Liu C, Guo M, Cheng H, Lu Y, Jin K, et al. Potential Biomarkers in Lewis Negative Patients With Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 2017,265:800.
刘亮 2021-12-09阅读量2.2万
病请描述：1，传统认为胰岛素瘤的恶性程度较低，病人预后较好。根据是否分泌激素产生相关的临床表现，胰腺神经内分泌瘤（pNET）分为功能性和无功能性。作为最常见的功能性神经内分泌瘤，胰岛素瘤因为其生物学行为良好，T分期早，多数在疾病早期因分泌胰岛素产生低血糖症状而就诊发现，手术切除后很少有转移，被认为是“良性肿瘤”。但目前胰岛素瘤仍被定义为恶性肿瘤范畴，手术切除后有转移复发的风险；并且约10%的胰岛素瘤在诊断时就已有远处转移（转移部位多在肝脏。称为“同时性肝转移”）。2，出现转移的胰岛素瘤生物学特性出现明显改变——恶性潜能增加，病人预后变差。转移性胰岛素瘤很罕见，目前国际上对其生物学行为和预后没有相关数据。刘亮教授课题组分析了本中心胰腺神经内分泌肿瘤数据和全球最大的美国SEER数据库，发现病灶限于局部的胰岛素瘤（I-III期）为低度恶性肿瘤，其预后明显优于其他功能性NET（包括胃泌素瘤，胰高血糖素瘤，VIP瘤等）和无功能性NET；但只要出现转移，性质则出现明显改变——伴有同时性肝转移的胰岛素瘤（IV期）恶性程度显著升高，其总生存期基本等同于其它IV期无功能性NET。3，局限期胰岛素瘤和转移性胰岛素瘤分属不同疾病，应该分别讨论。课题组认为在分析无转移性pNET时，应将胰岛素瘤与非胰岛素瘤分别分析，这更符合胰岛素瘤和其他神经内分泌瘤的生物学行为。而针对伴远处转移的胰岛素瘤，其预后与其他神经内分泌瘤相似，并没有优势。本研究最近发表在胰腺肿瘤专科杂志《pancreatology》上，具有极大的临床意义。
刘亮 2021-12-09阅读量1.8万
病请描述： 作为一个少见肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的发病率在胰腺恶性肿瘤中排名第二，仅次于胰腺癌。但与胰腺癌的高转移性和高致死率不同，pNET恶性程度较低，进展缓慢；病人的生存时间及治疗效果均远远优于胰腺癌病人。苹果之父乔布斯与胰腺癌抗争八年，世人皆认为是由于其财力雄厚，得到了最好的治疗和药物，但事实是因为他抗争的根本不是胰腺癌，而是胰腺神经内分泌肿瘤。 正是因为pNET独特的生物学特征，目前国际上对其诊断或治疗存在诸多争论。最为典型的争论之一就是根治切除术后，pNET病人是否还需要接受辅助放化疗或其它治疗？尽管临床已将“肿瘤细胞分级（G1-G3）”作为指导pNET术后治疗的一个重要参考，但单一指标的局限性并不能圆满解决这一困境。很多处于G1-G2期，理论上不需要进行术后治疗的病人，在术后早期即出现显著的肿瘤复发，严重影响病人生存。 近期复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科刘亮教授课题组对2004年-2015年间在本中心接受根治性肿瘤切除的505例pNET临床样本进行回顾性分析，首次建立了能够预测pNET术后早期转移复发的风险模型。这一模型在国际标准的肿瘤AJCC-TNM分期基础上，创新性添加了2个反映pNET独特生物学特征的临床指标如“细胞增殖指数Ki67”和“瘤体功能评价”，将术后pNET病人整体划分为低危、中危、高危和极高危4个亚组。而这4组病人术后肿瘤复发时间不同，分别为96个月，48个月、24个月和10个月，具有显著差异。对于高危组和极高危组病人，即使接受根治性肿瘤切除，术后也应进行正规的辅助治疗；而低危或中危组，则可以采取随访为主的保守策略。 这一研究具有极大的临床价值，获得国际同行的高度评价，被肿瘤学经典期刊《Cancer Letters》全文接受并发表。评审专家称，这一风险模型的建立为pNET病人术后辅助治疗的开展提供了明确的“靶向”性，使治疗更加合理和有效。
刘亮 2021-12-09阅读量2.0万
病请描述： 胰腺癌是目前消化道肿瘤中恶性程度最高的恶性肿瘤，被称为“癌中之王”，患者5年生存率仅为6%。作为病人获得长期生存的唯一手段，根治性手术后出现的早期转移复发是影响病人预后的主要原因。 寻找预测胰腺癌术后转移复发的生物学标记一直是临床医生及科研工作者重点关注的方向。然而迄今为止，传统血清标记物CA19-9仍然是胰腺癌诊断、分期、预测预后以及治疗反应评估的重要指标。只是其预测及预后价值受到假阴性和假阳性的影响，影响临床预判。复旦大学胰腺肿瘤研究所刘亮教授课题组在先前对于胰腺癌“手术不获益”人群的多中心研究中，突破了既往大多数研究主要关注术前或基础水平的CA19-9的“困局”，开创性地提出术后CA19-9的预测或预后价值似乎更胜于其术前。 在该研究中，课题组证实在术前CA19-9升高的人群中，术后CA19-9的下降提示手术获益率的增加。术后CA19-9下降至正常者具有最长的生存周期，其生存时间甚至与术前CA19-9正常者相同。因此，术前CA19-9升高的胰腺癌病人并非生存就一定会很差。但如果术后CA19-9恢复正常的患者同时携带其它两个血清标记如CEA和/或CA125的升高，病人的肿瘤复发时间和总体生存时间会相应缩短，预后不佳。因此，在术后CA19-9正常的患者中，CEA和/或CA125的升高提示患者需要加快和加强术后的辅助治疗。这对胰腺癌病人的术后监控以及疾病治疗具有重要意义。
刘亮 2021-12-09阅读量3.2万
病请描述：评价肿瘤状况和病人预后最为客观的标准是国际抗癌联盟（UICC）与美国癌症分期联合委员会（AJCC）共同制定的TNM分期系统。T主要代表肿瘤大小或浸润深度，N代表淋巴结转移状况，而M则指代是否存在肿瘤远处转移及转移程度。这一公认的国际肿瘤分期系统能较为准确地评价肿瘤状况和疾病分期，是临床医生制定诊疗计划的重要依据，也是病人对病情现状了解的最直接证据。2018年，UICC/AJCC颁布了最新一版的胰腺癌TNM分期系统（第8版），较前一版本（第7版）分期更细，定义更清晰，客观性更强。然而（1）这一源自欧美人群的新版分期系统在中国胰腺癌病人群体中是否适用？客观准确性如何？尚不清楚。（2）另外，虽然一直改良和优化，但AJCC-TNM分期系统始终围绕的是T、N、M三个基于解剖标志的形态学指标，缺乏对肿瘤潜在生物学性状的准确定义和分析。处于同一分期的肿瘤常常出现预后不一致的现象；甚至无论TNM分期系统如何优化，更晚分期的可切除胰腺癌（IIB期）预后“居然”比较早分期（IIA期）的好。这一困境至今难以解决。近期，复旦大学胰腺肿瘤研究所刘亮教授团队在本中心（复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科）近千例胰腺癌临床资料基础上，结合了复旦大学附属华东医院、上海交通大学附属仁济医院，上海市长征医院近5年来的胰腺癌临床数据库，（1）首次证实第8版胰腺癌AJCC-TNM分期系统完全适用于中国人群，对中国胰腺癌病人预后的预测能力，即预测指数达到0.62。（2）同时在此基础上，该团队基于先前对血清标记物和胰腺癌生物学性状的大量研究，将代表术后肿瘤“微转移负荷”的血清肿瘤标记CA19-9术后值与提示原发瘤恶性潜能的标记“肿瘤分化度”一起通过统计学分析技术合并进入新版AJCC-TNM分期系统，构建了一个全新的能够阐释胰腺癌生物学特征的 “CA19-9-TNMG Score”。这一系统将传统AJCC-TNM分期预测值提高到0.7以上，是目前国际报道最高的预测数值，因此对可切除病人预后进行了更为精准的划分。这一国内多中心的大型的研究，于2018年4月被外科学权威期刊《Surgery》全文接收，不但首次阐释了新版国际标准AJCC-TNM在中国的“适用性”；更为重要的是，尝试了从肿瘤生物学角度对国际分期系统的优化和改良，为胰腺癌诊治提供了一个高级别的循证医学证据。
刘亮 2021-12-09阅读量1.8万
病请描述：毫无疑问，PARP抑制剂奥拉帕尼是目前胰腺癌治疗领域的一颗新星。面对越来越多前来“求救”的胰腺癌病人及其家属，我反复告诫不要盲目追随，否则既耽误了病人最佳治疗时间和候选方案，也平添了极大的也是不必要的经济负担。1，奥拉帕尼适应征有限（至少目前）：仅仅具有或疑似具有胚系BRCA基因突变，且前期经铂类药物治疗达到稳定的晚期胰腺癌患者有效。事实上，这部分病人的临床占比仅约5%，90%以上的胰腺癌病人都无效。2，奥拉帕尼疗效有限：针对前期铂类治疗稳定，且胚系BRAC突变的胰腺癌病人，维持使用奥拉帕尼后，仅仅改善的是疾病稳定时间（PFS），而对总生存时间（OS）无益。也就是说，对这一部分病人，奥拉帕尼在一定时间期限内能促进胰腺癌稳定，但并不延长病人的生存时间。借用我于2019年在中国科学院学部所做的“2019-胰腺癌精准治疗进展报告”中一张PPT——奥拉帕尼治疗胰腺癌“虽曙光初现，但任重而道远”。建议晚期胰腺癌病人在考虑使用奥拉帕尼之前，一定要满足以下两个条件（至少目前）：1，前期化疗方案中含铂类，且治疗有效。2，基因检测明确患者存在胚系BRCA基因突变（有证据表明，体系BRCA基因突变也可能获益）。
刘亮 2021-12-09阅读量1.7万
病请描述：间质微环境在肿瘤发生，进展中的作用被日益关注。作为一个罕见肿瘤，胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）的间质微环境状况鲜为人知。目前该领域的研究主要集中于肿瘤微血管分布，瘤内浸润淋巴细胞和其免疫检查点标志物的探讨，微环境内其它非癌细胞或成分的角色尚未公开报道。刘亮教授课题组先前一项研究中已经特异性识别出一组以CD42b+为特征的瘤内浸润型血小板亚群，并证实其分布与阳性比率与胰腺癌病人预后相关；本研究则进一步评估CD42b+浸润型血小板在pNET中的角色和临床价值。结果证实在本中心113例根治性切除术后的pNET样本中，瘤内CD42b+浸润型血小板的阳性率为47.79%，虽然与病人基本病理特征如肿瘤大小，微血管或神经侵犯，淋巴转移等无关；但与缺少CD42b+血小板组相比，瘤内CD42b+血小板阳性浸润组病人的预后明显较差。肿瘤组织内CD42b+浸润性血小板的存在是提示pNET病人预后不良的独立预后因素。另外，在本研究中，我们特意比较了组织内血小板浸润与外周血内血小板丰度之间的相关性，发现外周血内血小板丰度与提示pNET临床病理特征的各种血液学指标及病人预后无关，也与胰腺癌组织内CD42b+血小板的浸润程度无关。提示只有浸润于肿瘤组织，并且特异性标记CD42b+的血小板亚群具有临床预后价值。这项研究首次证实除了胰腺癌外，CD42b+浸润型血小板在pNET中同样发挥促癌作用。根据文献回顾及总结，可能与肿瘤细胞与血小板之间的相互活化，相互诱导有关，如肿瘤细胞能通过直接或间接途径诱导循环血中血小板穿透血管、激活并集聚；而血小板也可通过自身的激活和特异性转化，引起CD42b+血小板的肿瘤内浸润，释放各种分泌因子、外泌体或microRNA，以及作用于免疫细胞等促癌转移。根据本研究结果，课题组推测肿瘤组织内CD42b+浸润型血小板的比率是提示pNET预后的潜在独立因素，也提示针对肿瘤微环境CD42b+血小板的治疗可能有利于改善pNET病人的预后。当然，基于更大样本量的前瞻性研究需要评估和证实这一发现，靶向瘤内浸润型血小板的疗法有待进一步的探索和研究。
刘亮 2021-12-09阅读量1.7万
病请描述： 攻克“癌中之王”取得突破——2021年，胰腺癌病人的5年生存率首次突破两位数，达到10.8%。与10年前相比，几乎翻番。这是癌症学界一个少见的进步，归根结底得益于胰腺癌的综合诊治策略。 然而，胰腺癌综合诊治并非各种治疗的简单相加，它需要秉承3大理念：1，系统性疾病需要系统性诊治；2，精准分型联合同病异治；3，最合适的病人选择最合适的治疗。最终目的是：取得“1+1>2”的效果。 这将对医生的知识储备和临床操作提出了更高的要求。
刘亮 2021-12-09阅读量1.3万
病请描述：经过2020年全年的准备和写作，经过46名专家3次全国范围内的讨论，最终定稿的《中国胰腺癌综合诊治指南（2020版）》终于在中国最顶尖的外科学期刊《中华外科杂志》上正式发表（2021新年第一期）。 该指南由北京协和医院赵玉沛院士和上海市胰腺肿瘤研究所所长虞先濬教授担任通讯作者，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科刘亮教授作为第一执笔人，以中国抗癌协会胰腺癌专业委会的名义向全国推出。旨在规范胰腺癌诊疗，从根本上提高病人预后。 值得一提的是，文中详细介绍了近年来胰腺癌诊疗过程中的一系列亮点如：以精准治疗为目的的基因检测逐步普及，以化疗为基石的系统性治疗向手术前“前移”，以重塑肿瘤微环境为目的的免疫治疗，以及维持治疗等新兴治疗模式等。更加令人兴奋的是，这一系列创新性策略正在从临床前研究逐步进入临床实践，给胰腺癌治疗现状带来丝丝春意------- 欢迎大家学习和指正！
刘亮 2021-12-09阅读量1.8万
病请描述：对于胰腺恶性肿瘤患者来说，手术治疗仍是患者获得长期生存的唯一希望。对于需要接受胰体尾切除或全胰腺切除的胰腺恶性肿瘤患者而言，手术实施过程中，为了手术的安全性和肿瘤切除的完整性，通常还需要一并切除脾脏。但是切除一个与肿瘤似乎并不相关，且“健康”的脾脏是否会影响患者术后的生活质量，常常成为患者，乃至医生关注的问题。 肿瘤患者的脾脏真的“健康”嘛？2018年，发表在《Cell》杂志上的文章发现，在荷瘤小鼠的脾脏中存在一种特殊的非免疫性幼稚型红细胞，被命名为“TER 细胞”。TER细胞具有以下特征：（1）具有Ter-119+/CD45−/CD71+/Artemin+的特殊表型；（2）只在脾脏中特定存在而不存在于肿瘤微环境中；（3）由肿瘤细胞分泌的TGF-b诱导产生；（4）以内分泌的方式分泌Artemin来远程促进肿瘤的侵袭转移。2018-2020年三年间，刘亮教授课题组依托复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科的丰富的手术标本，对622例接受胰体尾或全胰腺切除的胰腺肿瘤患者的脾脏组织进行免疫组化和流式染色验证，首次在大批量人源性脾脏样本中明确了TER细胞的存在，并通过流式分选出胰腺癌患者脾脏中的TER细胞进行功能实验，进一步验证了TER细胞能够分泌Artemin并激活胰腺癌细胞GFRa3-ERK信号通路来发挥促癌功能。通过胰腺癌患者临床数据的分析，刘亮课题组发现，脾脏中高水平的TER细胞与患者的不良预后相关。脾脏中TER细胞含量越高，胰腺癌的TNM分期越晚、淋巴结转移越多、血清CA199水平越高。 本研究首次明确了胰腺癌患者中存在高水平的TER细胞，并且此TER细胞能够促进胰腺癌的侵袭转移、缩短患者的生存期。也第一次通过实验数据阐明：胰腺癌患者的脾脏实际上并不“健康”，其中以TER细胞为主的“残余坏蛋”会以远程调控方式，指挥着未来肿瘤的复发和转移；只有切除原发肿瘤的同时“清除”TER细胞，才能真正对患者产生肿瘤学获益。 这一项目，首次为胰腺恶性肿瘤（尤其胰腺体尾部肿瘤）术中同步切除脾脏提供了明确的肿瘤学证据，被国际癌症杂志International of Journal Cancer全文接收并发表，并作为2021年1月该杂志封面。述评认为，这是首次阐释了外科手术的肿瘤学意义，也是基础研究向临床实践转化的典范。 最终，课题组告诫医生及患者：既往外科医生针对某些胰腺恶性肿瘤（如神经内分泌肿瘤，高级别IPMN，SPT等）实施手术的时候，保脾与否，更多考虑的是手术安全性，即外科技术；但通过这一项重磅研究，使无论医生或是病人，在关注手术安全性的同时一定要警醒——只有术后病人的长期生存，才是肿瘤手术的“王道”。
刘亮 2021-12-09阅读量1.7万