病请描述：姜蓉 同济大学附属上海市肺科医院肺循环科肺动脉高压（pulmonary artery hypertension，PAH）是由多种病因和发病机制引起的以肺血管阻力进行性增加为主要特点的临床、病理生理综合征。既可以是多种疾病进展过程中必经的阶段，又可以是独立存在的一种疾病。5型磷酸二酯酶抑制剂已广泛应用于肺动脉高压的治疗中。本文旨在介绍5型磷酸二酯酶抑制剂治疗肺动脉高压的国内外最新研究进展。上海市肺科医院肺循环科姜蓉概述目前在哺乳动物中已克隆出21种磷酸二酯酶（PDE）基因，归纳为11大类磷酸二酯酶基因家族。这些基因家族结构相似，但功能各异。PDE酶主要功能在于切割水解细胞内的第二信使cAMP或/和cGMP ，导致其水平下降，继而使其下游蛋白激酶G（PKG）活性减弱，从而调控各种生物学效应。磷酸二酯酶-5-抑制剂，主要用于勃起功能障碍和肺动脉高压的治疗。目前已经上市的有：西地那非（Sildenafil，Viagra，Pfizer 1998）、他达拉非（Tadalafil，Cialis，Lilly 2003）和伐地那非（Vardenafil，Levitra，Bayer 2003）等等。 PDE-5抑制剂的作用机制：NO/cGMP信号通路组织中NO，又称内皮舒张因子（EDRF），主要通过NO合成酶（NOS）衍生而来。生成的NO激活可溶性的鸟嘌呤环化酶，再使GTP转化为cGMP，cGMP又激活PKG，继而钾通道开放以及细胞内钙离子水平降低，导致平滑肌舒张。而PDE-5可使cGMP水解为GMP，从而降低胞内cGMP水平，使平滑肌舒张作用减弱。这就是NO/cGMP信号通路。与其它组织如心肌组织相比，PDE-5在肺组织中的表达和活性明显增高。因此抑制PDE-5的药物将有助于改善肺循环阻力，同时对心肌影响较小。与体循环血管相比，肺循环血管PDE-5表达显著增高，因此PDE-5抑制剂更加选择性作用肺循环血管。 5型磷酸二酯酶在治疗PAH中的地位按ACCP（American College of Chest Physicians）治疗指南，确诊PAH患者首先要做急性血管反应试验以评价其对血管舒张剂的反应。急性血管反应试验阳性的患者，一线治疗首选应用钙离子拮抗剂（CCB），硝苯地平和氨氯地平可考虑用于心动过缓的患者、地尔硫卓可考虑用于心动过快的患者、维拉帕米因其副性肌力作用应予避免应用。根据2009年欧洲肺动脉高压指南，如果CCB反应不理想，对于WHO功能II、III和IV级患者，推荐应用其他血管扩张剂。美国心脏学会和美国心脏病学会的2009年联合专家-意见共识建议，将西地那非或内皮素受体拮抗剂作为肺动脉高压的一线疗法，其中肺动脉高压为WHO I 级，有功能II级 或早期III 级病变。对于患WHO IV级病变的患者，应启用肠外类前列素治疗，因为这些药物可改善患者不用这类药物时的不良短期转归。西地那非的药效动力学和药代动力学口服西地那非生物利用度为40%。 达峰浓度时间为30-120min，平均为60min。高脂肪饮食可降低西地那非吸收率、延迟达峰浓度时间以及降低峰浓度。因此建议提前30-60min应用，同时尤其不要在暴食暴饮后应用。西地那非的清除以肝代谢为主，主要通过细胞色素P450 3A4（主要途径）和2C9（次要途径）途径，生成一种有活性的代谢产物N-去甲基化物，后者被进一步的代谢。N-去甲基代谢产物具有与西地那非相似的PDE选择性，在体外，它对PDE-5的作用强度约为西地那非的59%。西地那非及其代谢产物的半衰期约为4h。西地那非及其代谢产物均大约有96%与血浆蛋白结合。蛋白结合率与其药物总浓度无关。口服或静脉给药后，西地那非主要以代谢产物的形式从粪便中排泄（约为口服剂量的80%），一小部分从尿中排泄（约为口服剂量的13%）。细胞色素P450 3A4和2C9的抑制剂包括葡萄柚、西米替丁、红霉素、酮康唑、伊曲康唑等，与西地那非合用时可能会导致其代谢下降而血浆浓度升高，因此要调整用药剂量。年龄65岁以上、肝功能损害、重度肾功能损害均会导致血浆西地那非水平升高，注意用药时要调整剂量。西地那非的临床试验有关西地那非的临床试验研究大概归纳为三大类：第一类，单纯评价单剂西地那非用药前后的血流动力学参数变化，结果显示西地那非应用后显著改善平均肺动脉压（mPAP）、肺血管阻力（PVR）或肺血管阻力指数（PVRI）以及心输出量/心脏指数（CO/CI），且改善程度与用药剂量（12.5-50mg）存在正相关性。西地那非对动脉血氧分压和血氧饱和度无影响。与伐地那非和他达拉非相比，西地那非显著改善氧合，提示西地那非有改善通气/血流比值的作用。单剂口服西地那非联合NO、吸入用伊洛前列素（iloprost）、依前列醇（epoprostenol）可改善血流动力学参数，其降低mPAP和PVR/PVRI作用较NO强，但较吸入用伊洛前列素及依前列醇弱。其肺血管选择性不及NO，但较伊洛前列素、伊前列醇强。西地那非改善血流动力学参数持续时间较NO强，但改善CO/CI作用与NO相当。第二类评价多剂西地那非的治疗效果。有研究表明，与安慰剂比较，西地那非显著改善患者CI、显著提高患者的运动时间、显著改善呼吸困难和乏力症状，而降低肺动脉收缩压、情感功能得分低无统计学意义，对体循环血压影响不大。西地那非50 mg bid和100mg bid组间差异无统计学意义。第三类，评价单药西地那非长期治疗PAH患者的效果。我中心近期的一个临床研究表明，肺动脉高压患者服用西地那非1年后，6分钟步行距离、WHO功能分级、血流动力学参数（右房压、肺动脉压力、CI、PVR）及血氧饱和度明显改善，无严重不良反应。K-M分析服用西地那非1年后的生存率明显高于预期生存率（94.7%vs 63.3%；P=0.03）。西地那非联合传统治疗时可提高中国PAH患者的活动耐量、血流动力学参数和生存率。我中心近期临床研究表明，艾森曼格综合症患儿服用西地那非1年后，活动耐量、动脉血氧饱和度和血流动力学参数可得以改善，且耐受性好。6分钟步行距离较基线增加56米([42, 69], p<0.0001)，血氧饱和度增加2.4% ([1.8% , 2.9%], p<0.0001)，平均肺动脉压力和肺血管阻力指数分别下降4.7 mm Hg ([-7.5, -1.9,] p=0.001)和 474 dyn×s×cm(-5)×m(2) ([-634, -314], p<0.0001)[4]。西地那非的不良反应众多西地那非治疗PAH患者的临床试验均显示其有较好的耐受性，少见报道患者因为严重的不良反应而停止用药。文献报道其最常见的不良反应有头痛、恶心、轻微腹部不适、面红、眩晕、后背痛、指/趾端麻木、暂时性的视觉障碍、严重的低血压、面部水肿并气促、寒战、肢端水肿（同时合并周身不适和鼻粘膜充血）等等。而在西地那非治疗勃起功能异常的患者中较常见不良反应如阴茎异常勃起、中风、其他心血管事件等等，均未在西地那非治疗PAH患者中出现。迄今未见报道因为西地那非治疗PAH而出现死亡的病例。尽管临床试验中未见报道西地那非治疗PAH患者会出现呼吸功能的失代偿，但动物实验结果显示西地那非治疗PAH有可能使通气/血流比值进一步失调。因此，在PAH合并严重的肺部疾病的患者应用西地那非治疗要格外小心。伐地那非治疗肺动脉高压的临床研究伐地那非是三种5型磷酸二酯酶抑制剂中起效最快的，达峰浓度时间为40-45min。因其价格比前列环素类药物及内皮素受体拮抗剂甚至西地那非便宜，因此其临床应用前景尤为引人注目。伐地那非的推荐使用剂量为5mg qd，根据临床症状2w或4w后改为5mg bid维持治疗。 一项短期随机前瞻性试验发现，伐地那非对血氧改善不明显。和西地那非相比，伐地那非引起小肺血管阻力（periperial pulmonary resistence，PVR）和体循环阻力（systemic vascular resistance，SVR）降低，但PVR/SVR比例并未改变，说明伐地那非对肺循环的选择性小。Aizawa K的研究发现长期服用伐地那非治疗可改善肺动脉高压病人血流动力学状态。维持3个月剂量的伐地那非（5 mg bid或5 mg tid）显示PVR/SVR比例降低20.7％，而SVR没有降低。血浆BNP水平3月后也显著降低。初步证明长期口服伐地那非治疗肺动脉高压可能是安全有效的。我们中心研究结果显示，伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、WHO心功能分级和肺血流动力学参数，6分钟步行距离在治疗3个月内即明显改善，并持续稳定至少一年以上。伐地那非耐受性良好，长期服用伐地那非的肺血管选择性明显：PVR/SVR下降13.2%（P=0.006），治疗费用相对低廉。超声心动图发现右室内径和估测肺动脉收缩压显著降低，5 mg qd和5 mg bid治疗患者各项临床和血流动力学指标差异不显著[7] 。经美国FDA批准，我们中心进行一项评价伐地那非治疗肺动脉高压疗效性和安全性的研究（Evaluation研究）。该试验是全球第一个伐地那非治疗肺动脉高压的随机双盲安慰剂对照临床试验，评价治疗前后的生化和血流动力学指标的变化。研究表明，小剂量盐酸伐地那非可显著改善肺动脉高压患者的运动耐量、心功能分级、心肺循环血流动力学指标，减少因右心衰加重而导致住院或死亡事件的发生[8]。伐地那非的不良反应 肺动脉高压患者服用伐地那非后可出现潮热、颜面潮红，头痛、头晕、鼻塞、视觉异常如眼压增高等。减量或停药后症状可自行消退。他达拉非的药效动力学他达拉非吸收迅速，达峰浓度时间为75-90min，最大中位时间是2h，T1/2为17.5h。相对于短效的西地那非，长效他达拉非可增加患者顺应性，以使治疗效果最大化。健康成年人中，他达拉非与时间和剂量似乎成直线相关的，其血浆浓度基本上与剂量成正比。他达拉非似乎没有任何食物效应。同波生坦和安贝生坦一样，他达拉非主要在肝脏经CYP3A4途径代谢。分布容积为中度（63L），有94%与血浆蛋白结合。波生坦与他达拉非联用，可导致他达拉非血浆浓度下降42%，但波生坦的血浆浓度改变不明显。西地那非和波生坦联用，波生坦的生物利用度升高50%，而西地那非的生物利用度下降63%。然而，在健康志愿者中未见他达拉非和安贝生坦之间药代动力学的报道。其它与他达拉非作用的药物包括α阻滞剂、降压药、避孕药、HIV蛋白酶抑制剂、酮康唑和硝酸酯类。他达拉非是一种强大长效可逆的PDE-5抑制剂，可以显著增加NO水平和扩张肺血管。有研究证明，他达拉非一天服用10mg和20mg是安全和耐受的，无严重的负性事件。FDA于2009年6月批准长效PDE-5抑制剂他达拉非用于肺动脉高压患者的治疗。Tsai BM用离体大鼠肺动脉研究三种类型PDE-5抑制剂对缺氧性肺血管收缩和肺动脉细胞因子表达的影响。结果显示，西地那非、伐地那非和他达那非均可引起肺动脉舒张和抑制去氧肾上腺素诱导的肺动脉收缩，呈剂量依赖性，但只有他达那非抑制低氧相关性肺动脉收缩和减弱低氧诱导的肺动脉TNF-a和IL-1b的表达，其作用机制仍待于进一步研究。Rashid M研究他达那非对慢性低压缺氧相关性肺高压大鼠的影响。结果显示，他达拉非部分而氮氧化物完全逆转低压低氧诱导的氧化应激。他达拉非和氮氧化物可大大降低肺炎症和TNF-a水平。然而，他达那非对炎症的作用比氮氧化物更明显。他达那非具有除外血管扩张外还具有抗氧化、抗炎症反应等其它作用。PHIRST试验是他达拉非第一个大规模的临床研究。入选年龄在12岁以上，包括特发性、家族性、减肥药相关性、结缔组织病相关性、HIV感染和先天性心脏病（包括房间隔缺失静息动脉血氧饱和度＞88%或室间隔缺损/动脉导管未闭手术修补术后至少1年）相关性肺动脉高压的肺动脉高压。405名未接受靶治疗或基础治疗为波生坦的患者（约占53%）随机接受安慰剂或他达拉非2.5mg，10mg，20mg，40mg，qd治疗16周。研究表明：1. 他达拉非40mg qd组提高六分钟步行距离、改善临床恶化时间、临床恶化发生率和生活质量有统计学意义，但WHO功能分级无明显改善。2. 单独服用他达拉非40mg qd组，心功能改善占37.8%（p=0.03），然而，联合服用波生坦组，心功能改变无统计学意义。3. 服用他达拉非20mg和40mg组mPAP和PVR较安慰剂组改善，但血压改变无意义，服用他达拉非40mg组改善CI具有统计学意义。同SUPER研究一样，PHIRST试验几乎在有WHO II级和III级病变的患者中，对他达拉非的使用进行了检验。目前尚未明确这些药物是否对有I级和IV级病变的患者有益。EMEA仅批准西地那非用于有III级病变的患者，而FDA没有按照WHO的分级来限制其批准使用的范围。长效5型磷酸二酯酶抑制剂他达那非可以明显改善活动耐量及延缓临床恶化时间(相对危险度降低68%；P = 0.038)，但目前无他达那非、西地那非及伐地那非相比较的证据，且缺乏长期服药研究结果[13]。他达拉非的不良反应在PHIRST试验中，剂量为40mg的他达拉非的最常见不良反应，与剂量为20mg西地那非的不良反应相似。他达拉非所有的试验剂量（2.5mg，10mg，20mg，40mg）均耐受良好。主要副反应包括恶心、呕吐、视网膜动脉闭塞、呼吸困难、阴茎勃起异常、食道静脉曲张破裂、低血压、组织细胞增生症、头痛和药物过敏。 不确定领域在对5型磷酸二酯酶抑制剂没有充分疗效反应的病人，治疗方案是换用另一种药物，或者尝试联合治疗，还有待进一步的进行临床研究。有关联合治疗的现有资料有限。短期试验显示，西地那非加吸入性依洛前列素的联合疗法，在肺血管扩张方面有相加作用。小规模的非盲法研究表明，西地那非（50mg，po，tid）联合曲罗尼尔、依前列醇或吸入性依洛前列素是安全的，而且似乎是有益处相加作用。西地那非与波生坦联合应用可以引发额外的血流动力学效果，他达那非与安立生坦联用可以协同缓解内皮素诱导的大鼠肺血管痉挛，但其它5-型磷酸二酯酶抑制剂与内皮素受体拮抗剂联合应用缺乏数据的支持。迄今已知的临床试验都为时短暂，并且，大多数研究的终点中未包括生存指标。将非盲研究中的生存资料与存档历史数据中的生存资料进行比较，不能代替真正的生存研究。
姜蓉 2018-08-06阅读量1.3万
病请描述： 医学并非完美的科学，无数医生和患者的努力和付出，推动着医学的发展和完善。作为医生，我们应该时时关注疾病的诊断治疗进展，以更好地帮助病人。上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科王金武骨质疏松症是以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病。骨质疏松可导致腰背疼痛或周身骨骼疼痛；严重者可有身高缩短和驼背，脊柱畸形和伸屈受限；发生骨质疏松性骨折（脆性骨折）：低能量或者非暴力骨折，如行走时跌倒、轻微碰撞即摔倒，或因其他日常活动而发生的骨折（如咳嗽导致肋骨骨折）。骨质疏松严重危害老年人的生活质量，发生骨折后可致残，甚至导致死亡。例如，发生髋部骨折后 1 年内，死于各种合并症者达 20%；存活者中约 50% 致残，生活不能自理，生活质量明显下降。因此，每个中老年人都应该了解并预防骨质疏松。补钙由于骨质疏松的预防治疗需要长期用药，所以药物的毒副作用不容小视。提到骨质疏松，大家都会想到补钙，而且是终身补钙。对吗？近年来，对临床研究的总结归纳，医学家发现，补钙预防骨质疏松性骨折的效果很弱，但是有胃肠道副作用（因胃肠道问题入院率增加一倍），增加肾结石的发生率（17%）和增加心肌梗死风险（20%～40%）。所以，不建议常规补钙，而鼓励平衡、健康的膳食 [1，2]。作者认为，如果平时饮食里的钙含量较低，可以短期小剂量补钙。维生素 D维生素 D 好处很多：维持骨密度，预防椎体骨折，可能预防非椎体骨折；增加老年人肌肉力量和平衡能力，降低跌倒风险，从而降低骨折发生概率。我国成年人推荐剂量为 200 IU/d，老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素 D 缺乏，推荐剂量为 400～800IU/d。双磷酸盐双磷酸盐的作用：增加骨密度，抑制破骨细胞活性，降低骨转换，预防骨折。肾功能尚可的情况下，如经济条件许可，推荐进口唑来膦酸注射液静脉滴注，每年一次（5 mg，一针 3 千多）；如经济条件不允许，也可使用国产唑来膦酸注射液（4 mg，一针 400 左右，国产唑来膦酸注射液批准的适应证是恶性肿瘤溶骨性骨转移引起的骨痛，这一点需要注意），效果可能稍差。绝经后可长期应用双磷酸盐（最长可达 6 年）。双磷酸盐的副作用有股骨干骨折等，应该注意。当然，也可以选择口服的双磷酸盐，如阿仑膦酸钠，不过作者认为，口服过于麻烦，食道、胃肠道副作用大。目前也有阿仑膦酸钠和维生素 D 的复方制剂，一周只用服用一次，值得推荐。降钙素降钙素的作用：抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，预防骨量丢失、增加骨量，预防椎体骨折，可能预防非脊柱骨折，有效缓解疼痛。特立帕肽特立帕肽是人甲状旁腺素（PTH）的重组片段，每日 20 μg 皮下注射，会增加成骨细胞的数量和活性，对于治疗骨质疏松具有很大价值。特立帕肽可以明显降低椎体和非椎体的骨折发生率。停药后这种作用会保持几个月，骨折风险明显降低。此外这个药物对于男性骨质疏松，非常有效。双磷酸盐是抑制骨吸收，而特立帕肽可促进骨合成，所以特立帕肽有促进骨折愈合的作用 [2]。所以，对于有些骨质疏松性胸腰椎压缩骨折，应用特立帕肽比较合适。相对于椎体成形手术，长期效果可能更好。研究证明每天皮下应用 20 μg 特立帕肽可以减低 70 岁以上女性患者 65% 的椎体骨折发生率。中重度或多发骨折的发生率降低 90% 和 77%。治疗 21 个月后新发非椎体骨折的也降低了 35%。值得注意的是，特立帕肽最好不与双磷酸盐联合应用，既往的双磷酸盐治疗可能会降低特立帕肽的作用。特立帕肽可应用长达两年，之后可应用双磷酸盐药物予以维持骨量。问题在于，特立帕肽比较昂贵。至于如何使用雌激素替代疗法和选择性雌激素受体调节剂治疗绝经后骨质疏松，建议还是让妇科医生或者内分泌医生处理。一些没有在国内上市的新药在这里不做介绍。（特别提示： 本文章转自骨科时间 原作者----华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科 关医生）
王金武 2018-08-04阅读量9686
病请描述： 谢轶群1,2 1.上海市第二军医大学，普外硕士生，上海 200433 2.上海市黄浦区中心医院，乳腺外科，上海 200002 ［作者简介］谢轶群，硕士生，主治医师，E-mail：xieyiqun@yahoo.cn 上海市黄浦区中心医院乳腺外科谢轶群 ［摘要］GATA3转录因子在正常乳腺的生长分化中起重要作用，与乳腺癌的发生发展也密切相关，GATA3在不同乳腺癌亚型发生中的作用有所不同。本文综述了GATA3与正常乳腺及乳腺癌发生发展关系的研究现状，为今后研究GATA3在乳腺癌中的临床应用提供理论依据。 ［关键词］GATA3转录因子；乳腺癌；乳腺组织 ［中图分类号］ ［文献标志码］ ［文章编号］ Research progress on the relationship with GATA3 and development and differentiation of breast cancer XIE Yi-qun1,2 ,SHI Jun-yi3* ,LI Xi-zhou1 ,SUI Jin-ke1 1.Second Military Medical University,Shanghai 200433,China 2.Department of Breast Surgery,Shanghai Huangpu Center Hospital, Shanghai 20002, China 3.Department of General surgery,Changhai Hospital,Second Military Medical University,Shanghai 200433,China [Abstract] GATA3 transcription factor plays an important role in growth and differentiation of normal breast tissues,is also closely related to the development and differentiation and of breast cancer. GATA3 plays different role in different breast cancer subtype. This paper reviews the current studies on the relationship between GATA3 and development and differentiation of normal breast tissues and breast cancer, so as to provide the theoretical evidences for further study of future clinical applications of GATA3 in breast cancer. [Key words] GATA3 Transcription Factor ,Breast Neoplasms, Breast GATA3转录因子能调节多种细胞的遗传分化方向 [1,2,3]。GATA3作为转录因子不仅在正常乳腺组织的发生发展中起重要的调节生长、促进分化的作用，并且与乳腺癌的发生发展密切相关，在不同乳腺癌亚型中所起作用也有所不同。本文就GATA3与正常乳腺及乳腺癌发生发展关系的研究现状作一综述。 1 GATA3转录因子概述 GATA3属于GATA转录因子家族（成员包括GATA1至GATA6），它们以高亲和力结合于共同序列(A/T)GATA(A/G)，共有一个类固醇激素受体超家族C4锌指结构的DNA结合基序[4]，定位于染色体10p15[5]。GATA家族依据结构特征和表达模式被分为两大类。GATA1、GATA2和GATA3主要在造血细胞中表达，而GATA4、GATA5和GATA6则主要在心血管系统及肝、肺、胰腺等内胚层来源的组织中表达[6]。研究证实，GATA3促成了多种组织的正常发育，如自主神经系统神经元、T辅助细胞、毛囊毛根内鞘、肾病肾管、耳蜗及乳腺导管上皮细胞等[1,2,3]。 2 GATA3与正常乳腺组织发生发展的关系 2.1 GATA3在正常乳腺组织中的表达 乳腺组织由乳腺导管上皮组织及基质细胞组成。导管上皮组织由双层上皮细胞构成（导管上皮细胞和肌上皮细胞），它们源于共同的多能祖细胞（不表达GATA3），由不同途径各自分化而成，类似TH1/TH2系统[7,8]。Kouros-Mehr等[3]发现导管上皮细胞（或称腔上皮，luminal cell）沿导管排列，分泌乳汁并表达GATA3。这些细胞被一层不表达GATA3的肌上皮细胞（或称基底细胞，myoepithelial/basal cell）包绕。除导管上皮细胞外，GATA3还表达于乳腺组织中的白色脂肪细胞前体和青春期的末端乳芽（terminal end buds，TEBs）结构中[9,10]。 2.2 GATA3与正常乳腺组织发生的关系 青春期之前，乳腺组织是一个原始的器官，包含了一个原始的导管上皮网络。在青春期开始后不久，末端乳芽结构在乳腺上皮顶端发育而成。末端乳芽由最外一层的帽细胞和内部多层体细胞构成，帽细胞被认为是由肌上皮祖细胞构成的，体细胞为导管上皮祖细胞。末端乳芽增生、分叉，并以分支样发生的过程侵入乳腺脂肪基质。在小鼠中，这一过程持续10-12周，这时成熟的导管分支已建立，并充满脂肪垫[11]。Kouros-Mehr等[3]发现GATA3是青春期小鼠乳腺导管上皮细胞最重要的转录因子，在末端乳体细胞中有GATA3的表达，而帽细胞中不表达GATA3。 GATA3对乳腺的正常发生是必需的[3]。Kouros-Mehr等[10]通过末端乳芽的微点阵分析显示GATA3在末端乳芽中是表达最高的转录因子。Kouros-Mehr等[3]发现青春期开始后，敲除GATA3基因的小鼠将出现严重的乳腺发育缺陷，表现为乳腺组织不能形成末端乳芽，导管上皮组织也不能侵入基质。5周后乳腺组织出现结构缺失，表现为不规则腔径及侧枝的缺失，表明GATA3在乳腺导管发生过程中具有促进延伸和分支的作用。Asselin-Labat[12]等发现将GATA3导入多能祖细胞（干细胞）中会引导其向导管上皮细胞分化成熟，证实GATA3是导管上皮细胞分化的关键调节因子。此外，Tong[9]等发现与GATA3在胸腺和导管上皮细胞的作用相反，在乳腺组织白色脂肪细胞前体中下调GATA3将导致脂肪细胞分化，说明GATA3的表达还可抑制脂肪细胞前体继续分化。因此，GATA3不仅能够促进乳腺细胞分化、乳腺导管延伸和分支，还可抑制乳腺组织中脂肪细胞的分化成熟。 2.3 GATA3与正常乳腺组织发展的关系 在成熟乳腺组织中，GATA3对导管上皮细胞的维持是必需的[3]。Kouros-Mehr等[3]发现成年小鼠在急性GATA3缺失的情况下，首先出现未分化的导管上皮祖细胞膨胀并伴随基底膜脱离。进一步分析显示，这些GATA3缺失的未分化细胞保持了导管上皮细胞的特征，并未转变为肌上皮细胞。然而，长期GATA3缺失将导致半胱天冬酶介导的导管上皮细胞死亡和泌乳不足。这可能是由于缺乏源于基底膜的生存信号。Asselin-Labat等[12]发现在成熟乳腺组织中GATA3缺失将导致严重的细胞缺陷，包括未分化的导管上皮细胞、无组织的导管、细胞间的粘附增强以及细胞的增生增加，表明GATA3在成熟乳腺组织中维持导管上皮完整和功能，充分引导导管上皮细胞分化是必需的。 在成熟乳腺组织中，急性GATA3缺失如何导致未分化的导管上皮祖细胞在死亡之前出现膨胀尚不清楚，但在皮肤和晶状体中也曾观察到这一特征[13,14]。这些研究表明在细胞分化和细胞生长周期的调节之间存在复杂的关系。有人推测由于GATA3能够抑制细胞的增殖所以急性GATA3缺失将导致细胞过度膨胀。但研究发现GATA3能够抑制细胞周期调节蛋白抑制因子p18INK4C，该抑制因子的作用为抑制细胞增殖，进而表明GATA3能够促进细胞增殖[15]。因此，GATA3在细胞分化和细胞生长周期的调节中的机制有待进一步的研究明确。 3 GATA3与乳腺癌发生发展的关系 3.1 GATA3与乳腺癌发生的关系 Yang等[16]认为肿瘤细胞选择性地表达胚胎期形态发生时的调节因子以完成上皮细胞向间质细胞的转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）。Mani 等[17]认为除了获得转化的动能，类EMT状态的获得将导致细胞具有干细胞性能.。最近，Gupta等[18]发现某些胚胎期调节因子能赋予细胞恶性特征，诸如侵袭性和无限繁殖性。乳腺导管上皮多能祖细胞中并不表达GATA3，但在正常乳腺发生发展过程中GATA3的作用却十分重要，可见GATA3是乳腺细胞胚胎期的调节因子之一，因而可能与乳腺癌的发生相关。此外，GATA3锌指结构区域的突变将导致GATA3与DNA结合能力的下降及丧失，乳腺癌发生初期也出现了上述情况，说明GATA3在乳腺癌发生中具重要作用[19]。 研究发现，乳腺上皮组织由导管上皮细胞（或称腔上皮、luminal cell，表达GATA3）和肌上皮细胞（或称基底细胞、myoepithelial/basal cell，不表达GATA3）构成。当前相关研究结果表明GATA3在不同乳腺癌分子亚型发生过程中的作用可能有所不同。Asselin-Labat等[12]发现在成熟乳腺组织中GATA3缺失导致严重的细胞缺陷，使乳腺细胞出现高度类似肿瘤细胞的特征，如具备侵袭性和转移特性。同样，Tlsty等[20]认为在成熟乳腺组织中GATA3功能的丧失将导致雌激素受体（ER）阴性、缺乏肌上皮标记表达的乳腺细胞增生，GATA3的缺失可能与具有类似特征的乳腺癌亚型的发生有关。另一方面，Pei 等[15]发现GATA3能抑制CDK抑制因子p18INK4c的转录，而缺乏INK4c的小鼠以较高的外显率自发地发生ER阳性的导管上皮细胞（腔上皮细胞，luminal细胞）肿瘤。INK4c作为GATA3的下游调节靶位，抑制luminal祖细胞增殖的同时能够抑制导管上皮型乳腺癌（或称luminal型乳腺癌、腔上皮型乳腺癌，指表达ER等导管上皮细胞标记的乳腺癌分子亚型）的发生。在人类乳腺癌中，INK4c低表达与GATA3高表达往往同时存在于luminal型乳腺癌中，但GATA3的表达或过表达能否直接诱发luminal型乳腺癌尚不明确。此外，Wilson等[21]发现GATA3是构成ERα信号通路所必需的，而luminal型乳腺癌高表达ERα，也说明GATA3的表达可能与luminal型乳腺癌发生有关。 3.2 GATA3与乳腺癌发展的关系 恶性肿瘤的发展往往表现为侵袭性和转移性[22]。 Kouros-Mehr等[23]在细胞水平发现人类乳腺癌细胞系中GATA3的表达水平与它们的转移能力负相关。转移性细胞系诸如MDA-MB-231细胞中GATA3低表达，相反无转移性的细胞系如MCF7细胞GATA3则高表达。同时他们在一些小鼠模型中发现GATA3的缺失与肿瘤转移相关，且晚期癌症和转移灶均不表达GATA3。在小鼠肿瘤种植模型中，他们进一步通过逆转录病毒将GATA3再次导入晚期乳腺肿瘤细胞，发现其能充分诱导肿瘤细胞分化，并且能显著抑制肿瘤肺转移。可见，GATA3与肿瘤的分化转移密切相关。 对乳腺癌发展的预后研究发现，GATA3的低表达与肿瘤高组织分级、低分化、淋巴结阳性、ER阴性状态、Her2/neu过度表达等表示预后较差的指标强烈相关[24,25,26]。但GATA3与乳腺癌预后的关系并不明确。Mehra等[25]发现，在预后很差的浸润性癌中GATA3为主要的低表达基因之一，GATA3低表达的肿瘤较高表达的肿瘤生存期明显缩短。Pei[15]的研究同样证实了这一点。但Voduc等[26]对3119例浸润性乳腺癌病例的研究发现，虽然单变量分析中GATA3的表达是预后较好的标志，但多变量（包括患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、ER状态、Her2状态等）分析中，GATA3并不是独立的预后因子。在ER阳性的患者中，无论是否接收三苯氧胺治疗，GATA3均不是独立的预后因子。Ciocca等[27]在一项10年随访研究中发现，GATA3阳性和阴性的肿瘤之间复发率和生存率无统计学差异。而在ER阳性并接受内分泌治疗的患者中，GATA3的表达具有中强度预后价值。Jacquemier [28]等发现，在240例接受激素治疗的ER阳性乳腺癌患者中，多变量分析显示GATA3、VPI（vascular peritumoral invasion，血管癌旁浸润）、Ki67、P53 的预后价值有显著统计学意义。 4 展望 综上所述，GATA3作为转录因子在正常乳腺组织及乳腺癌的发生发展中均起到重要的作用，但GATA3在不同亚型乳腺癌发生中的作用有所不同。目前GATA3的作用机制尚不明确，比较明确的是其与ER表达高度相关，GATA3在ER阳性乳腺癌中的预后价值也是当前研究的热点。进一步探究GATA3的下游基因靶点，寻找促进GATA3表达的旁分泌和邻分泌信号，通过基因技术明确GATA3与乳腺癌肿瘤细胞分化的关系具有重要意义。同时，诱导或抑制GATA3及其下游基因的表达能否用于治疗原发性乳腺癌或转移性乳腺癌，都是今后研究的方向。 参考文献： [1] Pai SY, Truitt ML, Ho IC. 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谢轶群 2018-07-28阅读量5971
病请描述： 1. 病例概述 孙某某，男性，54岁，某政府机关中层干部，因“体检发现血糖、血脂增高10天”就诊于社区卫生服务站，无“口渴、多饮、多尿、多食及消瘦，无心悸、胸闷，无肢体麻木、疼痛”症状，患者平时喜食甜食及动物内脏等高脂食物，每天活动量少、不锻炼。查体：身高171 cm，体重83 kg，体重指数(BMI)28.4 kg/㎡，腰围97cm，血压125/75 mmHg，心肺听诊无异常，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动无减弱。实验室检查：空腹血糖7.10 mmol/L，甘油三酯(TG) 3.91 mmol/L，总胆固醇(TC) 6.89 mmol/L，HDL-C(HDL-C) 1.10 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C) 4.27 mmol/L，肝肾功能正常。既往体健，无高血压、冠心病、间歇性跛行病史，否认药物过敏史，平素有吸烟及饮酒嗜好。其父亲和弟弟患有糖尿病。上海市第六人民医院内分泌代谢科李连喜 2. 全科医生初步诊断与处理 1) 病史特点 1) 患者存在多项糖尿病危险因素，包括年龄＞45岁、肥胖体型、糖尿病家族史、腰围≥90cm、血脂异常、静坐生活方式。但是血压正常。2) 患者生活方式不健康，喜爱吃高糖及高脂食品，且有饮酒及吸烟不良嗜好，每日活动量少，不锻炼。3) 患者既往体检有血糖、血脂增高，但是因为是轻度增高，所以患者并未重视。4) 目前实验室检查发现高血糖、高TG血症、高TC血症和高LDL-C血症，故诊断初步考虑糖尿病伴血脂紊乱。 2) 初步处理 为明确糖尿病及高脂血症的诊断，全科医生嘱患者禁食8小时后次日清晨接受静脉抽血，检测空腹血糖、餐后2小时血糖和血脂水平，结果为空腹血糖7.4 mmol/L，餐后2小时血糖14.8 mmol/L，TG 3.67 mmol/L，TC 6.92 mmol/L，HDL-C 1.07 mmol/L，LDL-C 4.33 mmol/L。根据检查结果，社区全科医生初步诊断患者为：糖尿病伴混合性高脂血症。之后，全科医生为进一步明确患者情况，进行了其他检查，结果如下：糖化血红蛋白6.8%，尿白蛋白/肌酐比值为15 mg/g，尿常规正常。由于患者为新诊断糖尿病，故须转诊至综合医院以明确诊断分型及了解糖尿病慢性并发症情况，所以全科医生对患者给予转诊处理。 3. 内分泌专科诊治经过 患者被转诊至综合医院内分泌专科后，接受了空腹胰岛素、空腹C肽、餐后2小时胰岛素和餐后2小时C肽检测，同时检测了胰岛自身免疫标志物包括谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛细胞抗体、蛋白酪氨酸磷酸酶样蛋白抗体，根据检测结果(高胰岛素血症、胰岛自身免疫标志物阴性)，明确诊断为2型糖尿病。此外，专科医生还对患者进行了糖尿病慢性并发症包括糖尿病微血管病变和大血管病变的筛查，糖尿病微血管病变的筛查包括尿微量白蛋白、眼底摄片、肌电图等检查；糖尿病大血管病变筛查包括颈动脉血管超声、下肢动脉血管超声、心电图等检查。同时复查了肝肾功能和血脂水平的检查。综合检查结果发现患者血脂水平仍高于正常，且下肢动脉存在动脉粥样硬化斑块，其余检查尚正常，在综合上述检查后，专科医生给该患者诊断为：2型糖尿病伴大血管病变、伴混合性高脂血症，给予患者生活方式干预包括饮食控制、运动治疗，纠正不良生活方式包括戒烟、减少饮酒等，药物治疗包括使用二甲双胍500 mg Tid控制血糖，同时加用阿托伐他汀 20mg Qd 控制血脂及稳定控制动脉粥样硬化斑块，另外加用阿司匹林100mg QN预防心脑血管事件。住院治疗9天后，患者血糖得到较好控制，故被转回社区继续治疗。 4. 全科医生制定长期管理计划 1) 糖尿病合并高脂血症的特点 高脂血症临床上一般分为高TG血症、高TC血症、混合性高脂血症、低HDL-C血症。2型糖尿病患者血脂异常的发生率明显高于非糖尿病患者，根据调查，我国2型糖尿病患者伴血脂异常的比率达到78. 51%，但是患者的知晓率仅55. 5%，血脂异常的总体治疗率仅44. 8%，已治疗者总体达标率更低，仅为11. 6%，以上数据显示我国2 型糖尿病血脂异常管理状况形势严峻、不容乐观。 2 型糖尿病的血脂代谢紊乱与多种因素有关，例如高胰岛素血症、腹型肥胖等代谢紊乱，2 型糖尿病患者的血脂紊乱以混合性高脂血症多见，其特征性的血脂谱包括：空腹和餐后TG水平升高、HDL-C水平降低、TC水平和LDL-C正常或轻度升高，更加重要的是，患者的LDL-C发生性质变化，更多地转变为小而密LDL-C，后者致动脉粥样硬化病变的作用更加强。 2) 糖尿病合并高脂血症的诊断 根据中国成人血脂异常防治指南（2007年），中国人血清TC的合适范围为<5.18 mmol/L (200mg/dl)，5.18-6.19mmol/L（200-239mg/dl）为边缘升高，≥6.22 mmol/L (240mg/dl)为升高；血清LDL-C的合适范围为<3.37 mmol/L (130mg/dl)，3.37-4.12mmol/L（130-159mg/dl）为边缘升高，≥4.14 mmol/L (240mg/dl)为升高；血清HDL-C的合适范围为≥1.04 mmol/L (40mg/dl)，≥1.55mmol/L（60mg/dl）为升高，＜1.04 mmol/L (40mg/dl)为减低；TG的合适范围为<1.70 mmol/L (150mg/dl)，1.70-2.25mmol/L（150-199mg/dl）为边缘升高，≥2.26 mmol/L(200mg/dl)为升高。 根据上述诊断标准，该患者存在高TG血症、高TC血症和高LDL-C血症，故诊断为混合性高脂血症。 3) 2 型糖尿病患者调脂治疗的策略和目标 2 型糖尿病伴血脂紊乱患者是否需要调脂治疗以及药物治疗的选择等应建立在全面评估心血管事件风险基础之上，因此糖尿病伴高脂血症患者药物治疗前心血管风险的评估至关重要。高危人群包括：(1)无心血管疾病，但年龄﹥40岁并有1 个以上心血管疾病危险因素者（高血压、吸烟、肥胖、微量白蛋白尿、早发缺血性心血管病家族史、男性年龄>45岁、女性年龄>55岁、女性绝经期后等。(2) 无心血管疾病，年龄<40 岁，但LDL-C≥2. 6 mmol/ L(100 mg/ dl)或合并多个危险因素。极高危人群包括：糖尿病合并心脑血管疾病、糖尿病合并颈动脉斑块或狭窄、糖尿病合并周围动脉病变患者,无论其基线LDL-C水平如何均属于极高危人群。 根据该患者的临床特点：不仅合并多个心血管疾病高危因素包括男性年龄>45岁、吸烟、肥胖等，而且已经合并糖尿病大血管病变，故属于极高危人群。 2 型糖尿病患者血脂紊乱的干预均应以治疗性生活方式改变作为基础，而且应该贯穿2 型糖尿病治疗始终。治疗性生活方式改变包括饮食调节(减少饱和脂肪酸及TC的摄入，控制碳水化合物的摄入)、增加运动、减轻体重、戒烟、限酒、限盐等。 在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标，LDL-C的控制目标为：对于心血管疾病高危患者，首选他汀类药物，LDL-C目标值<2. 6 mmol/ L(100 mg/ dl); 对于极高危患者，立即选用他汀类调脂药，LDL-C目标值< 2. 07mmol/ L(80 mg/ dl)。若经最大耐受剂量的他汀类调脂药治疗后仍未达到上述治疗目标，建议将LDL-C比基线降低30% -40%作为目标值，也可以合用TC吸收抑制剂等其他调脂药。 高TG 血症的治疗目标是TG<1. 7mmol/ L(150 mg/ dl)，强调首先严格控制血糖，血糖控制后部分患者TG 可恢复正常。TG 在1. 70-2. 25 mmol/ L，首先开始治疗性生活方式干预；如TG 在2. 26-4. 5 mmol/ L，在治疗性生活方式干预的同时开始使用贝特类降脂药；如TG>4. 5 mmol/ L，首先考虑使用贝特类药物迅速降低TG 水平。 低HDL-C血症的治疗目标是: 如伴高LDL-C血症，首要目标仍然是降低LDL-C; HDL-C的治疗目标: 男性>1. 04 mmol/ L(40mg/ dl)，女性>1. 4 mmol/ L(50 mg/ dl)。可通过治疗性生活方式干预，或选用贝特类药物。 混合性高脂血症的治疗目标是：强调首先严格控制血糖，强化治疗性生活方式干预。首要目标仍是降低LDL-C，可首选他汀类调脂药，如LDL-C已达标，TG仍≥2. 3 mmol/ L 改为贝特类或与他汀类合用。如TG> 4. 5 mmol/ L时首选贝特类药物，如果TG < 4. 5mmol/ L，应降低LDL-C 水平。 根据该患者的情况，属于极高危人群，TG、TC及LDL-C均不达标，故在给予治疗性生活方式干预的基础上，立即给予他汀类降脂药阿托伐他汀进行治疗，首要目标是将LDL-C控制在< 2. 07mmol/ L，治疗一段时间后复查血脂，根据血脂情况调整下一步治疗方案。 5.2 型糖尿病患者血脂检测时机及监测频率 患者转回社区医院后，全科医生根据其具体情况，加强对患者进行教育，要求其改掉不良的生活方式包括戒烟、增加运动、控制饮食等。并告知患者根据以下原则进行血脂的监测：新诊断2 型糖尿病患者在确诊时均应检测血脂水平，如果患者血脂正常且无其他心血管疾病风险，在糖尿病治疗过程中每年至少要进行一次血脂水平的检测；如果患者血脂水平正常但有多种心血管风险因素存在，在诊断糖尿病后应当每3 个月监测血脂一次；对于2 型糖尿病血脂异常患者，若仅给予治疗性生活方式干预，建议6 -8 周后复查血脂，决定是否需调整治疗方案；给予调脂药物治疗的患者，初始治疗4 周后应监测血脂水平，若仍未达标，则调整治疗方案，4 周后复查；对于血脂水平控制达标的糖尿病患者建议每半年监测一次血脂。 6.降脂药物治疗中的若干注意事项 1）调脂药剂量与疗效标准剂量的他汀类药物降脂作用已经比较明显，不宜为片面追求更低的LDL-C 目标值而过度增大药物剂量，必要时可与TC吸收抑制剂等其他调脂药合用。 2）联合用药的安全性除非特别严重的血脂异常，一般不建议联合用药，联合用药时需注意安全性问题，因为联合用药副作用明显增加。例如他汀类和贝特类联用时剂量应小、两药分开服用、严密监测、老年人需谨慎，一旦出现异常、及时停药。相对而言，他汀类和TC吸收抑制剂依折麦布的联用更加安全，临床可以考虑。 3）长期维持治疗的必要糖尿病血脂异常患者经调脂治疗，血脂达标后，仍需小剂量长期维持治疗，以维持正常血脂目标值，从而可以更大临床获益。需避免血脂水平正常后就停用调脂药物，以防止血脂水平的反弹。 4）烟酸类降脂药的使用由于烟酸类降脂药会导致糖代谢异常或糖耐量恶化，故一般不推荐用于糖尿病患者，如果必须使用，应该定期监测血糖水平。 5）药物治疗过程中不良反应的监测使用调脂药过程尤其联合用药者应密切监测安全性，尤其在高龄、低体重、多系统疾病、同时使用多种药物、围手术期等患者更应加强监测。 他汀类降脂药物比较常见的副作用是肝功能损害和肌病的发生，故意定期监测肝功能和肌酸激酶，建议在治疗前和开始治疗后半个月监测肝功能，如用药前ALT>正常上限3倍暂不用药；开始治疗后如发生肝功能异常；建议减少他汀类剂量，并在调整治疗方案后半个月再次监测肝功能；如果AST和ALT 仍超过正常上限3 倍，建议暂停给药，停药后仍需每周复查肝功能,直至恢复正常。如果肝功能正常，建议每3 个月监测一次。 用药过程如有肌病症状包括肌肉疼痛或无力等，需立即检测肌酸激酶；如出现肌肉症状，且CK>正常上限5 倍即停用他汀类药物；如CK>正常上限3-5 倍，每周监测症状和CK 水平，如CK 逐渐升高，应减药或停药。 贝特类最常见的不良反应为胃肠道反应。长期服用贝特类时，需要警惕药物引起的肝、肾功能损害，因此在治疗开始后半个月应该监测肝、肾功能；个别患者服药后也有可能发生药物性横纹肌溶解症，若有上述症状，则应该立即检测血CK 水平。另外，有胆囊疾病史、患胆石症的患者禁用，因为此药可增加TC向胆汁的排泌，从而引起胆结石，需要注意。
李连喜 2018-07-17阅读量1.1万
病请描述：癌痛病人用药方案（本方案由复旦大学附属肿瘤医院癌痛专家门诊 陈志扬副主任医师制定）病人姓名 性别 年龄诊断： 癌痛 ladder 分 神经病理性疼痛 外周镇痛药 a西乐葆b芬必得c英太青d散利痛 饭后吃药，每次1粒，24小时2次 e消炎痛栓每次 粒，24小时 次，塞进肛门深处止吐药 a维生素B6 b欧贝(昂丹西琼)c胃复安 1次 粒，24小时 次；三、阿片类镇痛药1.奇曼丁（0.1/粒）2.美施康定吗啡控释片（ mg/粒）3.奥施康定吗啡控释片（ mg/粒）饭后吃药 每次 粒 24小时2次；4.多瑞吉（4.2mg/片，8.4mg/片） 5.芬太克（2.5mg/片，5mg/片） 每次 片 72小时换1次；贴于皮肤平整处，前胸、后背、大腿或上臂内侧。6．泰勒宁每次 粒，24小时 4次。四、止神经病理性疼痛药阿米替林半粒起吃24小时3次，慢慢增加，镇痛效果满意、嗜睡则不加量，24小时总量不超过6粒；加巴贲丁（派汀，0.1/粒）1粒起吃，24小时用药3次，慢慢增加，先晚上加，再中午加，再早晨加，镇痛效果满意、嗜睡则不加量，一次总量不超过 粒，一天总量不超过 粒；五、急救止痛 1.吗啡片 mg2.美施康定 mg3.奥施康定 mg 粒碾碎口服六、开味口 倍恩 宜利治 每次1粒，24小时2次七、通大便药 酚酞睡前2片乳果糖每次1袋舒泰清大黄片麻仁丸八、控制骨转移九、排尿困难1.水盆泡手2.热水袋敷小腹3.纳洛酮十、呼吸困难1.半卧位（靠起来）2.吸氧3.停止用药4.纳洛酮
陈志扬 2018-07-11阅读量1.1万
病请描述： 目前的观点认为，绝经后女性或50 岁以上男性出现以下几种情况之一即需要抗骨质疏松治疗：（1）髋部或脊椎骨骨折；（2）曾经有其他部位骨折而且合并“低骨量”；（3）股骨颈或总髋部或脊椎骨密度测试T-score 值≤ -2.5，而且排除继发性骨质疏松病因；（4）存在骨折风险高的因素，如长期全身性使用应用糖皮质激素、全身性不运动等。也有许多人认为：女性到了“围绝经期”，就可以开始抗骨质疏松症基础治疗，最好同时评估骨代谢和骨转换情况，便于指导进一步治疗。复旦大学附属中山医院脊柱外科董健 骨质疏松症的防治首先是生活方式的改善，包括：富含钙和维生素D 的平衡饮食、负重和强壮肌肉的运动、晒太阳、戒烟、少饮酒、预防跌倒等。此外，还应该联合应用安全、有效的抗骨质疏松药物，目前FDA认可和推荐使用的包括抑制骨吸收药物和促进骨形成药物两大类。抑制骨吸收的药物包括：（1）二膦酸盐（阿仑膦酸盐、唑来膦酸等）；（2）降钙素；（3）雌激素或雷诺昔芬。促进骨形成的药物主要是甲状旁腺激素。 服用钙和维生素D是抗骨质疏松的基础治疗。中国人群推荐钙摄入量为每天不低于元素钙800—1000 mg，老年人宜适量增加到1000—1200 mg，老年妇女甚至1500 mg。超过1200—1500 mg可能会增加肾结石和心血管病风险。摄入元素钙量的估算法是：正常膳食约每天350—400 mg，合格牛奶含钙量为1mg/ml，不足者需要药物补钙。需要注意的是钙剂用于防治骨质疏松症时，应与其他药物联合使用，单纯补钙不能替代其他抗骨质疏松药物治疗。我国成年人每日维生素D推荐摄入剂量为200 IU， 老年人因缺乏日照以及摄入和吸收障碍常有维生素D缺乏，故推荐剂量为400— 800 IU。由于一些老年人肾脏合成维生素D 的能力下降，宜使用活性维生素D制剂用于骨质疏松的防治，常用的有阿法骨化醇和骨化三醇。活性维生素D的摄入量每日一般不超过0.25—0.5 μg。钙与维生素D 联合应用时宜注意防止血钙和尿钙大于正常，引起肾钙化、肾结石、心血管疾病。宜先从推荐量的下限开始使用，以后依据血钙、尿钙情况进行调整。需要注意的是市面上一些复合制剂的抗骨质疏松药同时含有钙剂和维生素D，这些药物不需要再同时服用额外的维生素D制剂，在开始使用前应该向医生咨询和仔细阅读说明书，避免重复用药。 除钙剂和维生素D外，联合使用抑制骨吸收药物或促进骨形成药物也非常重要。 二膦酸酸盐是目前临床使用最广泛的抑制骨吸收药物。研究显示该类药降低髋部骨折风险的效果最好。常用的二膦酸盐有阿伦膦酸和唑来膦酸等。唑来膦酸属于第3代二磷酸酸盐类药物，最初用于治疗恶性肿瘤所致高钙血症、多发性骨髓瘤及肿瘤的骨转移，但由于其优越的抗骨吸收作用，目前越来越广泛地用于抗骨质疏松症的治疗。唑来膦酸静脉注射后可以迅速分布于骨骼当中，选择性的作用于骨骼。目前已上市一种每年只需使用一次的唑来膦酸注射液——密固达。静脉注射使双磷酸盐绕过了胃肠道，静脉注射药物直接进入血液循环，因此没有口服双磷酸盐在吸收上的限制；用药剂量的61%直接与骨密切结合，39%在24小时内自肾脏排泄。在注射后的一年里，唑来膦酸和破骨细胞逐步结合并发挥疗效，并从骨表面缓慢移除，从而使效果在这一年内持续保持。唑来膦酸的使用方法为：5mg此药和100ml 0.9%的氯化钠（或5%的葡萄糖溶液）混合均匀，进行静脉滴注，每次静脉滴注的时间不可少于15 分钟，以免增加肾脏的负担。在开始治疗前前，患有低钙血症的患者需服用足量的钙和维生素D以免发生低钙血症。目前唑来膦酸治疗骨质疏松症的疗效和安全性已经在大量的临床研究和使用中得到证实。 降钙素也是目前广泛使用的抑制骨吸收药物，除可抑制破骨细胞活性外，还有止痛作用，常用于骨质疏松症合并疼痛的患者。目前国内上市的有针剂和鼻喷剂。 雌激素缺乏是绝经后骨质疏松的主要原因，因此雌激素替代治疗是预防绝经后妇女骨质疏松的主要手段之一，合并绝经期症状的患者可选择该类药物，短期使用不增加子宫内膜癌和乳腺癌风险。但女性激素替代疗法应该使用最低有效剂量和最短疗程，如果仅仅为了预防骨质疏松症，应该首先考虑非雌激素治疗。选择性雌激素受体调节剂（如雷诺昔芬）一方面可以发挥雌激素对骨的保护作用, 另一方面又能避免长期应用对乳腺和子宫内膜的副作用，甚至有研究显示能降低乳腺癌和子宫内膜癌的风险，可用于治疗绝经后骨质疏松。 甲状旁腺激素是人体内调节骨代谢最重要的激素，间断小剂量具有促进骨形成的作用，适用于严重骨质疏松症、对抑制骨吸收药物治疗效果不理想的患者，治疗时间一般不超过2年。 雷尼酸锶是锶盐类药物，被誉为新一类的抗骨质疏松药，可同时抑制骨吸收和促进骨形成，是目前很有潜力的治疗骨质疏松症的药物之一，主要用于治疗绝经后骨质疏松，目前尚缺乏影响男性髋部和脊椎骨折的资料。 综上所述，骨质疏松症的防治需要改善生活方式、适量进行锻炼、合理补充钙和维生素D、减少危险因素，在此基础上选择合适的药物干预，最终达到防止骨折的目的。
董健 2018-07-10阅读量1.1万
病请描述：夏天来了，顶着火辣辣的太阳不少怕晒黑的女性早已用起了防晒霜。可是遇到阴雨天就有点犹豫了，防晒霜涂还是不涂？没有太阳也需要涂防晒霜吗？说到防晒，更准确点的说法应该是防紫外线，而对人体皮肤会造成伤害的主要是UVA和UVB两种。这里简单帮大家区分一下两者的差别：从上面的对比中我们可以了解到紫外线对人体皮肤的伤害，并且有UVA这种即便是阴雨天也可穿透的紫外线存在，建议大家一年四季，不论晴天、阴天、雨天都应该涂抹防晒霜，做好防晒工作。夏季如何挑选合适的防晒霜？在挑选防晒霜时，大家一定都注意到了两个数值：SPF值和PA值，它们分别代表什么意义呢？SPF值=涂敷MED/未涂敷MED（其中MED表示引起皮肤最小红斑的紫外线能量）。简单来说，SPF是用来阻隔阳光中UVB段的紫外线，是防止你晒红晒伤的，后面的数值越大防御能力越强。PA值=涂敷MPPD/未涂敷MPPD（其中MPPD表示辐照后2~4 小时在整个照射部位皮肤上产生轻微黑化所需要的最小紫外线辐照剂量或最短辐照时间。）简单来说，PA值体现的是产品防御阳光中UVA段紫外线的能力，是防止你晒黑的，一般后面的“＋”越多，防御能力越强。但是，这并不表示选择防晒霜时指数越大就越好，还是应该根据个人活动场景和需要来进行选择。●阴天或在室内，可选择SPF15，PA＋的产品●上下班或短时间户外运动，可选择SPF30，PA++的产品●高原地区或长时间户外运动，可选择SPF30+（或以上），PA+++的产品此外，为了使防晒霜发挥它真正的功效，请大家注意以下几点：1.出门前20分钟涂抹防晒霜；2.涂抹厚度达到2 mg/cm²（差不多相当于1~2张A4纸的厚度）；3.每隔2小时补涂，尤其是长时间在室外活动的人。防晒霜可以用洗面奶洗掉吗？有些女性贪图方便，涂过防晒霜后只是用洗面奶清洗，这对皮肤其实是非常不好的。防晒霜内含有防晒剂以及其它化学成分，已经属于化妆品而非护肤品了，单用洗面奶是无法完全清洗干净的。长期清洁不到位，就可能造成以下两种皮肤问题：1.毛孔堵塞、长痘：当防晒霜中的一些化学成分未被彻底清除，就会一直残留在皮肤中，堵塞毛孔。而一旦毛孔堵塞，皮肤就容易出油，痘痘问题也随之而来了。2.皮肤衰老、暗沉：防晒霜中的化学成分逐渐被皮肤吸收，会加速皮肤老化，而且影响整体肤色，令皮肤变得暗沉发黄。因此，建议大家还是选购专门的卸妆产品（卸妆水/乳/膏/油皆可）来进行卸妆，并后续用洗面奶进行二次清洁。清洁后皮肤可能会比较干燥，注意补水、涂抹乳霜等护肤品。*本文为微医原创，未经授权不得转载，图片来源：123RF正版图库
健康资讯 2018-05-15阅读量1.2万
病请描述： 市场上的戒烟药物、戒烟方法有不少，很多治疗方法还没有得到临床验证，有效的戒烟药物有如下三种（来自国家卫计委2015年印发的中国临床戒烟指南），这三种戒烟药物治疗，必须在医生指导下正确用药，规范用药，安全用药，才能彻底戒除烟瘾，并且避免戒烟药物服用期间潜在的安全隐患。 一、盐酸安非他酮片 盐酸安非他酮片，规格75mg*14#/盒，价格42.7元/盒。 盐酸安非他酮片治疗戒烟患者的使用方法：至少在戒烟前一周就要开始使用，每天一次150mg，先吃3天，之后每天300mg，分两次吃，中间间隔8小时，持续治疗7到12周。 盐酸安非他酮片的副作用可能存在：失眠、口干、颤抖、癫痫患者慎用。 使用盐酸安非他酮片的优点：使用容易，不含尼古丁，吸烟者常是抑郁症患者，可收到一箭双雕的作用。使用盐酸安非他酮片能够暂时减缓体重的增加。 使用盐酸安非他酮片的禁忌症：癫痫患者；合并用单氨氧化酶抑制剂者；厌食症或不正常食欲旺盛者；对盐酸安非他酮过敏者。注意事项：必须在戒烟前一周就要开始使用；与尼古丁替代治疗并用时效果会增加，对于尼古丁严重依赖的吸烟者戒烟效果可以从单一盐酸安非他酮片之30%增加到双药合用的36%。开始使用配合15-30mg的贴片，在第4周换成7-15mg的贴片，第6周再换成3.5-7mg的贴片. 二、酒石酸伐尼克兰片（畅沛） 目前市场上有畅沛（英文商品名Champix，酒石酸伐尼克兰片，Varenicline），有两种规格。 一种畅沛启动装，0.5mg*11#及1mg*14#，价格275元/盒。 一种畅沛维持装，1mg*28#，价格363元/盒。 畅沛治疗戒烟患者的使用方法：在戒烟日之前1到2周开始治疗，第1到第3天：0.5mg，每天1次（白色片）；第4到第7天：0.5mg，每天2次（白色片）；第8天到治疗结束：1mg，每天2次（淡蓝色片）。应在戒烟日期前1到2周开始服用本品；对无法耐受本品不良反应的患者，可暂时或长期将剂量降至每天2次，每次0.5mg；应用水整片吞服，餐前餐后均可服用；患者应服用本品治疗12周；一般疗程12周，对于经12周治疗戒烟成功的患者，可考虑加1个12周疗程，剂量仍为每天2次，每次1mg。 使用酒石酸伐尼克兰片的副作用可能存在：食欲增加，梦境异常、失眠、头痛、恶心。 使用酒石酸伐尼克兰片的禁忌症：对本品活性成分或任何辅料成分过敏者。 使用酒石酸伐尼克兰片的注意事项：可能需要调整这些药物（例如氨茶碱、华法林及胰岛素）；有精神病史的患者用药应予注意，并应给予相应建议；尚无癫痫患者应用本品的临床经验；治疗结束时，最多有3%的患者出现易怒、吸烟渴求、抑郁和（或）失眠等症状的增加。这些症状与停止应用本品相关；处方医生应该告知患者相关信息，并考虑或与患者讨论是否需要逐渐减量；对驾驶及操作机器的能力可能具有轻至中度的影响；可能引起头晕及嗜睡，因此可能影响驾驶及操作机器的能力。建议患者首先确定本品对其驾驶、操作复杂机器或从事其他具有潜在风险的活动是否有影响，再从事此类活动。 三、尼古丁替代治疗（NRT）的咀嚼剂和贴剂 可以上网查询，力克雷网站http://www.nicorette.cn/;免费热线400-888-3060。 尼古丁替代疗法的适用症状以及使用方法:用于治疗烟草依赖。可以减轻尼古丁渴望或戒断症状，从而辅助意愿戒烟的吸烟者戒烟。尼古丁依赖程度低者（Fagerstrom烟碱依赖量表分值≤6或者吸烟≤20支/天）使用2mg规格咀嚼胶。尼古丁依赖程度高（Fagerstrom分值≥6或者吸烟＞20支/天）或者早期使用2mg规格咀嚼胶治疗失败者，应使用4mg规格咀嚼胶。在治疗的开始，可以每小时或者每2小时使用1片咀嚼胶。大部分病人每天使用8～12片。每日最大使用量不超过24片。一般情况下治疗应至少持续3个月，然后持续减少咀嚼的片数。当剂量减少至每天1～2片咀嚼胶时，应停止使用。一般使用不超过1年。 尼古丁替代疗法的慎用注意点:有严重心血管疾病的病人（例如闭塞性外周血管疾病、脑血管疾病、稳定性心绞痛和失代偿性心力衰竭），血管痉挛，未能控制的高血压，中重度肝脏疾病，严重肾脏疾病，十二指肠和胃溃疡，以上病人慎重使用本品。患有甲状腺机能亢进症和嗜铬细胞瘤的患者应该慎重使用该方法。糖尿病患者戒烟后可能需要更低的胰岛素剂量。 尼古丁替代疗法的禁忌症:对尼古丁过敏者。近期的心肌梗死（最近3个月），不稳定或者进展期心绞痛，变异性心绞痛，严重心律失常，急性卒中。 总之，使用任何一种戒烟药物治疗，必须在专科医生（呼吸内科医生）指导下正确用药，规范用药，安全用药，才能彻底戒除烟瘾，并且避免戒烟药物服用期间潜在的安全隐患。
王智刚 2018-04-05阅读量1.6万
病请描述： 耐药结核病尤其是耐多药结核病(multi－drugresistanttuberculosis，MDR－TB)和广泛耐药结核病(extensivelydrugresistanttuberculosis，XDR－TB)的治疗问题仍然困扰着广大结核病防治工作者。利奈唑胺(linezolid)为噁唑烷酮类抗菌药物，是继磺胺类和喹诺酮类后上市的又一类全新合成抗菌药物，该药以其独特的作用机制、良好的抗菌活性而备受关注。近年的研究结果表明，利奈唑胺具有良好的抗结核分枝杆菌(mycobacteriumtuberculosis,MTB)作用，对耐药菌株也显示了强大的抗菌活性，利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB也取得了较为满意的临床疗效。世界卫生组织在耐药结核病相关指南中将利奈唑胺列为抗结核药物，2016年世界卫生组织在"耐药结核病治疗指南"中将其归为MDR－TB的核心治疗药物。目前，在耐药结核病治疗药物十分匮乏的情况下，不得不采用利奈唑胺治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病，难治性MDR－TB和XDR－TB患者病情有望得到控制。 利奈唑胺抗MTB的作用机制为与MTB核糖体50S亚基结合，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而在翻译的早期阶段抑制细菌蛋白质合成。利奈唑胺的作用靶位点为23SrRNA、核糖体L4和L22、Erm－37甲基转移酶以及WhiB7调节蛋白等。由于该药独特的作用特点，故与其他的蛋白合成抑制剂间无交叉耐药。该药与常用抗结核药物也无交叉耐药。在体外也不易诱导细菌耐药性的产生。 利奈唑胺治疗MDR－TB和XDR－TB的剂量和疗程：难治性MDR－TB和XDR－TB患者究竟如何服用利奈唑胺。目前，关于利奈唑胺的剂量和疗程尚无统一标准。文献报道利奈唑胺的疗程为1～36个月，剂量为300～1200mg/d。利奈唑胺开始治疗的剂量一般为1200mg/d，4～6周后减量为600mg/d，如出现不良反应还可减为300mg/d，长期应用时患者均能耐受。小剂量(300～600mg/d，在治疗结核病时还没有一个标准剂量)治疗时也可取得良好疗效。减少利奈唑胺的剂量可降低骨髓抑制的发生率，但不能降低神经系统不良反应的发生率。 利奈唑胺的治疗适应证如下。 1．利福平耐药结核病(Rifampicinresistanttuberculosis,RR－TB)：体外药敏试验(drugsusceptibilitytest，DST)结果证实感染的MTB对利福平耐药的结核病，包括利福平单耐药结核病(Rifampicinmono－resistanttuberculosis,RMR－TB)和利福平多耐药结核病(Rifampicinpoly－drugresistanttuberculosis,RPR－TB)。 2．MDR－TB：体外DST结果证实感染的MTB至少同时对异烟肼和利福平耐药的结核病。 3．XDR－TB：体外DST结果证实感染的MTB除对异烟肼和利福平耐药外，同时对任何氟喹诺酮类抗菌药物耐药，以及3种二线注射类药物(卷曲霉素、卡那霉素和阿米卡星)中的至少1种药物耐药的结核病。 4．耐药、重症及难治性TBM：包括RR－TBM、MDR－TBM、XDR－TBM、病原学确诊或临床高度怀疑的重症TBM(明显的意识障碍、持续高热及反复惊厥、顽固性高颅压、脑膜脑炎型、脊髓型)或常规抗结核方案治疗效果不佳的难治性TBM。 利奈唑胺的禁忌证及相对禁忌证如下。 1．禁忌证:(1)对利奈唑胺或本品含有的其他成分过敏者；(2)正在使用任何能抑制单胺氧化酶A或B的药物(如苯乙肼、异卡波肼)的患者，或2周内曾经使用过这类药物的患者。 2．相对禁忌证：考虑到利奈唑胺的常见不良反应，下列情况属于相对禁忌证，需谨慎使用：(1)利奈唑胺有引起骨髓抑制的风险，如果有潜在的骨髓抑制性病变，如造血系统疾病、肿瘤化疗后，或明显的白细胞和血小板减少，或中重度贫血；(2)利奈唑胺可引起视神经炎，患者如果存在视力损害、视物模糊、视野缺损等情况，需经眼科专家评估后方可使用；(3)利奈唑胺尚未在妊娠妇女中进行充分的、严格对照的临床研究，只有潜在的益处超过对胎儿的潜在风险时，才考虑在妊娠妇女应用；利奈唑胺及其代谢产物可分泌至哺乳期大鼠的乳汁中，乳汁中的药物浓度与母体的血药浓度相似，利奈唑胺是否分泌至人类的乳汁中尚不明确，因此，利奈唑胺应慎用于哺乳期妇女；(4)利奈唑胺有引起血压升高的风险，高血压未控制的患者慎用，若需使用必须进行血压监测；(5)利奈唑胺尚未用于嗜铬细胞瘤、类癌综合征和未经治疗的甲状腺机能亢进患者，因此，这些患者需慎用；(6)利奈唑胺有引起惊厥的报道，有癫痫发作病史的患者需慎用。 利奈唑胺常见不良反应有胃肠道反应(恶心、呕吐、腹泻)、骨髓抑制(血小板减少、贫血、白细胞减少)及周围神经炎和视神经炎。骨髓抑制较严重，甚至威胁生命，减少剂量或停药后可逆。周围神经炎和视神经炎在减少剂量或停药后恢复慢。少见的不良反应有：前庭功能毒性(耳鸣、眩晕)、抑郁、乳酸性酸中毒、腹泻、头痛、口腔念珠菌病、阴道念珠菌病、味觉改变、肝功能异常(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶及总胆红素升高等)、肾功能损害及5－羟色胺综合征等。 最后注意，服用利奈唑胺治疗耐多药结核病和广泛耐药结核病，制定方案时需经专家组讨论，强调必须联合用药，切忌单独加药。
王智刚 2018-03-02阅读量1.7万
病请描述： 前列腺增生是老年男性的常见病，50岁以上男性发病率超过50%，80岁以上达到90%。前列腺增生患者由于下尿路梗阻，往往伴有膀胱逼尿肌代偿性增生，早期膀胱逼尿肌收缩力正常，中期膀胱逼尿肌收缩力增强，晩期由于膀胱逼尿肌失代偿出现退化萎缩甚至纤维化，收缩力降低甚至无收缩，膀胱顺应性也随之改变。目前普遍认为主要原因是肌源性因素与神经源性因素，肌源性因素是由于逼尿肌细胞损伤，胞质的空泡化，胶原蛋白的沉积和氧化应激反应，细胞间质变化是主要的肌源性因家。神经源性因素比较复杂,主要是脊髓损伤、大脑损伤、糖尿病周围神经病变等。 有下尿路梗阻症状的前列腺增生患者,大约有10%~20%伴有逼尿肌无力，对于这部分患者,既使解除了前列腺的梗阻,也无法恢复膀胱功能，以往临床上对前列腺增生合并有逼尿肌收缩无力的患者不建议进行手术治疗，但是近年来临床研究发现，这类患者若是单纯行手术剜除前列腺组织,并不能从根本上解决患者的排尿问题，因为膀胱逼尿肌无力是长期下尿路梗阻导致，所以应首先行经尿道钬激光前列腺剜除术，解除下尿路解剖性梗阻，术后再行膀胱功能训练联合药物辅助治疗,解决下尿路动力性梗阻，从两个方面解决病因,才能使患者得到满意治疗效果。 经尿道钬激光前列腺剜除术与传统的经尿道前列腺电切术相比，不受前列腺体积大小的限制，同时手术时间短，术中术后出血少，膀胱持续冲洗时间短，术后留置导尿管时间短，患者机体恢复快，住院时间明显缩短等优势。 术后膀胱功能训练是临床常用的机体康复方法，具体来说首先是早晨起床后夹闭导尿管，适量进食后饮水，不宜短时间大量饮水，一般2至3小时后，当感觉膀胱充盈，有尿意时，开放导尿管排放尿液，一般开始时会有200至300ml尿液，后期会有300至500ml尿液，放空尿液后再次夹闭导尿管，如此重复，形成个体化排尿习惯。此训练建议白天进行，夜晚开放导尿管，否则会影响患者的正常睡眠。四周后在每次开放导尿管前，让患者全身放松，尝试屏气用力增加腹压自己排尿，拳头或手掌持续轻按脐下区域，同时陪护人员开放导尿管。膀胱功能训练目的是保持膀胱接近正常的舒缩状态,防止尿量过多或过少，同时可以减少夜间导尿影响睡眠，排尿意识和反射性排尿训练，改善膀胱储尿和排尿的功能,促进排尿反射的形成，增加腹压促进膀胱排空，减少尿潴留的发生。溴吡斯明是抗胆碱酯酶药物，抑制胆碱酯酶活性，使膀胱逼尿肌收缩，改善下尿路梗阻，提高尿流率，从而达到下尿路功能的部分恢复，减少下尿路功能障碍导致的尿潴留，长期留置导尿管对机体的影响，提高患者生活质量。 间歇性导尿虽然也可以定期排空膀胱,但有引起尿道损伤和感染的风险，对患者生活质量影响较大，不建议非医务人员进行自我间歇导尿。
夏炜 2018-02-24阅读量1.5万