病请描述：胰腺癌被称为“癌中之王”，迄今为止，患者的5年总生存期仍然小于7%。如何延长患者的生存期成为胰腺癌治疗亟待解决的核心问题。2017年一项针对胰腺癌术后长期存活患者的研究发现：1，患者本身或肿瘤内免疫状态可能是影响生存的关键因素。2，传统肿瘤标记物CA125作为免疫抗原发挥重要作用。因此，基于我们课题组的前期研究及展望观点，我们认为免疫状态的调控或者免疫制剂的使用，有可能成为胰腺癌治疗的突破口。如下我们将上述这一研究简要汇报如下，并结合本课题组前期研究做一讨论： 最近，来自美国纪念-斯隆凯特林癌症中心（MSKCC）的Taha Merghoub 和Steven D. Leach教授团队应用遗传学、免疫组学、转录组学、计算生物物理学和功能生物学等方法，对比检测了术后长期生存胰腺癌患者的肿瘤标本（中位总生存期6年）以及较短生存期患者的肿瘤标本（中位总生存期0.8年），结果显示在这群生存期较长的患者中，浸润的T细胞处于激活状态，具有多克隆和肿瘤特异性等特点，提示生存期较长的患者肿瘤抗原组成与较短生存期的患者不同。该团队通过全基因组测序和体外抗原检测，发现生存期较长患者的胰腺癌组织内平均有38个肿瘤抗原存在。虽然CD8+T细胞和肿瘤抗原数目两者单独均不能预测患者术后的生存期，然而两者联合且计数均高却预示着患者术后的生存期更长。 为进一步阐明浸润的T细胞和肿瘤抗原之间的关系及其在胰腺癌生存期中所起的重要作用，该团队通过计算生物学方法创建了两种肿瘤抗原免疫适应模型（Neoantigen immune fitness models），即肿瘤抗原的数量模型（Neoantigen quantity model）和肿瘤抗原质量适应模型（Neoantigen quality fitness model）。数量模型主要统计分析肿瘤抗原的数量，而质量模型将肿瘤抗原与病原体抗原的相似度以及与T细胞抗原受体（TCR）的结合能力等多种因素纳入其中。结果显示肿瘤抗原数目模型无法预测病人术后生存期，肿瘤抗原的质量模型可较好的预测胰腺癌患者术后的生存期。 该研究进一步发现，MUC16（CA125）作为重要的免疫抗原热点在生存期较长的患者肿瘤组织内高频存在，且同一肿瘤内存在多种具有抗原效应的MUC16（CA125）突变形式；而不具备抗原效应的MUC16（CA125）突变则在两类人群的肿瘤组织内无显著分布频率的差异；更为重要的是MUC16（CA125）在胰腺癌转移进程中存在免疫重塑的现象。 MUC16（CA125）是胰腺癌诊断的“新兴明星分子”，上海市胰腺肿瘤研究所/复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科近年在国际上率先对此做了系统研究。我们的研究发现MUC16（CA125）与胰腺癌细胞的恶性程度、转移性[1]和耐药性均密切相关，是胰腺癌诊断[2]、预后[3]和预测的重要血清肿瘤标志物[4-6]；尤其与传统肿瘤标志物CA19-9提示胰腺癌的总体肿瘤负荷（total tumor burden）不同，CA125在胰腺癌中特异性与转移相关负荷（metastasis-associated burden）相关[1]，也可作为CA19-9阴性胰腺癌人群的有效识别标记，该成果发表于被誉为“外科学圣经”的顶级杂志《Ann of Surgery》，解决了临床CA19-9阴性时胰腺良、恶性肿瘤判定困难时的窘境[7]。结合MSKCC的该项研究，进一步揭示MUC16（CA125）在胰腺癌中的重要地位，可能成为今后胰腺癌诊断、预测、干预的关键靶点。 总之，该项研究开创性的对长期生存胰腺癌患者肿瘤组织内肿瘤抗原的分析建模，发现肿瘤表面抗原与免疫T细胞可共同调控胰腺癌生存期，揭示了肿瘤抗原质量适应模型可作为预测患者预后的重要指标，为胰腺癌及其它肿瘤的免疫治疗提供了新思路。 参考文献：1. Liu L, Xu HX, Wang WQ, Wu CT, Xiang JF, Liu C, et al. Serum CA125 is a novel predictive marker for pancreatic cancer metastasis and correlates with the metastasis-associated burden. Oncotarget 2016,7:5943.2. Luo G, Xiao Z, Long J, Liu Z, Liu L, Liu C, et al. CA125 is superior to CA19-9 in predicting the resectability of pancreatic cancer. Journal of Gastrointestinal Surgery 2013,17:2092-2098.3. Chen T, Zhang MG, Xu HX, Wang WQ, Liu L, Yu XJ. Preoperative Serum CA125 Levels Predict the Prognosis in Hyperbilirubinemia Patients With Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Medicine 2015,94:e751.4. Liu L, Xiang J, Chen R, Fu D, Hong D, Hao J, et al. The clinical utility of CA125/MUC16 in pancreatic cancer: A consensus of diagnostic, prognostic and predictive updates by the Chinese Study Group for Pancreatic Cancer (CSPAC). International Journal of Oncology 2016,48:900-907.5. Xu HX, Liu L, Xiang JF, Wang WQ, Qi ZH, Wu CT, et al. Postoperative serum CEA and CA125 levels are supplementary to perioperative CA19-9 levels in predicting operative outcomes of pancreatic ductal adenocarcinoma. Surgery 2017,161.6. Liu L, Xu H, Wang W, Wu C, Chen Y, Yang J, et al. A Preoperative serum signature of CEA(+) /CA125(+) /CA19-9 ≥ 1,000 U/mL indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer. International Journal of Cancer Journal International Du Cancer 2015,136:2216-2227.7. Luo G, Liu C, Guo M, Cheng H, Lu Y, Jin K, et al. Potential Biomarkers in Lewis Negative Patients With Pancreatic Cancer. Annals of Surgery 2017,265:800.
刘亮 2021-12-09阅读量2.2万
病请描述： 作者： 赖伟红 皮肤病与性病学医学博士，临床信息学管理硕士 暴露前预防(Pre-exposure prophylaxis, PrEP) 是一种HIV预防性治疗，针对HIV阴性但有感染HIV高风险的个体。 PrEP治疗包含了抗HIV药物治疗和HIV咨询。目前主要有两种抗HIV药物，可于作PrEP治疗。本文阐述了PrEP的定义、药物选择、疗效和不良反应。 PrEP定义 暴露前预防(pre-exposure prophylaxis，缩写PrEP)是一种抗逆病毒药物疗法，针对尚未感染HIV但有很大HIV感染风险的个体。采用PrEP疗法时，人们可以每天口服一粒药物以防止感染HIV。同时，PrEP也可包含健康咨询内容，如采用安全套屏障性保护等其它HIV预防措施。 PrEP药物 目前有两种复合药物得到监管部门的批准用于HIV暴露前预防，为处方药。两种药物均含有恩曲他滨(emtricitabine, FTC) (每粒含FTC 200mg) ，但含有不同形式的替诺福韦(tenofovir)： 舒发泰(Truvada)：恩曲他滨联合替诺福韦(Emtricitabine FTC 200 mg + tenofovir disoproxil fumarate TDF 300 mg)，舒发泰用于有通过性接触和注射吸毒感染HIV高风险的个体。 达可挥(Descovy)：恩曲他滨联合替诺福韦艾拉酚胺(Emtricitabine FTC 200 mg + tenofovir alafenamide TAF 25 mg)，达可挥用于有通过性接触感染HIV高风险的个体。 PrEP适应证 推荐PrEP用于HIV检测阴性，但有感染HIV高风险的个体，包括以下情况： ● 性伴有HIV感染 ● 在过去半年患过性病 ● 经常有无保护的性行为 ● 静脉注射吸毒并与他人共用注射针具 ● 性伴HIV阳性并准备怀孕的女性 目前PrEP方案适用于体重在75磅（34kg）以上的成人和青少年。 PrEP有效性 美国CDC的数据显示，正确使用PrEP疗法时，减少性传播HIV感染的有效率达99%，而减少静脉吸毒传播HIV的有效率为74%。 对被动肛门性交者预防HIV感染，PrEP在服药7天后，即可达到最大效率的保护作用。 对被动阴道性交者和注射吸毒者预防HIV感染，PrEP在服药21天后，达到最大效率的保护作用。 PrEP用药属于处方药，需要者可去当地疾控中心、传染病医院或疾控部门指定医院，找医生开具药物。服用PrEP药物之前，需要经过HIV检测证实没有HIV感染。PrEP治疗期间，需要每三个月随访复查一次，复查HIV阴性的情况下，可继续PrEP用药。这种随访复查，可以在线进行，也可使用家用HIV自测试纸。 PrEP安全性和副作用 PrEP的预防效果和安全性极好。但任何药物都可能有副作用。替诺福韦TDF和TAF的不良反应有所不同。与TDF相比，TAF对肾脏和骨骼的影响很小，但可能导致体重增加和高胆固醇血症。PrEP的副作用，包括： ● 腹泻 ● 呕心 ● 头痛 ● 疲倦 ● 胃痛 这些副作用通常很轻微，可自行消失。如果副作用严重，则需要就医，寻求对症处理。 除了上述副作用外，舒发泰(Truvada)还可能出现下列不良反应： ● 抑郁 ● 头晕 ● 上呼吸道感染 ● 皮疹 ● 失眠 何时停用PrEP？ 有以下情况时，需停用PrEP疗法。包括： ● 个人生活方式改变，感染HIV可能性大为降低 ● 依从性极差，无法每天服药一粒 ● 药物副作用明显，影响日常生活 ● 血液化验检查发现有药物引起的肝肾功能损害或血液系统损害 有人提出，能否口服一次PrEP药物来预防HIV感染？事实上，包括PrEP在内的任何HIV治疗，都不能仅仅用药一次。仅仅口服舒发泰(Truvada)或达可挥(Descovy)一次是无效的。不正规的HIV治疗，往往会增加HIV病毒耐药的风险。 PrEP和PEP比较 暴露前预防PrEP适用于HIV阴性但有感染HIV的持续性风险的个体，而暴露后预防PEP(Post-exposure prophylaxis, PEP)适用于HIV阴性但已经有HIV暴露的个体。所谓HIV暴露，是指高危性行为或静脉吸毒行为，通过这种行为有感染HIV的风险。 PEP用药方案为3种药物联合使用，目前常用的处方包括：（替诺福韦TDF或替诺福韦艾拉酚胺TAF，二选一）+（恩曲他滨FTC或拉米夫定3TC，二选一）+（DTG多替拉韦或RAL拉替拉韦钾片，二选一），连续服药28天。这一PEP方案适用于体重在75磅（34kg）以上的成人和青少年。对于儿童、肾功能不全者和孕妇，PEP治疗的方案是不同的。HIV暴露后，应尽可能快地开始PEP阻断治疗，这种治疗仅在暴露后72小时内有效。 PEP仅用于紧急预防，而对于持续有HIV感染风险的个体，应采用PrEP疗法。 有时，人们也可仅在有HIV感染风险时服用PrEP药物。如对同性恋或双性恋男性，有无套肛门性交行为者，采用2-1-1疗法，也可有效预防HIV感染。这种2-1-1 疗法，是在性交前24小时口服首剂舒发泰或达可挥两粒，然后在性交后24小时口服第二剂一粒，并在次日再口服第三剂一粒。 结语 PrEP用于HIV阴性但持续有HIV暴露风险的个体。目前的PrEP方案，适用于体重在75磅（34kg）以上的成人和青少年。这种HIV暴露风险源于无保护性交和 静脉注射吸毒行为。 PrEP疗法非常有效，但也可能出现一些轻微的副作用，如腹泻、疲倦和头痛等。
赖伟红 2021-12-02阅读量2.9万
病请描述：约占MG患者的10％-15％，属于副肿瘤综合征，任何年龄均可发病，相对发病高峰在50岁左右。绝大多数胸腺瘤相关MG可检测出AChR抗体，除此之外，多合并连接素（Titin）抗体及RyR抗体，胸腺瘤相关MG病情略重，需要更长疗程免疫抑制治疗。手术治疗是基础治疗措施。但手术后并不意味着病情的好转，可以出现加重或波动，长期可能受益。
胡军勇 2021-11-24阅读量1.1万
病请描述：肌肉特异性受体酪氨酸激酶（muscle-specific receptor tyrosine kinase，MuSK）是一种少见的致病抗体。大约在1％-4％的重症肌无力MG患者血清中可检测到MuSK抗体，与AChR抗体（IgG1和IgG3）不同，绝大多数MuSK抗体属于IgG4亚型，其与AChR-IgG极少同时出现。MuSK-MG受累肌群较局限，以球部、颈部及呼吸肌受累为主，其次为眼外肌、四肢肌，主要表现为球麻痹、面颈肌无力。MuSK-MG与HLA-DQ5相关，通常不伴胸腺异常。治疗无需手术。
胡军勇 2021-11-22阅读量1.1万
病请描述：眼肌型重症肌无力OMG可发生于任何年龄阶段。主要表现在眼外肌受累，表现为对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，也可以表现为斜视，是MG最常见的首发症状。我国儿童及青少年以眼肌型为主，很少向全身型转化。成人发病的OMG，在眼肌症状出现2年内容易向全身型转化，亚裔人群2年自然转化率为23％-31％，低于西方人群（50％-80％）；合并胸腺瘤、异常重复神经电刺激（RNS）结果、AChR抗体阳性、病情严重的OMG更易发生转化。早期免疫抑制治疗减少OMG继发转化，部分儿童及青少年OMG可能会自行缓解。
胡军勇 2021-11-21阅读量1.2万
病请描述：2021年，欧洲Graves眼眶病小组发布甲状腺眼病药物治疗的最新指南，无论是对眼眶病专业的医生，还是对“甲亢突眼”患者，都是重磅发布！！！治疗指南，顾名思义，就是疾病治疗的最权威的规范化操作标准，是指导临床工作的最重要标尺。因此，正确认识甲状腺眼病药物治疗的最新指南，对于甲亢突眼的自我管理，绝对是物超所值。针对甲状腺眼病的药物治疗，既有传承，又有创新。那么，就让我们一起了解甲状腺眼病药物治疗的最新指南。一、轻度活动期甲状腺眼病轻度甲状腺眼病，仅轻微影响生活质量。补硒治疗是首选方案：硒，一天100微克，连续6个月。2011年，欧洲Graves眼眶病小组在国际最高水平杂志《新英格兰医学杂志》发表文章，证实补硒治疗的治疗反应率高达61%，己酮可可碱和安慰剂的反应率仅为35%、36%。针对轻度甲状腺相关眼病, 硒可以改善生活质量, 减轻眼病程度, 延缓病情进展。轻度甲状腺眼病的治疗流程眼睛局部需要适当的干预，以保护角膜，包括干眼者使用人工泪液、夜间使用眼凝胶或绷带镜。预防性基础干预同样非常关键，包括①戒烟、②稳定甲状腺功能（如果是眼病恶化高危，首选抗甲状腺药物）、③同时避免治疗过量造成甲减。如果是眼病恶化高危者，包括吸烟者、高水平促甲状腺素受体抗体、严重甲亢、临床期眼病，甲亢需要进行放射碘治疗，须低剂量的激素口服治疗（泼尼松龙，初始剂量0.3–0.5 mg/kg，逐渐减量，3个月），预防眼病恶化。二、中重度活动期甲状腺眼病中重度甲状腺眼病，没有威胁视力的病症，但是，眼病显著影响生活质量，而足以需要干预。最新指南的更新最大，需要仔细解读！！！2018年的指南，一线方案是推荐中剂量激素冲击治疗：甲泼尼龙 0.5 g，静滴，1次/周，连续6周；0.25 g，静滴，1次/周，连续6周；总剂量4.5 g，疗程12周。2021年的最新指南，一线方案是推荐中剂量激素冲击治疗联合麦考酚治疗（麦考酚钠, 0.72 g/d, 口服, 24周; 或吗替麦考酚酯, 1 g/d, 口服, 24周），或者是高剂量激素冲击治疗：甲泼尼龙 0.75 g，静滴，1次/周，连续6周；0.5 g，静滴，1次/周，连续6周；总剂量7.5 g，疗程12周。基础干预同样包括①戒烟、②抗甲状腺药物控制甲状腺功能、③避免治疗过量造成甲减。中重度甲状腺眼病的一线治疗方案2018年，欧洲Graves眼眶病小组在国际最高水平杂志《Lancet Diabetes Endocrinol》发表文章，证实中剂量激素冲击治疗联合麦考酚治疗的治疗反应率高达63%，单用中剂量激素冲击治疗的反应率仅为49%。而且，联合治疗的药物副作用，不但没有增加，反而有所降低。因此，联合治疗方案，是未来治疗的首选！！！激素冲击治疗联合麦考酚治疗中重度甲状腺眼病另外，中重度甲状腺眼病的二线治疗方案同样进行更新，方案包括第二个疗程的7.5 g甲泼尼龙冲击治疗、泼尼松龙口服+环孢菌素/硫唑嘌呤、眼眶放射治疗+激素口服/冲击治疗、替妥木单抗、利妥昔单抗、妥珠单抗。中重度甲状腺眼病的二线治疗方案三、极重度活动期甲状腺眼病极重度活动期甲状腺眼病，威胁视力，包括压迫性视神经病变、角膜暴露或溃疡，需要立即干预。针对甲状腺相关视神经病变，指南更新最大！！！基础干预同样包括①戒烟、②抗甲状腺药物控制甲状腺功能、③避免治疗过量造成甲减、④避免放射碘治疗。一线治疗方案仍然是超高剂量的激素冲击治疗：甲泼尼龙, 0.5~1 g, 连续或隔日3次。每日动态观察眼科征象，第1周, 评估疗效, 决定治疗是否继续。如果部分有效、无效或恶化，应当急诊行眼眶减压手术。甲状腺相关视神经病变的治疗流程最后，敲黑板划重点，进行总结，内容重要，必看！！！①戒烟。戒烟是所有甲亢、甲减或甲状腺眼病患者应当遵循的最重要预防措施。针对无眼病者，应该给予忠告，如果不戒烟，在疾病自然发展的过程，会有发生甲状腺眼病的高风险，而且，吸烟者的眼病更重于非吸烟者。如果戒烟，会是降低眼病发生风险的好机会。如果发展为中重度眼病而不戒烟，治疗反应不仅会降低，而且会延迟。②控制甲状腺功能。针对甲亢，应当积极控制甲状腺功能至正常。甲亢治疗方案首选抗甲状腺药物，如甲硫咪唑和丙硫氧嘧啶。同样，避免发生药物过量造成的甲减。放射碘治疗，须当慎之又慎！！！如非必要，不要选择放射碘治疗。③中重度甲状腺眼病，宜联合治疗，首选中剂量激素冲击治疗联合麦考酚治疗，或二线方案为中剂量激素冲击治疗眼眶放射治疗。联合治疗方案，不仅可以提高治疗反应率，而且可以降低治疗药物的副作用！！！生物靶向治疗，特别是替妥木单抗，是非常有效的。但是价格昂贵（替妥木单抗仅在美国上市且一个疗程数十万元），而且，可能的毒副作用有待更大样本的验证，因此，不适合一线治疗推荐。④甲状腺相关视神经病变，一线治疗是超高剂量的激素冲击治疗，但应当积极创造手术条件，包括控制甲状腺功能至正常水平。一旦治疗无效或恶化，甚至是部分有效，应当急诊行眼眶减压手术。
程金伟 2021-10-16阅读量2.0万
病请描述：脊髓损伤节段的不同，所导致膀胱功能障碍类型也不同。损伤发生于骶髓水平以上时，由于骶髓内排尿中枢仍保持完整，但失去了高级排尿中枢的控制，多数表现为逼尿肌反射亢进以及逼尿肌括约肌不协同；若损伤发生在骶髓部位，因排尿中枢受损，则出现逼尿肌无力，不同类型排尿功能障碍所采用的治疗方法也不同。l.留置导尿1.1持续导尿持续导尿是针对留置导尿的患者，在疾病初期任其开放，使膀胱保持空虚状态，避免逼尿肌在无张力状态下过于牵伸和疲劳。通常在1—2周后夹住尿管。每3～4h开放1次，便于膀胱保持一定的容量，防止其挛缩。每隔1～2周更换尿管1次，并用l：5000呋喃西林液冲洗膀胱，每日1～2次。在操作过程中，最好选择FoIey氏尿管，可有效地防止逆行性尿路感染。还要保持引流系统的密闭和通畅，引流管和集尿袋的位置低于膀胱水平。长期留置尿管虽然可以解决下尿路梗阻问题，但可能引起膀胱挛缩、膀胱结石、尿瘘，增加泌尿系感染机会，影响性生活和康复训练。 1.2间歇导尿脊髓损伤病人施行间歇导尿术，可使膀胱周期性扩张与排空，维持近似正常的生理状态，促使膀胱功能恢复。间歇导尿优点：①有效地防止泌尿系的感染；②加快膀胱功能的恢复；③便于进行作业疗法、运动疗法等康复训练；④保持床单清洁，有效防止压疮；⑤不需要外周接尿器。缺点：①增加了护理时间；②夜间导尿影响睡眠；③需要适当限制人量。受伤后3周或4周，脊髓休克期过后进入恢复期，此时是膀胱训练的最佳时期，错过此期膀胱就会停止在不可逆恢复阶段。 2.康复训练 2.1反射性排尿训练 损伤后3d，2h一3h开 放，尿管1次。开 放，尿管时，嘱咐病人有意识地做正常排尿动作，同时叩击耻骨上区，摩擦大腿内侧，牵拉阴毛，挤压阴茎头部，扩张肛门等，寻找刺激排尿反射的触发点，经过一段时间的训练，可以形成条件反射，每当膀胱充盈时，刺激触发点，就能排出尿来。部分病人出现膀胱充盈先兆(如出汗、心跳加快等)时，即可刺激触发点排尿。操作时注意动作连贯，切忌用力过猛。伤后3周或4周拔除尿管后行间歇导尿前，可反复行按摩、叩击，并观察排尿情况。按摩、叩击下腹部时，最好采取平卧位，避开其他的康复训练。膀胱过度充盈时忌按摩。 2.2加压排尿 通过增加膀胱内压力促进膀胱排空，适用于逼尿肌活动功能下降伴有括约肌功能降低或括约肌功能不全病人的治疗。评估病人膀胱充盈程度，定时加压排尿。最常用手法CA'ede法和Ualsalva法。Credo法：用手按摩膀胱3～5min，用拳头由脐部深按压向耻骨方向滚动，动作缓慢轻柔，同时嘱病人自行吸气配合增加腹压，持续压至尿不再排出为止。Ualsalva屏气法：病人取坐位，身体前倾放松腹部，屏气呼吸，用力将腹压传到膀胱、直肠、骨盆底部，屈曲膝关节与髋关节，使大腿贴近腹部，增加腹部压力，注意指导病人自己加腹压排尿，并严格掌握加压排尿时机，避免膀胱高度充盈挤压而破裂，以及耻骨上加压引起尿液反流。需强调的是，在没有明确膀胱类型之前进行按压是不安全的，除非在膀胱反射的同时进行肛门括约肌牵张加手法按压起到排尿协同作用，否则在括约肌反射亢进和逼尿肌——括约肌失调情况下做膀胱按压存在一定危险性。 3.神经药物应用与监护合理使用 药物可以改善sCI后膀胱尿道的功能，主要通过增加或阻滞影响贮尿和排尿功能的神经介质来实现。影响膀胱贮尿和排尿功能的神经递质及其作用非常复杂。由于某一受体药物可能作用于神经系统的许多部位，在有的部位起兴奋作用，在另一些部位可能起抑制作用，使其最终效果难以估计。另外，神经递质的作用效能不是一成不变的，不仅随生长发育而进化，也随损伤、疾病和衰老而变化。因此，在掌握药物治疗一般原则的基础上，对每一膀胱功能障碍病人，均应区别对待，采用个体化的药物治疗。给药前要了解治疗目的、用药史、病人的基本生理情况(包括年龄、生命体征、肝肾功能等)以及配药时注意药物配伍要求与禁忌。给药后评价药物疗效，观察药物的不良反应，及时给予针对性处理。 4.外科治疗 手术治疗与监护膀胱尿道结构性手术可增加膀胱的容量与动力，降低尿道出口阻力，如回肠代膀胱术、尿道外括约肌切开术等。周玉虹等指出，代膀胱内肠黏液的分泌量具有规律性，呈现出上升一高峰—下降的趋势，但并不消失，护理工作中应相应增减膀胱冲洗的次数，即从术后3d，每天1次或2次，至7d增至每天3次或5次，甚至更多，防止尿管堵塞、尿液排出不畅等并发症发生。苏秋棉等报道，利用脊髓损伤平面以下的躯体神经与骶神经吻合可重建膀胱功能。膀胱尿道神经性手术可在一定程度上重建脊髓损伤后痉挛性膀胱病人的排尿功能，手术前泌尿系感染者除抗生素治疗外，应鼓励多饮水，冲洗尿路。手术方式的关键步骤在于神经根的准确定位，因此术前须禁用阿托品，若病人正在服用抗毒蕈碱类药物，则需在术前7d停药，以免药物抑制膀胱收缩，影响手术中对膀胱压力的判断。术后吻合的神经、神经根需要6个月至1年或更长的时间恢复功能，因此病人排尿障碍仍需通过导尿及针刺等方法加以解决。
吴玉伟 2021-09-12阅读量1.6万
病请描述：近期，由叶定伟教授团队领衔开展的卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼治疗晚期肾细胞癌（RCC）的多中心、开放、单臂Ⅱ期研究（NCT03827837）结果在美国癌症协会（AACR）的官方期刊《Clinical Cancer Research》（影响因子：12.53）上在线发表题为：“Camrelizumab plus famitinib in patients with advanced or metastatic renal cell carcinoma: data from an open-label, multicenter phase 2 basket study”的研究论文，本研究填补了免疫联合抗新生血管靶向治疗在中国人群晚期肾癌治疗领域的空白。本研究勇挑重担，入组人群为已接受过一线及一线以后治疗的晚期肾癌患者，最终获得了可喜的结果：客观缓解率（ORR）达到60.5%（23/38），疾病控制率（DCR）达89.50%（34/38），中位无进展生存率（PFS）为14.6个月。药物相关不良反应相对可控。随着本研究结果的公布，标志着我们的诊治和研究水平已与国际水平接轨，进一步推动着中国的晚期肾癌治疗进入免疫治疗时代，让更多最新的更有效的治疗手段惠及中国患者。显然，本研究取得如此喜人疗效的同时能将药物不良反应降到最低水平还得益于我们一直秉承的疾病全程管理的理念。对于药物的不良反应，我们都会深入学习各种不良反应发生的机理和处理对策，从而能有效处理各种不良反应和降低它的发生。对于广大患者朋友而言，只有了解有哪些不良反应、有哪些临床表现，然后及时报告给医生，才能避免因认知的落差而导致一些不良反应处理不及时或者出现更严重的不良反应。工欲善其事必先利其器，免疫治疗的不良反应有哪些呢？1. 免疫性腹泻和肠炎：症状包括但不限于腹痛、腹泻、稀便、水样便等。2. 免疫性皮炎：症状包括但不限于皮疹、皮肤瘙痒、皮肤色素脱失等。3. 免疫性肺炎：症状包括但不限于咳嗽、气急、有些患者还可能伴有低热。4. 免疫性肝炎：症状包括但不限于皮肤或者眼睛巩膜黄染、乏力、恶心呕吐、皮肤瘙痒等。实验室检查可见肝功能中转氨酶升高、胆红素升高等。5. 免疫性心肌炎：症状包括但不限于胸痛、心动过速、心律失常、气促、下肢肿胀等。6. 免疫性肌炎：症状包括但不限于肌无力、肌肉痛、肌肿胀等。实验室检查可见学肌酸磷酸激酶升高等。7. 免疫性胰腺炎：症状包括但不限于乏力、上腹痛、恶心呕吐等。实验室检查可见定粉酶和脂肪酶升高。8. 免疫性高血糖症或糖尿病：症状包括但不限于血糖升高的同时出现体重下降、排尿增多、易口渴、易饥饿等。9. 甲状腺功能减退：症状包括但不限于易乏力、便秘、皮肤干燥、易畏寒等，还有可能出现体重增加、面部浮肿、肌无力、心率下降、脱发、记忆力减退。实验室检查可见甲状腺激素水平降低。10. 甲状腺功能亢进：症状包括但不限于易焦虑、排便次数增加和稀便、易出汗、心悸、呼吸困难等。实验室检查可见甲状腺激素水平升高。11. 免疫性垂体炎：即脑垂体分泌的激素减少。症状包括但不限于头痛、易口渴、视力下降或复视，妇女乳汁自漏或月经不调等。12. 免疫性肾上腺功能不全：症状包括但不限于腹痛、恶心呕吐、易乏力、肌无力、低血压、体重减轻、情绪和性格变化等。 复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科创建于2002年，在创始人兼学科带头人叶定伟教授的带领下，目前已成为国内规模最大、影响力最强、辐射面最广的泌尿男生殖系肿瘤诊治和研究中心，是教育部平台肿瘤学重点建设发展学科，中国抗癌协会泌尿男生殖系统肿瘤专业委员会主任委员单位，中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会主任委员单位，上海市泌尿肿瘤研究所和复旦大学前列腺肿瘤研究所挂靠和所长单位，国家卫健委全国县域医疗服务能力提升项目前列腺癌工作牵头单位，中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组(UCOG)牵头单位。团队愿景是以规范手术为基础，以MDT为特色，临床和科研共强，国际化水平高，国际领先的泌尿肿瘤诊治、预防、康复和研究中心，得到国际同行的广泛关注和认可。由叶定伟教授领衔的肾脏肿瘤团队包括正教授5名，副教授7名，每年肾癌手术病例数900余例，位列申康数据市级医院前茅，早期肾癌术后的5年生存率达到93%，整体肾癌患者平均3年生存率达82.3%，5年生存率77.1%，疗效与欧美顶尖癌症中心旗鼓相当，实现肾癌诊疗数量与质量双重“飞跃”。对于局部晚期和晚期肾癌，叶定伟教授的肾癌治疗团队充分整合泌尿外科、肿瘤内科、放疗科、核医学科、病理科和影像科中泌尿肿瘤顶尖专家，利用线上线下MDT平台，采取以规范手术为主，综合放疗、介入治疗、生物靶向和免疫治疗、新药以及新技术临床实验等多种手段，使晚期肾癌的5年生存率已达28%，高于国际水平的10-20%。复旦肿瘤泌尿肿瘤团队牵头制定《泌尿男生殖系统肿瘤多学科团队综合诊治组织与实施规范中国专家共识》、《中国晚期肾癌靶向治疗不良反应管理专家共识》，参与NCCN肾癌亚太共识的制定。近10年团队在Nature communications、Cancer Research、Clinical Cancer Research、J Immunother Cancer、Clinical and Translational Medicine、 Cancer Letters等权威期刊共发表肾癌领域SCI论文共计112篇，累计影响因子总计572.8分，国内核心期刊论文50余篇；获得肾癌科研基金近3000万元；获批国家专利局实用新型专利、发明专利等10余项；牵头肾癌多中心临床研究10余项，多项临床试验入组人数全球第一，并且是国内泌尿外科唯一成功通过美国FDA稽查的临床研究中心。
叶定伟 2021-09-01阅读量1.1万
病请描述：畸形精子症的一般治疗推荐意见10：一般治疗可以在一定程度上改善精子形态异常，包括戒烟酒、控制体质量、适度锻炼等（2B）。吸烟可损害精子质量［45］及降低辅助生殖的成功率［46］，还有可能影响子代精子质量［47］，但仅有小样本病例报道说明戒烟对提高精子质量的直接作用［48］。尽管饮酒与畸形精子症的直接关系仍然存在一定争议［49-50］，但本共识不建议过度饮酒［50］。目前肥胖与畸形精子症是否有因果关系尚缺乏直接证据［51］，仅在肥胖伴有睾酮降低时建议减重［52］。缺乏锻炼会影响精子质量［53］，适度锻炼可能提高精子质量及受孕概率，但是高强度运动反而降低精子质量［54］。2.对畸形精子症有益的药物治疗（1）抗氧化治疗推荐意见11：抗氧化治疗对于改善精子畸形率可能有益（2B）。氧化应激是导致精子畸形的重要原因，主要是由于活性氧可造成精子细胞膜不稳定、损坏所致。常用的抗氧化治疗包括锌、硒、辅酶Q10、左旋肉碱等，口服抗氧化剂不仅可以恢复生殖道中精子发生所必需的重要微量元素锌和硒等，而且可以增加精浆清除活性氧的能力，缓解活性氧损伤［55-56］。荟萃分析显示叶酸与锌剂联合使用可明显改善畸形精子症［57］。有随机对照研究证明硒（200 μg/d）连续使用26周后精子形态显著改善［58］。另一项随机双盲对照研究表明连续使用26周辅酶Q10（200 mg/d）可显著降低精子畸形率［59］。一项多中心随机对照研究证明连续使用4个月包含左旋肉碱在内的抗氧化复合剂可显著改善畸形精子症［60］。因此，推荐抗氧化物治疗来降低精子畸形率。但抗氧化治疗是否可以增加畸形精子症患者临床妊娠率与活产率尚缺乏足够的证据［56］，临床医生需慎防过度推荐。（2）抗感染治疗推荐意见12：抗感染治疗对于改善MGTI相关的畸形精子症有必要（1B）。慢性前列腺炎可能会导致精子畸形率增高［61］，慢性非细菌性前列腺炎患者与正常精子形态百分率下降密切相关。《EAU男性不育症指南（2020年版）》认为沙眼衣原体和解脲脲原体也与畸形精子症相关［5］。因此，正确给予抗生素治疗有可能会改善精子活力和畸形等参数。值得注意的是，对于MGTI相关的精液参数异常的患者合理使用抗生素治疗是非常有必要的［62］，但对于非MGTI相关的男性不育，抗生素治疗效果不明显。现有研究仍多为小样本病例对照研究，尚需更大规模的研究证实。（3）中医中药治疗推荐意见13：中医中药对于男性不育症具有一定的疗效，部分畸形精子症患者可以考虑中医中药治疗或中西医结合治疗（2B）。中医中药对于男性不育症具有一定的疗效。中医中药可以通过多环节、多途径改善精子正常形态率［63］。临症辨证首辨虚实，次辨阴阳。治疗原则为虚证当补肾、健脾、益气、养血；实证应活血化瘀、清热利湿［64］。3.精索静脉结扎术与畸形精子症推荐意见14：精索静脉结扎术对于畸形精子症合并VC患者有一定临床疗效，针对临床型VC进行鉴别和手术干预具有重要价值，其中显微精索静脉结扎术的有效性高且并发症少（2B）。对于VC的手术治疗主要是各种方式的精索静脉结扎术，包括经腹股沟精索静脉结扎术、高位精索静脉结扎术、超高位精索静脉结扎、腹股沟下显微精索静脉结扎术、腹腔镜术式以及传统开放术式等。手术治疗比非手术治疗更为有效，能显著改善精子质量。经手术治疗后，可减少患者氧化应激状态，降低精子DNA碎片率，显著提高精子的浓度、活力及正常精子形态百分率［35］。一项荟萃分析表明，临床型VC（通常指体检可以触及的VC）男性接受精索静脉结扎术后，其配偶受孕率显著高于未接受治疗的男性，其中经腹股沟下显微精索静脉结扎术患者配偶受孕率最高［65］。一项针对亚临床型VC（通常指体检未触及而超声检查到的VC）行精索静脉结扎术的系统回顾和荟萃分析表明，精索静脉结扎术在改善各项精液参数（包括畸形率）或妊娠方面没有可证实的明显益处，在改善前向运动精子率方面可能有少许影响，但其临床意义并不大［66］。这些研究结果表明，对那些存在男性不育症以及精子产生或质量异常的临床型VC进行鉴别和手术干预具有重要价值，其中显微精索静脉结扎术的有效性高且并发症少，值得临床推荐。4.畸形精子症辅助生殖技术助孕方案的选择推荐意见15：推荐结合正常形态精子百分率、浓度及活力来选择体外受精（in vitro fertilization，IVF）或ICSI等辅助生殖技术助孕；对于圆头精子症、无头精子症、大头精子症、MMAF等特殊类型畸形精子症需进一步结合精子缺陷的种类选择个体化的辅助生殖技术；高遗传度病例需依据夫妻双方遗传学筛查决定是否需要行胚胎植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing，PGT），以阻断子代遗传缺陷发生（1B）。在实施辅助生殖技术治疗过程中，应结合患者正常形态精子百分率、精子浓度及活力来选择IVF或ICSI受精［67］，畸形精子症患者精子浓度≥5×106/mL时选择常规IVF是可行的［68］。另外，荟萃分析显示，在消除女性年龄因素和平均运动精子总数>10×106个的前提下，正常形态精子百分率≥1%与<1%组相比，宫腔内授精（intrauterine insemination，IUI）临床妊娠率差异无统计学意义［69］；因此，考虑到IVF/ICSI的时间及经济成本，对于精液常规参数正常的畸形精子症患者，在准备进行IVF/ICSI前可考虑先试行IUI助育。精子头部形态正常对ICSI结局的影响至关重要，针对严重畸形精子症，条件允许情况下，可通过卵胞质内形态选择后单精子注射（intracytoplasmic injection of morphologically selected spermatozoa，IMSI）选择质量更好的精子来进行显微注射，因此，IMSI也被认为是一种更有效提高畸形精子症临床妊娠率的方法［70］。但是，该技术仪器昂贵，难以广泛应用。圆头精子症、无头精子症、大头精子症、MMAF等特殊类型的畸形精子症遗传度高，普通药物或手术治疗无效，需要根据精子缺陷的种类及其对受精和胚胎发育的影响，选择个体化的辅助生殖技术助孕。①ICSI是治疗圆头精子症的主要方法。由于Ⅱ型圆头精子症患者存在少量正常形态的精子，可以通过挑选含有顶体的精子进行ICSI治疗。Ⅰ型圆头精子症患者均为顶体缺失的精子，精子缺乏激活卵母细胞的磷脂酶PLCζ1，因此直接ICSI后易完全受精失败或低受精率，ICSI联合人工辅助卵母细胞激活（artificial oocyte activation，AOA）是Ⅰ型圆头精子症患者的有效治疗方案，但依然有完全受精失败的报道。为避免遗传风险和反复ICSI失败，圆头精子症患者也可选择供精治疗［71］。②无头精子症是由于精子颈部异常导致的精子头尾分离，有研究证明可以将头尾异常连接的精子，或将无尾的头和断头的尾一起注射进入卵胞质内。目前已有报道SUN5和PMFBP1基因变异无头精子症患者通过这种ICSI获得成功妊娠和活产［28-29，72］。③大头精子症为严重的头部畸形精子症，当大头精子>25%或/和多尾精子>10%时，建议行遗传学筛查［31］。若明确为AURKC基因变异患者，由于精子染色体大多呈非整倍体，辅助生殖技术治疗预后较差，建议使用供精助孕［6，73］；但已有报道显示非AURKC基因变异的大头精子症患者可通过ICSI获得成功临床妊娠［31］，但成功助孕后需行产前诊断及密切随访。④尽管近年来MMAF的研究报道众多，但尚未见通过常规IVF成功助孕的报道。多项高质量的研究通过临床患者和/或基因敲除动物模型证实DNAH1、CFAP47、TTC29等基因变异MMAF患者可以通过ICSI获得良好的临床妊娠与活产［36，38，74］，但也有小样本的研究提示CEP135、CFAP65等基因变异MMAF患者行ICSI治疗临床结局不理想［75-76］，这可能与这些基因同时影响精子中心体的功能有关。圆头精子症、MMAF等特殊类型畸形精子症具有较高的遗传度，因此，应重视子代的遗传风险。目前的研究表明绝大多数遗传相关畸形精子症的致病基因为常染色体隐性遗传模式，仅见报道提示MMAF的致病基因CFAP47基因为X-连锁遗传模式［38］。因此，推荐遗传相关畸形精子症夫妇同时进行遗传学筛查，以准确评估其子代遗传风险，必要时选择PGT阻断子代遗传缺陷发生。总结畸形精子过多，细查遗传学很重要，另外中西医结合经典治疗也很重要！最重要的是抗氧化抗感染然后再补充营养！
夏烨 2021-08-17阅读量1.1万
病请描述：2020年中风研究的重要进展乔治奥斯·齐夫古利萨，b和阿里斯蒂迪斯·H·卡萨诺斯克尽管2020年以新冠病毒-19大流行的演变为标志，但医学研究取得了重要进展，特别是在中风治疗和二级预防方面。2006年，通过积极降低胆固醇水平（SPARCL）试验1预防中风显示强化他汀治疗（阿托伐他汀每日80毫克）在二级中风预防中的益处。近15年后，在法国和韩国77个地点进行的治疗-卒中-靶向试验2（平行组、单盲、随机试验）评估了近期缺血性卒中或动脉粥样硬化性疾病短暂性缺血发作后强化降低LDL胆固醇的效果。将近3000名患者被随机分配一个低于70 mg/dL的LDL目标（较低的目标组）或一个90-110 mg/dL的目标范围（较高的目标组）。在中位3.5年（IQR 2.0–6.7）的随访期间，与高目标组患者相比，低目标组患者主要心血管事件复合主要终点的风险降低。两组中超过65%的复合主要心血管事件是缺血性中风或来源不明的中风，这突出了该人群中风风险的增加。颅内出血的绝对风险很小，低靶组和高靶组的绝对风险相似。这些试验结果证实了SPARCL的结果，并强调强化脂质管理是预防继发性动脉粥样硬化性卒中的关键治疗目标。在对两项独立随机试验的回顾中，3项阿司匹林和氯吡格雷的双重抗血小板治疗在轻度急性缺血性卒中或短暂缺血性发作后的患者中显示优于阿司匹林单一治疗。随后的一项双盲随机试验在28个国家的414个地点对替卡格雷和ASA预防中风和死亡（泰勒斯）治疗的急性中风或短暂性缺血发作（泰勒斯）进行了4次治疗，比较了除阿司匹林（第一天300–325 mg）外的抗血小板替卡格雷（180 mg负荷剂量，随后90 mg每日两次）与阿司匹林（300–325 mg）的疗效随后在发生轻微非心源性急性缺血性中风或短暂性缺血性发作的24小时内，每天服用75-100毫克阿司匹林。与阿司匹林单药治疗相比，替卡格雷与阿司匹林联合治疗可降低卒中或死亡事件的发生率，降低缺血性卒中事件的发生率，并在随访30天内出现更严重的出血事件。尽管泰雷兹重申短期双重抗血小板治疗的益处，但使用替卡格雷替代氯吡格雷的任何附加价值仍不确定。 尽管一些观察性队列研究调查了血管内血栓切除术前的静脉溶栓，5在急性卒中试验中，血管内血栓切除术联合或不联合静脉注射阿替普酶6是第一个解决以下假设的实验，即在符合两种治疗条件的患者中，单独血管内血栓切除术并不比联合血管内血栓切除术加静脉注射阿替普酶差。在中国41个学术中心招募了656名患者后，在卒中发病后4.5小时内单独行血管内血栓切除术在3个月的功能结果方面并不低于静脉注射阿替普酶前的血管内血栓切除术。两组的安全性和有效性结果没有差异，除了静脉注射阿替普酶和血管内血栓切除术联合组在血管内血栓切除术前成功再灌注的发生率更高（2.4%对7.0%）。考虑到功能结果方面的20%宽非劣效边缘，未接受血管内血栓切除术的登记患者百分比组间差异，以及未接受全剂量阿替普酶的许多患者分配联合治疗，除了阿替普酶在中国没有报销这一事实之外，这一研究问题仍然悬而未决，希望其他正在进行的随机试验能够很快回答这个问题。7尽管血管内血栓切除术显著改善了急性缺血性卒中患者的功能预后，但许多接受治疗的患者死亡或严重致残。尼雷奈肽治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性试验是第一个在血管内血栓切除术环境下评估神经保护剂安全性和有效性的随机试验。8大约1000名有资格在症状出现后12小时内接受血管内血栓切除术的成年患者被随机分配静脉注射奈雷奈肽（一剂2.6 mg/kg）或安慰剂。与安慰剂相比，尼里奈肽没有增加良好临床结果的可能性，即3个月时的改良Rankin量表评分为0-2；其他安全性或有效性结果在各组之间也没有差异。在预先指定的亚组分析中，有证据表明阿替普酶对治疗效果有影响，研究人员将其归因于阿替普酶对研究药物的假定抑制作用。因此，在血管内血栓切除术前接受阿替普酶或替奈特普酶治疗的患者将被排除在接受血管内血栓切除术（不包括溶栓试验）的急性缺血性卒中患者服用尼雷奈肽的持续有效性和安全性之外（NCT04462536）。
刘建仁 2021-08-07阅读量1.2万