病请描述：中华胰腺病杂志 2023-04-15 08:01 发表于上海 以下文章来源于Biotech前瞻 ，作者北北1 有着“癌王”之称的胰腺癌，一直是临床治疗的难点。晚期胰腺癌系统治疗，还是以化疗为主。近年来进展迅速的免疫治疗，尚未在胰腺癌获得适应症批准。靶向治疗药物，PARP抑制剂、KRAS-G12 C抑制剂治疗效果显著，但限于突变频率较低，受益患者较少。BRAFV600E突变阳性、RET基因融合阳性患者，在2022.V2版NCCN指南中都有相应治疗药物的推荐。本文在指南更新解读的同时进行胰腺癌系统治疗药物梳理。 ——胰腺癌特征及流行病学—— 胰腺癌亚洲发病率远高于全球的发病率，有机构预测，从2018年到2040年，胰腺癌的新发和死亡增长比例将达到88.8%。2022年中国预计新发/死亡超12万人。发病率占整体肿瘤发病率排行榜第8位，死亡率占第6位。是较为凶险的癌种，有“癌王”之称。 胰腺癌本身的固有免疫抑制特性，阻碍了相关药物的研究进展。免疫药物及靶向药物突破性进展较少，但从一些试验结果中也可以看见阴云中有曙光绽现。 ——胰腺癌基因突变研究—— 几项大规模的基因组研究已经对PDAC中的潜在驱动突变进行了梳理，从而实现了基因组指导的临床决策和治疗开发。对切除的PDAC肿瘤的早期二代测序（NGS）研究表明，KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4显示出最高的突变频率，90%以上的个体具有致癌KRAS突变。国际癌症基因组联合会（ICGC）证实了这些发现，并描述了几个结构变异。此外，癌症基因组图谱（TCGA）计划报告了20个基因的突变频率低于10%，其中包括染色质修饰基因（如ARID1A、KMT2D和KMT2C）、DNA修复基因（如BRCA1、BRCA2和PALB2）和其他癌基因（BRAF、MYC、FGFR1和其他）。在所有针对PDAC基因突变位点的研究中，局限性包括BRCA1、BRCA2或MSI-H以外的基因突变频率相对较低，以及对晚期疾病患者和通常表现不佳的患者进行临床试验的可及性。最近出现了针对KRAS野生型和KRAS基因突变的治疗方法，对于KRAS突变的PDAC可能会在不久的将来受益于基因型靶向治疗。 ——2022.V2 NCCN胰腺癌指南—— 本文以NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）及靶向治疗药物进展，细数目前胰腺癌领域已有的研究进展。 靶向治疗药物进展——BRAFV600E突变、RET基因融合突变 NCCN 胰腺癌临床实践指南（2022.V2）系统治疗药物更新主要有两点： 在转移性胰腺癌一线治疗中推荐BRAFV600E突变阳性患者使用达拉菲尼（dabrafenib）联合曲美替尼（trametinib）治疗方案（Good PS和Poor PS） 在局晚期/转移性胰腺癌的后续治疗和疾病复发的治疗中推荐了RET基因融合阳性患者使用赛普替尼（selpercatinib） BRAFV600E突变阳性和RET基因融合阳性胰腺癌患者的数量较少，所推荐的药物也是基于篮子试验的研究结果，整体入组的胰腺癌患者数量较少。也凸显出当前胰腺癌靶向治疗药物进展缓慢的尴尬境遇。 靶向治疗药物进展——PARP抑制剂 近年来，随着基于合成致死理论而在临床中得到具体应用的Parp抑制剂，在胰腺癌领域，也迎来曙光。虽然胰腺癌BRCA突变概率仅为4%～7%，但有所突破已实属不易。 奥拉帕利（Olaparib）和芦卡帕尼（rucaparib）在最新版的NCCN指南中都有所提及。限于受益人群及疗效有限的困境，PARP抑制剂联合免疫检查点抑制剂近期也迎来了较大样本量的研究探索，整理如下： ——PARPi联合ICIs研究试验解读—— 试验设计 入组的患者为晚期胰腺癌，且接受至少16周的铂类药物治疗后并未进展，即没有铂耐药。 按照1:1分组，分别接受尼拉帕利200mg/day/cycle，伊匹木单抗 3mg/kg IV 4 cycle， cycle=21 day（N=45）；尼拉帕利200mg/day/cycle，纳武利尤单抗 480mg IV / cycle， cycle=28 day（N=45）。 治疗直至进展或不可耐受毒性，主要研究终点为安全性和6个月PFS率。次要研究终点为ORR、总生存期、DDR缺陷与联合治疗反应的相关性。 研究设计 结果 在2018年2月7日至2021 10月5日期间，91名患者被纳入研究，并被随机分为尼拉帕利加nivolumab组（n=46）或尼拉帕利+ipilimumab组（n=45）。在这些患者中，有84名患者的无进展生存终点是可评估的（尼拉帕利加尼伐单抗=44；尼拉帕利+伊普利单抗=40）。 中位随访时间为23.0个月（IQR 15.0–31.5）。尼拉帕利加nivolumab组的6个月无进展生存率为20.6%（95%可信区间为8.3–32.9；p=0.0002，而无效假设为44%）；尼拉帕利加ipilimumab组中，6个月无进展生存率为59.6%（44.3-74.9；p=0.045）。 尼拉帕利加nivolumab组，46名患者中有10名（22%）患者、尼拉帕利加ipilimumab组，45名患者中有23名（50%）患者，出现3级或更严重的治疗相关不良事件。 尼拉帕利加nivolumab组中最常见的3级或更严重的不良事件是高血压（在4例[8%]患者中）、贫血（2例[4%]）和血小板减少症（2例[4%]），而在尼拉帕利加ipilimumab组：疲劳（6例[14%），贫血（5例[11%），高血压（4例[9]）。没有治疗相关死亡。 有效性数据 创新点 相比既往研究，本研究的优势在于扩大了应用人群，没有DDR突变的患者也能获益，且尼拉帕利联合伊匹木单抗疗效优于尼拉帕利联合纳武利尤单抗，不良反应可以接受，为临床应用提供了参考。 靶向治疗药物进展——KRAS G12C抑制剂 ——Sotorasib在胰腺癌领域的探索—— RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS、NRAS和HRAS，其中，KRAS突变最为常见，大约占85%。数据显示：KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，主要见于肺癌、胰腺癌和结直肠癌，与极差的疾病预后有关。93-95%的胰腺癌患者具有KRAS基因突变，根据公开报道的数据，年轻的胰腺癌患者（<50岁）更常出现非突变KRAS基因。其中，KRAS p.G12C突变是最常见的KRAS突变之一，具体指KRAS 12位的甘氨酸突变为半胱氨酸。该突变存在于13%的肺腺癌， 3%的结直肠癌、2%的子宫癌和1%的间皮瘤中，胰腺癌、宫颈癌、膀胱癌和胃癌中也有低比例的KRAS p G12C突变（＜1%）。 肿瘤患者中KRAS、NRAS和HRAS突变率 尽管KRAS是实体瘤中最常改变的致癌蛋白，但由于突变亚型中缺乏药理学上可靶向的受体口袋，它在既往历史上被认为是“不可成药的”。而随着KRAS p.G12C药物——Sotorasib的上市，逐渐敲开了一道门缝。 PDAC中KRAS靶向治疗演变 研究背景： KRAS p.G12C突变发生在大约1-2%的胰腺癌中； KRAS G12C抑制剂索托拉西布在既往经过治疗的KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者中的安全性和有效性尚不清楚。 研究方法： 研究者进行了一项单臂I/II期试验（NCT03600883），以评估索托拉西布治疗KRAS p.G12C-突变胰腺癌患者的安全性和有效性，这些患者之前接受过至少一次全身治疗。第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推荐剂量；在第2阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的索托拉西布。第2阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）； 在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。 研究结果： 第1期和第2期的合并人群由38名患者组成，所有患者在入组时都患有转移性疾病，并且之前接受过化疗； 患者之前接受过2线（范围为1至8）的治疗； 在试验中，所有38名患者均接受了索托拉西布。共有8名患者有确认的客观反应（21%；95%置信区间[CI]，10至37），中位无进展生存期为4.0个月（95%CI，2.8至5.6），中位总生存期为6.9个月（95%CI，5.0至9.1）； 6名患者（16%）出现3级不良事件，没有与治疗相关的不良事件是致命的或导致治疗中断。 研究结论： 索托拉西布显示出一定的抗肿瘤活性，并且在先前接受过治疗的KRAS p.G12C-突变型晚期胰腺癌患者中具有可接受的安全性。 延伸阅读： 胰腺癌丨德昇济KRAS G12C抑制剂获美国FDA孤儿药资格 一文有提到，基于KRAS G12C抑制剂在肺癌和胰腺癌的治疗效果，已经有国内Biotech企业开始布局国产KRAS G12C抑制剂，聚焦的适应症正好是胰腺癌。 ——正在进行的PDAC 精准治疗方法—— ——PDAC 免疫治疗—— 免疫单药、免疫联合靶向效果甚微，免疫联合化疗在晚期胰腺癌领域相较于化疗，效果提升显著；免疫（D±T）联合SBRT(立体定向放疗)在转移性胰腺癌患者初步效果显著。KN046联合标准化疗方案在晚期胰腺癌一线已经布局III期研究，II期研究表明，31名可评估患者：ORR为45.2%，DCR为93.5%。因此，免疫联合化疗±SBRT的多途径治疗方案 ，有望成为胰腺癌治疗的新标准。 鉴于免疫单药治疗效果有限，免疫联合方案或新型免疫治疗药物，有可能成为未来胰腺癌突破的方向。 PDAC的免疫治疗方法 a、 PDAC的两种免疫治疗方法示意图：靶向免疫抑制性髓细胞和重新编程DC和巨噬细胞，这两种策略都集中于提高CD8+淋巴细胞对PDAC癌症细胞的活性。对免疫抑制性髓系细胞粒细胞MDSCs（gMDSCs）和moMDSCs进行治疗干预的特异性受体分别为CXCR2和CCR2。FLT3配体（FLT3L）促进从骨髓中募集cDC1，而激动性抗CD40单克隆抗体和CpG促进cDC1和杀瘤巨噬细胞活性。其他三种标记分子（聚肌苷酸-聚胞嘧啶酸和聚赖氨酸（聚ICLC）、Toll样受体7（TLR7）激动剂和脂质纳米颗粒疫苗）主要通过增加cDC1s的活性发挥潜在的抗PDAC抗体活性。 b、 PDAC肿瘤微环境的特点是细胞毒性T细胞浸润差以及由大量活化成纤维细胞、细胞外基质蛋白和肿瘤-促进髓细胞组成的促结缔组织增生基质。通过几种研究方法对活化的成纤维细胞进行重新编程可能会减弱促结缔组织增生基质，并改善PDAC对于化疗和ICB治疗的敏感性。IL-1β、IL-1β；PIN1，肽基脯氨酰顺反异构酶NIMA相互作用1；TH1细胞、1型辅助T细胞。 在PDAC中正在进行的疫苗临床试验 PDAC中的免疫治疗试验 在过去十年中，我们通过对人类样本和GEMs的深入分析，深入了解了PDAC中反复发生的驱动突变。正如最近成功批准PARP抑制剂和PD-1阻断剂用于PDAC的分子定义亚类，基于精确靶向和免疫疗法的方案开辟了新的治疗途径。KRAS特异性抑制剂的持续发展令人期待其在PDAC领域的研究突破。此外，了解PDAC中化疗耐药性的机制对于控制这种全身性疾病至关重要。最后，随着PDAC治疗有望取得进展，还需要关注旨在提高患者生活质量的措施，如癌症相关恶病质。我们预测，未来十年将有大量精确的肿瘤学方法来治疗这种顽固性癌症，这将使越来越多的患者受益。
费健 2023-04-17阅读量5790
病请描述：间皮素又称MSLN，研究发现MSLN在正常细胞较少表达，而在多种人类肿瘤细胞如间皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、肺癌等中过表达。于是科学家们聚焦MSLN这一“靶子”，对免疫细胞进行修饰，使其能够“瞄准”癌细胞，并避开正常细胞，达到精准消灭肿瘤细胞的目的。RC88是一款新型的抗间皮素ADC药物，可通过靶向结合MSLN阳性的肿瘤细胞，精准定位肿瘤细胞释放高效细胞毒性，实现较好的肿瘤灭杀效果。 上海市肺科医院胸外科张鹏教授团队正在进行一项临床试验：评价注射用RC88在晚期恶性实体肿瘤患者中的安全性、药代动力学特征和初步有效性的多中心、开放的I期临床研究。本研究主要研究目的是观察RC88在晚期恶性实体肿瘤患者中安全性、耐受性，确定 MTD和II期临床试验推荐剂量 RP2D，评价注射用RC88治疗MSLN表达的晚期恶性实体肿瘤患者的有效性。#临床试验##免疫治疗#
张鹏 2022-12-11阅读量5737
病请描述： 陈志扬 人生在世，离不开“吃”。但是“吃”是有很多学问的。 人的耐饿能力有多强？ 在人类进化的历史长河中，远古年代，我们的祖先没有进化出先进的生产技能，长期处于饥饿状态，他们靠捕猎为生，就像现在的食肉动物一样。那时候没有电冰箱，食物无法储存，吃不完的食物很快腐烂变质。好在我们的祖先进化出了先进的耐饿能力。他们能吃到猎物一顿之后，有可能很多天都吃不到下一顿。我们在学习生物化学的时候，得知一个正常的人，如果不吃饭只喝水，生命可以维持四十几天。上个世纪六十年代初，我们的父母那一辈人长期吃不饱饭，只喝米汤也生活了几年，而且还要参加体力劳动！这说明，人类有非凡的耐饿能力！ 现代文明对人类生活的冲击 由于现代文明，人类进化出了先进的生产技能，不再依靠打猎来满足对肉食的摄取，人类靠饲养家禽和家畜就可以满足适当的时候对肉食的摄取。人类通过先进的生产技术，生产出大量的粮食，不再依赖自然界的野果裹腹。这些可以轻易获取的食物，使得人类长期进化出来的耐饿能力被束之高阁。特别是近几十年来，我们国家在党和政府的领导下，人民生活水平极大地提高了。家家户户奔小康，一天三顿饭顿顿有肉不说，还有下午茶、夜宵等等。这样一来，一个更加严峻的问题来了：“过食”！ “过食”与“富贵病” “过食”是一个非常严峻的问题，它直接导致了“富贵病”！糖尿病、高血压、冠心病、痛风、脑血管疾病、高血脂、脂肪肝、肥胖症、睡眠呼吸暂停综合症等，实际上都是“过食”引起的。目前，在全球范围内，这些疾病实际上是导致病人死亡最重要的因素！ 一天一定要吃三顿饭？ 我有个老乡，从事桶装水的运送工作，每天穿梭在小区里。他告诉我，他每天要吃四顿饭，每顿饭要吃5碗饭，每天要喝10000毫升水！这当然与他的劳动强度太大、消耗过多有关。一个新生儿或者婴儿，每天要吃很多次奶。但是我们成年人就不一样了。很多时候，到了饭点，可是我们并不感到饥饿。这个时候，大多数人食欲并不强烈。吃饭是为了完成任务，事实上这个时候我们“过食”了。古人有过午不食的习惯，除了他们没有过多的食物、为了节省外，也有养生的考量。因此我们说，没有必要强调每天一定要吃几顿饭、一定要吃饱饭，因人而异。最起码是没有感觉到很饿的话，没有必要吃！ 你的胰腺负担有多重？ 现代社会胰腺炎和胰腺癌的发病率显著上升，这显然与吃有关。前文谈及的在没有饥饿感的情况下就吃下一顿饭，实际的情况是，为了给你上一顿饭的食物分泌消化胰酶，你的胰腺艰苦地工作，上一顿食物还没有消化掉，你又要吃下一顿饭了！你的胰腺处于过度劳累状态了。如果你经常参加宴会，肉山酒海，那么可想而知，你的胰腺负担有多重！ “嗜食症”实际上的精神病 “嗜食症”有多可怕？有的肥胖者，躺着不动，可乐、鸡翅、汉堡不离手，体重达到几百斤。实际上他们是罹患了“嗜食症”。美食作为一种刺激，深深地吸引着这个人，获得美食食用后产生 愉悦感，于是他为了追求这种 愉悦感拼命努力向家人索要。时间一长，形成了条件反射，在他们的脑海里形成了三级记忆。“嗜食症”是一种依赖性疾病，俗称成瘾性疾病。治疗起来并不难，只要阻断这种条件反射就可以了。有些医疗单位，为了创收动辄给病人做缩胃手术，是错误的。 饥饿对人的好处 物资匮乏的年代，“吃”是每个人、每个家庭的头等大事。人与人见面打招呼总是要问“您吃了吗？”。我认为，现在应该改为“您好”！因为吃已经不是很重要的事情了！健康才是最重要的。 适当地感觉到饥饿是一件很美的事。从医学上来说，饥饿可以调动人体的免疫机能，提高抗肿瘤的能力、调动人体的脂肪动员，燃脂减肥！饥饿感可以提高人体动作的敏捷程度，提高人的思维活跃能力、学习能力、分析综合能力！提高人的智商！我们在任何学校的课堂上都可以找到这个场景：一个肥胖的孩子，在课堂上打盹！多半是早晨他外婆给他吃得太多了！太油腻了！他的血液大多集聚在胃肠道，艰难地消化食物，他的大脑处于缺血状态，老师的讲解他怎么能听得进去？ 低血糖怎么办？ 有些人的确是不耐饿的，一旦有饥饿感，他就会出现低血糖的表现。手抖、出冷汗、视物模糊等。这与他从不感觉到饥饿有关。这时候，只要吃下一块巧克力，就可以瞬间化解低血糖。偶尔出现低血糖，可以不必太在意。 总之，关于“吃”，我的建议是，一天吃几顿饭要因人而异，不一定要一天吃三顿饭；没有饥饿感的时候，勉强进食会增加消化道、消化腺的负担；饥饿感对人体十分有益，偶尔出现低血糖并无大碍。
陈志扬 2022-11-17阅读量2696
病请描述： 作者： 赖伟红 皮肤病与性病学医学博士，临床信息学管理硕士 致癌物和可疑致癌物由专门官方机构，如国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer, IARC）和国家环境毒物研究中心，最终认定。本文例举了日常生活中一些常见的致癌物和可疑致癌物，并讨论了避免接触或减少接触致癌物和可疑致癌物的预防措施。 致癌物定义 致癌物是指具有致癌可能性的任何物质、制剂、物体或生物体。致癌物可以是天然形成的，如日光中的紫外线；也可以是人工制造的，如香烟。 多数致癌物通过诱导细胞DNA突变来引起癌变。不同的致癌物可引起不同类型的的癌症。人们并非每次接触了致癌物就会引起癌症，但是接触致癌物会增加癌症发生的危险性。 致癌物类型 研究人员将致癌物分为三种主要类型，包括： 化学致癌物：如汽车尾气、工业生产副产品、吸烟等，通过空气污染释放到环境中。 物理性或环境致癌物：如日光中紫外线、X线等放射性物质等，往往源自环境中。 致癌病毒：可致癌的病毒包括人乳头瘤病毒某些类型、EB病毒和乙肝丙肝病毒等。 国际癌症研究机构（IARC）将现有致癌物清单上的致癌物分为三类四组，包括： 一类致癌物：可明确导致人类癌症，致癌证据充分；有122种。如日光中紫外线、吸烟、深加工肉类、酒精、石棉等。 二A类致癌物：很可能导致人类癌症，致癌证据比较充分；有93种。如合成类固醇、HPV高危型、高温烧烤食物、草甘膦（除草剂）等。 二B类致癌物，有可能导致人类癌症，致癌证据有限；有319种。如汽油、柴油、汽车尾气、泡菜等。 三类致癌物，可疑导致人类癌症，致癌证据不足；有501种。如咖啡、低频电磁场、陶瓷体内植入物、含氯饮用水等。 常见致癌物 酒精 酒精和酒精饮料已经被确认为致癌物，可引起口腔癌、结肠癌、肝癌等多种癌症。 石棉 石棉可引起间皮瘤、胃癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。 汽车尾气 汽车尾气，尤其是柴油尾气，可引起膀胱癌。 甲醛 甲醛可引起各种类型的白血病。 深加工肉类 深加工肉类是指经过烟熏、腌制和添加化学防腐剂处理过的肉类产品，包括熟食肉、培根、香肠、肉脯、牛肉干、罐装肉等。深加工肉类可引起结肠直肠癌和胃癌。 氡 氡具有放射性，可导致肺癌等癌症。 烟草 所有烟草类产品均属于致癌物，可引起各种类型的癌症，包括：口腔癌、喉癌、结肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌、鼻咽癌等。 紫外线 美黑紫外光和电焊发射出来的紫外线可导致皮肤癌、眼癌。日光中紫外线可导致黑素瘤。 其它致癌物 其它致癌物有很多，例如： 砷剂（砒霜） 氯仿 煤灰和煤炭燃烧排放物 钴 EB病毒 雌激素-孕激素混合口服避孕药 更年期雌激素治疗 乙肝病毒 丙肝病毒 HPV高危型 HIV-1 矿物油 镍 室外空气污染 红肉类 X射线 伽马射线 职业相关致癌物 由于职业原因接触到的致癌物，称为职业相关致癌物，例如铝制品、橡胶、皮革、炼油、石棉、砷、镍、杀虫剂、煤焦油等。救护消防员、油漆工、矿工、石油、金属制造工人等职业常常接触到更多致癌物。由于接触时间长而且接触次数多，职业致癌物危害往往更大。 降低致癌物暴露风险措施 对于职业相关致癌物暴露问题，需要依据国家有相应的法规和应对流程，做好职业防护、工作环境监测和暴露人员的定期体检。 对于日常生活或工作场所之外的致癌物暴露问题，可采取下列通用应对措施： 不吸烟，并远离二手烟。 避光防晒，使用防晒霜，尽量减少日晒和紫外线刺激。 避免进食熏肉、咸肉、火腿肠、午餐肉等深加工肉类。 忌酒及酒精饮料。 尽量接种HPV疫苗和乙肝疫苗。
赖伟红 2022-10-13阅读量6359
病请描述：肿瘤患者术后除了注意休息.增加营养 提高免疫力外，需要定期复查血常规、肿瘤标记物及超声检查，一般情况下术后三个月复查1次. 之后半年复查1次，如病情稳定.可改为一年复查1次。另外根据不同部位的肿瘤再增加其他项目的检查，如肺癌定期复查胸部CT、胃癌定期复查胃镜、乳腺癌定期检查钼靶。 全身各个部位的恶性肿瘤都可以发生肝转移，原发肿瘤通过门静脉. 肝动脉. 淋巴管及直接浸润四种方式转移至肝脏，所以肝脏是肿瘤最容易发生转移的部位。 1）胃癌最容易转移至肝脏.腹腔淋巴结及左锁骨上淋巴结。 2）肺癌最容易转移至肝脏.肾上腺及锁骨上淋巴结。 3）乳腺癌最容易转移至肝脏.腋下淋巴结及锁骨上淋巴结。 4）胰腺癌最容易转移至肝脏.腹腔淋巴结及后腹膜淋巴结。 5）肠道肿瘤最容易转移至肝脏.腹腔淋巴结.后腹膜淋巴结及腹股沟淋巴结。 不同部位的肿瘤肝转移后治疗方式有很大差异： 如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌发生肝转移，根据肿瘤的病理亚型选择不同的治疗方案，如化疗.放疗.靶向治疗或免疫治疗等。 如肠道肿瘤发生肝转移.可以手术切除，将原发病灶与肝转移病灶同时切除，之后进行术后辅助化疗.放疗，通过综合治疗能够明显延长结肠癌或直肠癌肝转移病人的生存期。 希望所有的患者能从战略上藐视,战术上重视疾病的复查，及早发现异常情况及时治疗， 提高生活质量！
童仙君 2022-10-03阅读量3522
病请描述：1986年，美国Rosenberg教授及其团队在一位晚期黑色素瘤患者的肿瘤内部发现少许淋巴细胞的存在。当分离这部分淋巴细胞并经体外测试后，证实这是一种杀癌能力最强的免疫细胞。从此拉开了“肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）”治疗癌症的序幕。2012年首次接受TIL细胞疗法的晚期胆管癌病人至今已存活十余年；2019年，美国FDA授予TIL细胞疗法中的LN-145为“突破性”治疗。截止发稿，TIL疗法已在晚期结直肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肉瘤等恶性肿瘤中取得不错的疗效，在更多瘤种中的相关临床研究也在开展。 一、什么是TIL细胞？ TIL细胞为一种浸润入癌内及癌周的淋巴细胞，由于其执行杀癌功能，因此被视为一群潜伏于肿瘤内部的“卧底细胞”，主要包括执行先天性免疫功能的NK细胞和调节获得性免疫机制的T细胞。但由于肿瘤内部缺血缺氧，高度代酸的“恶劣环境”，往往造成该群细胞数量不足或者功能失调，也就不能对癌细胞形成有效杀伤。 二、什么是TIL细胞疗法？ 通过手术切除或者穿刺活检的方法，从新鲜肿瘤组织中分离得到TIL细胞，通过特殊培养基的孵育，让TIL细胞在体外大量扩增，最后再回输到病人体内。这样TIL细胞的数量和杀伤能力都大为增强。这种分离体内TIL细胞-体外扩增后再回输体内，从而有效抗癌的技术就是TIL细胞疗法。具有如下特点： 1，由于采用一种“天然筛选和富集”的方式，不需要对淋巴细胞进行人工改造，因此与CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体相比，TIL细胞的靶点更多、肿瘤趋向和浸润能力更强、副作用更小。 2，TIL疗法的免疫细胞来源于肿瘤组织内部及周围，识别肿瘤的能力远高于来源于血液的免疫细胞（CAR-T细胞疗法的T细胞则是来源于血液，在改造之前对癌细胞的识别效率很低）。 3，TIL细胞疗法并不是简单的扩增回输，而是要首先确定患者体内的特定突变，从而利用突变信息找到能够有效瞄准这些突变进行打击的淋巴细胞，才能据此提取这一特殊细胞亚群。 三、TIL细胞疗法的优势： 1，对癌细胞的杀灭更具针对性：由于肿瘤组织的定向筛选过程较为特异，因此能够确保只扩增能识别肿瘤细胞的免疫淋巴细胞，故而TIL细胞特异性更强，杀死癌细胞的效率更高。 2，扩增数量庞大：与其他细胞疗法相比，TIL细胞在体外培养时会加入白细胞介素2，提高存活率，最大限度地扩增细胞，达到百亿级别，更能保证治疗的有效性。而其它细胞疗法如TCR-T疗法的单次输入细胞瘤为10~100亿，CAR-T疗法的单次输入细胞瘤为0.1~1亿，远不如TIL疗法。 3，适应症广：一方面，TIL疗法适合多种实体肿瘤，如胃癌、肺癌、肝癌、乳腺癌、肾癌、食道癌、子宫颈癌、胆管癌、卵巢癌、脑瘤、黑色素瘤等；另一方面，TIL对肿瘤原发灶和转移灶均有明显疗效。 4，安全性高：由于TIL细胞的筛选和富集均为“天然”，体外扩增后回输，安全性高，回输次数少，副作用小。 5，联合其它免疫治疗方式，杀癌效果倍增：TIL细胞经体内筛选富集后，经过体外免疫增强药物如白细胞介素2的“催化”，使其数量和功能显著增加。目前研究进一步证实，若联合现今热门的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda，抗癌作为更为显著。因此，很多科学家对于TIL疗法和PD-1抗体的“双剑合璧”充满期待：PD-1/PD-L1抗体可以解除免疫抑制，让回输的TIL细胞更加“愉快”地杀死癌细胞。 四、TIL细胞疗法的局限性： 作为一种高度差异化、定制化和靶向性的免疫疗法，TIL疗法在有效性、安全性和可及性方面仍存在一定的局限性： 1，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合） 2，具有明确抗肿瘤活性且增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润） 3，由于肿瘤（尤其胰腺癌）内部“恶劣的局部环境”，TIL细胞的数量及功能都会被肿瘤微环境抑制。 4，由于细胞本身寿命的限制，无法保证回输的TIL细胞能在体内长期存活，并且发挥抗癌作用。 5，TIL细胞的分离、筛选、扩增、回输等操作涉及多种系统用药、回输后副反应的管理。 6，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，受现有技术的限制，目前操作程序成本高、耗时长。更为重要的是，具有资质，能够保质保量完成TIL细胞疗法的单位少之又少。 但毫无疑问，与目前风靡全球的CAR-T细胞疗法相比，CAR-T只对白血病、B细胞淋巴瘤等血液系统癌症效果较好，对实体瘤则收效甚微。但TILs疗法对实体瘤效果则比较理想，是未来提高实体瘤（包括胰腺癌）的重要方向。
刘亮 2022-08-29阅读量1.9万
病请描述：2020年4月，美国FDA首次批准了纳武利尤单抗（俗称O药）联合伊匹木单抗（俗称Y药）的“免疫+免疫”双免疫疗法，用于晚期非小细胞肺癌的一线治疗！由于这一双免疫治疗疗效远超传统化疗，因此被认为开启了一个全新的“去化疗时代”。 O药和Y药都是免疫检查点抑制剂。O药于2014年7月在日本率先获得批准，是世界上首个获批的PD-1免疫检查点抑制剂。Y药是一种单克隆抗体，能够阻滞一个叫做CTLA-4的免疫检查点分子。事实上，它才是第一个上市的现代肿瘤免疫治疗药物：早在2011年，就已在美国获批上市并用于晚期黑色素瘤的治疗。 1，什么是“免疫检查点抑制剂”？ 免疫检查点是在免疫细胞上表达、能调节免疫激活程度的一系列分子，它们能防止T细胞过度激活导致的自身免疫损伤，起到类似刹车的作用。但这种保护机制能被“狡猾的”肿瘤细胞所利用，通过上调这一类的免疫检查点分子，肿瘤细胞就能逃脱监视，即“免疫逃逸”。 而上述O药或Y药作为最为重要的免疫检查点抑制剂，就是通过阻断这一类的免疫下调因子，使免疫系统恢复正常的杀伤肿瘤细胞的功能，即“松开刹车”。 2， O药和Y药的“功能机制”和联合治疗的“理论基础”： O药和Y药通过靶向免疫系统中不同的调控元件，执行抗癌免疫作用。如CTLA-4主要在淋巴器官的T细胞活化阶段发挥作用，通过与T细胞激活性受体CD28竞争性结合共同的配体CD80和CD86，抑制T细胞的过度活化。CTLA-4抑制剂即通过阻断CD80/86与CTLA-4结合，恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复机体对肿瘤细胞的免疫功能。PD-1主要在外周组织的T细胞效应阶段发挥作用，通过结合外周组织细胞上的配体PD-L1，抑制T细胞的过度反应。PD-1/PD-L1抑制剂即通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，实现通过自身免疫系统的激活达到抗肿瘤作用。 就上述功能来说，CTLA4一方面促进更多的抗癌免疫细胞进入肿瘤内部，另一方面还能清除肿瘤内部不仅不抗癌，反而促癌的“不法”免疫抑制细胞如Treg细胞。而PD-1抗体的核心作用，就是激活抗癌的这些“好的”免疫细胞，让他们“打了鸡血，战斗力十足”。如果将CTLA4抗体比做战场上的“政委”，动员一切抗癌的“仁人志士”投入前线；那么PD-1单抗就是“司令”，指挥和激励前线战士奋勇杀敌。“一个政委+一个司令”，抗癌战争获胜希望大增。 另一个比方就像开车，过去我们只是想着加油，但其实，当务之急是打掉肿瘤防御系统。经过研究发现其中最重要的“刹车”有两个：一个是PD-1，一个是CTLA-4，这两个系统相当于汽车的手刹和脚刹。“手刹、脚刹全没松，使劲踩油门冒黑烟就是不往前走。当你松了手刹脚刹，不用怎么给油车就跑了。 3，“O药+Y药双免疫治疗”的疗效分析： 基于上述两个步骤关键点的同时阻断，“O药+Y药双免疫治疗”在一系列临床难治性肿瘤中取得“1+1>2”的效果，已获批6大适应症，横跨6大癌种，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、结直肠癌肾癌、及胆囊癌。目前是一颗冉冉升起的抗癌免疫治疗“新星”。特别在2020年，新英格兰医学杂志《NEJM》报道了一则重磅突破性成果： “O药+Y药双免疫治疗”显著缩小了脑转移黑色素瘤，使一半以上的患者获得临床客观缓解，1年生存率达到82%，远超传统治疗的20%。 4，本中心临床研究之一： 中山医院胰腺外科/胰腺癌综合治疗中心近期参与了一项全国多中心、随机、双盲的Ⅲ期“双免疫治疗（KN046）+吉西他滨+白蛋白紫杉醇”的临床研究（ENREACH-PDAC-01）。这是一种新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路，恢复T细胞对肿瘤的免疫反应。在该项目的前期研究（KN046-IST-04）中， KN046联合上述AG方案治疗晚期转移性胰腺癌患者已取得了良好的初步效果：客观缓解率（ORR）达到50.0%，疾病控制率（DCR）为95.5%，6个月无进展生存率（PFS-6M Rate）为62.3%；4例患者甚至获得手术治疗的机会。同时这一“优异”的结果被2021年全球ASCO报道。 我们期待这一正在进行的III期研究（ENREACH-PDAC-01）能够获得积极结果，从而证实“KN046联合AG”这一创新方案能使晚期胰腺癌获益，延长患者生存。
刘亮 2022-08-29阅读量1.5万
病请描述： 陈志扬 人生在世，离不开“吃”。但是“吃”是有很多学问的。 人的耐饿能力有多强？ 在人类进化的历史长河中，远古年代，我们的祖先没有进化出先进的生产技能，长期处于饥饿状态，他们靠捕猎为生，就像现在的食肉动物一样。那时候没有电冰箱，食物无法储存，吃不完的食物很快腐烂变质。好在我们的祖先进化出了先进的耐饿能力。他们能吃到猎物一顿之后，有可能很多天都吃不到下一顿。我们在学习生物化学的时候，得知一个正常的人，如果不吃饭只喝水，生命可以维持四十几天。上个世纪六十年代初，我们的父母那一辈人长期吃不饱饭，只喝米汤也生活了几年，而且还要参加体力劳动！这说明，人类有非凡的耐饿能力！ 现代文明对人类生活的冲击 由于现代文明，人类进化出了先进的生产技能，不再依靠打猎来满足对肉食的摄取，人类靠饲养家禽和家畜就可以满足适当的时候对肉食的摄取。人类通过先进的生产技术，生产出大量的粮食，不再依赖自然界的野果裹腹。这些可以轻易获取的食物，使得人类长期进化出来的耐饿能力被束之高阁。特别是近几十年来，我们国家在党和政府的领导下，人民生活水平极大地提高了。家家户户奔小康，一天三顿饭顿顿有肉不说，还有下午茶、夜宵等等。这样一来，一个更加严峻的问题来了：“过食”！ “过食”与“富贵病” “过食”是一个非常严峻的问题，它直接导致了“富贵病”！糖尿病、高血压、冠心病、痛风、脑血管疾病、高血脂、脂肪肝、肥胖症、睡眠呼吸暂停综合症等，实际上都是“过食”引起的。目前，在全球范围内，这些疾病实际上是导致病人死亡最重要的因素！ 一天一定要吃三顿饭？ 我有个老乡，从事桶装水的运送工作，每天穿梭在小区里。他告诉我，他每天要吃四顿饭，每顿饭要吃5碗饭，每天要喝10000毫升水！这当然与他的劳动强度太大、消耗过多有关。一个新生儿或者婴儿，每天要吃很多次奶。但是我们成年人就不一样了。很多时候，到了饭点，可是我们并不感到饥饿。这个时候，大多数人食欲并不强烈。吃饭是为了完成任务，事实上这个时候我们“过食”了。古人有过午不食的习惯，除了他们没有过多的食物、为了节省外，也有养生的考量。因此我们说，没有必要强调每天一定要吃几顿饭、一定要吃饱饭，因人而异。最起码是没有感觉到很饿的话，没有必要吃！ 你的胰腺负担有多重？ 现代社会胰腺炎和胰腺癌的发病率显著上升，这显然与吃有关。前文谈及的在没有饥饿感的情况下就吃下一顿饭，实际的情况是，为了给你上一顿饭的食物分泌消化胰酶，你的胰腺艰苦地工作，上一顿食物还没有消化掉，你又要吃下一顿饭了！你的胰腺处于过度劳累状态了。如果你经常参加宴会，肉山酒海，那么可想而知，你的胰腺负担有多重！ “嗜食症”实际上的精神病 “嗜食症”有多可怕？有的肥胖者，躺着不动，可乐、鸡翅、汉堡不离手，体重达到几百斤。实际上他们是罹患了“嗜食症”。美食作为一种刺激，深深地吸引着这个人，获得美食食用后产生 愉悦感，于是他为了追求这种 愉悦感拼命努力向家人索要。时间一长，形成了条件反射，在他们的脑海里形成了三级记忆。“嗜食症”是一种依赖性疾病，俗称成瘾性疾病。治疗起来并不难，只要阻断这种条件反射就可以了。有些医疗单位，为了创收动辄给病人做缩胃手术，是错误的。 饥饿对人的好处 物资匮乏的年代，“吃”是每个人、每个家庭的头等大事。人与人见面打招呼总是要问“您吃了吗？”。我认为，现在应该改为“您好”！因为吃已经不是很重要的事情了！健康才是最重要的。 适当地感觉到饥饿是一件很美的事。从医学上来说，饥饿可以调动人体的免疫机能，提高抗肿瘤的能力、调动人体的脂肪动员，燃脂减肥！饥饿感可以提高人体动作的敏捷程度，提高人的思维活跃能力、学习能力、分析综合能力！提高人的智商！我们在任何学校的课堂上都可以找到这个场景：一个肥胖的孩子，在课堂上打盹！多半是早晨他外婆给他吃得太多了！太油腻了！他的血液大多集聚在胃肠道，艰难地消化食物，他的大脑处于缺血状态，老师的讲解他怎么能听得进去？ 低血糖怎么办？ 有些人的确是不耐饿的，一旦有饥饿感，他就会出现低血糖的表现。手抖、出冷汗、视物模糊等。这与他从不感觉到饥饿有关。这时候，只要吃下一块巧克力，就可以瞬间化解低血糖。偶尔出现低血糖，可以不必太在意。 总之，关于“吃”，我的建议是，一天吃几顿饭要因人而异，不一定要一天吃三顿饭；没有饥饿感的时候，勉强进食会增加消化道、消化腺的负担；饥饿感对人体十分有益，偶尔出现低血糖并无大碍。
陈志扬 2022-08-21阅读量1.2万
病请描述：胰腺癌侵犯大动脉又叫局部进展期，大动脉指的是腹腔干，肠系膜上动脉，肝总动脉。 通过对NCCN指南的解读，我们都知道，胰腺癌局部进展后，建议新辅助化疗，方案是我们熟知的FOLFIRINOX（或改良）或AG方案，对于已知存在BRCA1/2或PALB2突变的患者，优选FOLFIRINOX（或改良）方案或GEMOX方案，酌情决定是否联用放疗。 局部进展期，分为可切除和不可切除，不可切除的只能化疗或放化疗；可切除的当前普遍也是建议先化疗的，但个别也有先手术的，原因是能做到R0切除，手术技术可参考我之前写的文章。 首先我们来看一例病例，男性患者，60岁，胰头占位，入我院完善检查，Ca199>1000，增强CT，MR考虑胰头癌，侵犯胃十二指肠动脉-胰十二指肠下动脉弓（此例患者腹腔干重度狭窄，依靠肠系膜上动脉供血），门静脉侵犯，经评估为BRPC（交界可切除），遂行全麻下胰十二指肠切除术联合IPDA-GDA重建，SMV-PV重建，术后病理胰头导管腺癌（普通型），中分化，肿瘤大小:2.1cm×2.0cm×2.0cm；肿瘤局限于胰腺内，神经侵犯:存在；脉管内癌栓:未见；淋巴结:3/13 转移；周围纤维及神经组织内见癌组织浸润/累及。切除的动脉及肠系膜上静脉见癌浸润/累及。病理分期为T4N1M0 III期，术后6周予以替吉奥2粒 bid d1-14化疗。术后8周行AS方案化疗，具体用药：白蛋白紫杉醇100mg/d1，替吉奥2粒 bid d1-14。术后4月，出现肝脏多发转移。改为AG方案化疗。术后11月，死亡。 第二例患者，男性55岁，2019年5月 A医院腹部CT示胰腺体部占位，腹膜后软组织增厚，不除外转移。 CA199>1000, 考虑肿瘤局部晚期故予新辅助治疗，遂接受4疗程FOLFIRINOX及4疗程AG方案新辅助化疗；2019年11月B肿瘤医院PET-CT示胰腺占位化疗后，未见FDG代谢增高灶，腹膜后软组织密度影，FDG代谢轻度增高，考虑不可切除，继续AG方案继续化疗11疗程。2020年3月来我院就诊，Ca199 123.8，复查影像评估肿瘤缩小明显，但腹腔干动脉仍有侵犯，肠系膜上动脉有包绕90度，管腔无侵蚀。遂行根治性胰体尾切除，术后病理：胰体导管腺癌（普通型）；中分化，“腹腔干及肝总动脉”：其中神经见癌侵犯； 淋巴结15枚均未见转移，肿瘤大小:病灶范围4.0×3.0cm；肿瘤侵犯胰周脂肪组织；神经侵犯:存在；脉管内癌栓:未见；病理分级：T4N0M0，III期，术后2月行化疗，术后15月出现肺转移，经消融后健康存活至今已40个月。 以上两例都将手术做到了极致，为何生存期差了近10倍，当然肿瘤的分化，生物学行为，个体的差异肯定存在，但这里我要强调的是肿瘤负荷这个概念，第一例患者动脉，静脉都切除重建了，但是术后很快复发转移，生存期只有短短4月，分析原因，术前肿瘤负荷太大：肿瘤指标高，肿瘤大，血管侵犯，淋巴结转移（病理证实）。在如此高负荷的情况下进行一个大型的腹部手术，手术本身也成了负荷，尽管手术减轻了肿瘤负荷，但手术后患者如果恢复不好，体力跟不上，则给肿瘤反扑创造了更好的机会。 第二例患者，很显然发病时肿瘤负荷也是极高，甚至存在腹膜转移，然而通过化疗，肿瘤负荷被降到最低，再通过极致的外科手术切除病灶，尽管瘤体也不小，但存活时间明显延长，术后的病理也证实，淋巴结都是阴性。 我们还碰到化疗后手术，切下的标本里已经找不到肿瘤细胞的情况，称之为病理完全缓解（pCR），应该是最完美的状态，但是能手术还是建议要手术，一是手术了才知道完全缓解（这是悖论），二是防止复发。
金佳斌 2022-07-24阅读量1.3万
病请描述： 病人体检时发现身上出现了异常肿块，焦急万分地在门诊门口等待着叫号。 终于轮到了，把片子递给医生的时候，第一句话，几乎都是： “医生，这个肿瘤是良性肿瘤还是恶性肿瘤？” 焦虑的心情往往源于网络潮水般涌来的信息。 病人体检报告中出现“肿瘤”字样，大多数是良性的，对身体并没有太大影响。 可大多数病人，第一次看到“肿瘤”二字，会第一时间上网搜索。无论是抖音，还是头条，你搜索地越多，平台给你推荐的相关信息就越多。这是平台抓住客户的算法。为了更加吸引住你，肿瘤的信息中往往伴随着大量离奇曲折，愁肠百转，人生苦短的桥段，让病人看了，更加顾影自怜，感慨人生将尽。 遗憾的是，即使当病人把资料摆在医生面前时，很多时候，医生也只能摇头说，不知道是良性，还是恶性，做一个穿刺活检吧。 穿刺活检，就是用一个长针穿入肿瘤取一点出来，做病理切片，才能最终确认肿瘤类型，是良性还是恶性，这是诊断肿瘤的“金标准“。 金标准，但并不意味着完全准确。而用一个长针刺进身体的侵入性检查也让很多病人望而却步。 有没有不用这么痛就有诊断癌症的方法？ 有了，而且越来越多。 肿瘤在形成肿瘤之前，会训化血液中的一种细胞，叫血小板，让血小板里包含的成份改变，蛋白改变，RNA改变，让血小板听话，帮忙改变全身的状况，以利于肿瘤细胞更好地生存下去。 基于这个原理，通过一滴血检测这些改变的成分，就可能很好地诊断癌症的类型，良性还是恶性，早期还是晚期，治疗会有效还是无效，等等。 人工智能的发展，将以往的这些数据整合起来形成“大数据“，经过越来越多的数据训练，人工智能预测的结果也来越准确了。有一些癌症种类，如非小细胞肺癌，胰头癌等，预测准确率可达到97%以上了，这已经与穿刺活检不相上下了。 而且非常确定的是，未来随着数据量增大，这种准确率会越来越高。 那么，通过一滴血预测一个人是否会得癌症，哪一类型的癌症，一个人的预期寿命是多少，在未来的日子，会接近于无限准确。
袁霆 2022-07-21阅读量9002