病请描述：甲状腺健康：桥本甲状腺炎的“最坏结果”与科学应对作者：费健 上海交通大学医学院附属瑞金医院普外科主任医师文章来源：整合自《甲状腺书院》、《国际内分泌代谢杂志》、《中国协和医科大学出版社》权威科普 大家好，我是费健医生，从医30余年，主攻甲状腺疾病的外科手术和微创消融治疗。在线上科普中，我发现很多朋友对“桥本甲状腺炎”既熟悉又陌生：熟悉的是名字，陌生的是它到底有多危险？今天我们就来聊聊桥本甲状腺炎的“最坏结果”，以及如何科学应对。 桥本甲状腺炎：自身免疫系统的“友军误伤” 桥本甲状腺炎是一种自身免疫疾病，简单来说，就是免疫系统“认错人”，把甲状腺当成敌人持续攻击。这种慢性炎症可能导致以下严重后果： 1. 甲状腺功能减退（甲减）：隐匿的“减速带” 症状预警：疲劳、怕冷、体重增加、情绪低落、记忆力减退（常被误认为是“亚健康”）。 最坏情况：严重甲减可能引发粘液性水肿昏迷（低体温、呼吸减慢、昏迷甚至休克），尤其高发于老年人和长期未治疗的患者。 案例警示：日本女星石田良子因甲减并发症去世，提醒我们：甲减不是“小毛病”，需终身管理。 2. 甲状腺肿大：颈部的“隐形负担” 肿大的甲状腺可能压迫气管和食道，导致吞咽困难、呼吸不畅，甚至影响外观。 3. 甲状腺癌风险：需警惕但不必恐慌 风险增加：桥本患者患甲状腺癌（尤其是乳头状癌）的风险较常人高3~4.5倍，但多数预后良好。 关键机制：慢性炎症可能激活PI3K/AKT/mTOR等致癌信号通路，或导致BRAF基因突变。 积极信号：研究发现，桥本合并甲状腺癌的患者，肿瘤侵袭性更低，复发率更小。 4. 罕见并发症：甲状腺淋巴瘤 概率极低，但属于潜在风险，需定期随访。 肠道健康：桥本患者的“第二战场” 你知道吗？70%的免疫细胞住在肠道！桥本患者常伴随肠道菌群失衡和“肠漏”（肠道屏障受损）。 饮食建议：忌口“发物”？因人而异！ 麸质敏感：小麦、大麦中的麸质蛋白可能诱发免疫交叉反应，加重甲状腺损伤。建议尝试无麸质饮食（如燕麦、糙米替代）。 肠道修复：补充益生菌（如乳酸杆菌）、多吃膳食纤维（如蔬菜、全谷物），减少加工食品。 忌口清单（根据个体反应调整）： 🚫 高碘食物（如海带、紫菜）——过量可能加重炎症。 🚫 辛辣刺激食物——可能诱发肠道不适。 ✅ 推荐食物：富含硒的巴西坚果、抗氧化剂丰富的蓝莓。 压力管理：别让情绪“压垮”甲状腺 长期压力是桥本的“隐形推手”。90%的患者在确诊前经历过重大压力事件。 减压小技巧 🧘♀️ 正念冥想：每天10分钟，缓解焦虑。 🏃♀️ 规律运动：瑜伽、快走等低强度运动最佳。 😴 充足睡眠：熬夜会打乱内分泌，加速免疫失衡。 早期干预：抓住治疗的“黄金窗口” 桥本甲状腺炎不可怕，可怕的是忽视！ 关键检查清单 🔍 甲状腺功能：TSH、FT3、FT4。 🧪 抗体检测：TPOAb（过氧化物酶抗体）、TgAb（甲状腺球蛋白抗体）。 🌀 超声检查：定期监测甲状腺结构和结节变化。 治疗原则 无症状者：定期随访，调整生活方式。 甲减患者：终身服用左甲状腺素（如优甲乐），定期复查调整剂量。 合并癌症：手术或微创消融（创伤小、恢复快）。 费医生总结 桥本甲状腺炎像一场“慢性战役”，胜负关键在于早发现、科学管理和心态调整。记住：1️⃣ 定期体检，别等症状严重才就医。2️⃣ 饮食和肠道健康是“治本”关键。3️⃣ 学会与压力和解，甲状腺才会更“轻松”。 我是费健医生，希望这篇科普能像朋友间的谈心，为你拨开迷雾。健康路上，我们并肩同行！ 推荐阅读：《甲状腺健康我做主》（协和出版社）——从饮食到心理，全面守护甲状腺。线上咨询：关注我的科普账号，获取更多个性化建议（全网粉丝超100万，解答咨询超10万例）。 健康小贴士：转发这篇文章给关心的人，一起远离“甲状腺危机”！🍀
费健 2025-04-23阅读量5240
病请描述：多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma,MM）概述 多发性骨髓瘤是一种以骨髓中浆细胞恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，属于B细胞淋巴瘤范畴。好发于40岁以上人群，尤其是60岁以上老年人，男女比例约为1.5:1。其特征包括异常免疫球蛋白（M蛋白）分泌、溶骨性骨破坏及多器官功能损害。 一、主要症状与并发症 1.骨骼损害 骨痛：最常见首发症状（70%以上患者），以腰骶部、胸骨、肋骨疼痛为主，严重者出现病理性骨折。 高钙血症：骨质破坏导致血钙升高，引发头痛、恶心、多尿等。 2.血液系统异常 贫血：约70%患者初诊即有贫血，后期可进展至重度。 出血倾向：血小板减少导致皮肤黏膜出血，偶见内脏或颅内出血。 3.肾功能损害 50%-70%患者出现蛋白尿、血尿或慢性肾衰竭，与轻链沉积、高钙血症相关。 4.感染风险 因正常免疫球蛋白减少，易并发细菌性肺炎、泌尿系感染等，治疗后免疫抑制期易发生带状疱疹。 5.其他 神经系统症状（如肢体瘫痪、视力障碍）、高黏滞综合征、淀粉样变性等。 二、诊断标准与检查方法 （一）诊断标准（WHO/IMWG） 1.主要指标： 骨髓浆细胞≥30%或组织活检证实浆细胞瘤； 血清M蛋白（如IgG≥3.5g/dL、IgA≥2.0g/dL）或尿本周蛋白≥1g/24h。 2.次要指标： 骨髓浆细胞10%-30%、溶骨性病变、正常免疫球蛋白减少等。 3.确诊条件：需满足1项主要标准+1项次要标准，或3项次要标准（含骨髓浆细胞增多和M蛋白存在）。 （二）辅助检查 1.实验室检查： 血清蛋白电泳显示“M峰”，尿本周蛋白检测。 血清游离轻链分析用于评估肿瘤负荷。 2.影像学检查： X线、CT、MRI或PET-CT检测溶骨性病变，敏感性依次递增。 3.生物学标志物： FISH检测染色体异常（如17p13缺失、t(4;14)），提示高危预后。 三、治疗方案 1.化疗与靶向治疗 一线药物：硼替佐米（蛋白酶体抑制剂）、来那度胺（免疫调节剂）、地塞米松（BD方案）。 新药：CD38单抗（达雷妥尤单抗）用于复发/难治性患者。 2.干细胞移植 适合年轻、体能良好者，可延长无进展生存期。 3.支持治疗 骨病管理：双膦酸盐（如唑来膦酸）减少骨破坏。 肾功能保护：水化、碱化尿液，避免肾毒性药物。 4.多学科协作 需联合血液科、骨科、肾内科等，处理骨折、高钙血症等并发症。 四、预后与随访 -分期系统：R-ISS分期结合β2微球蛋白、白蛋白和染色体异常，分为Ⅰ-Ⅲ期，5年生存率Ⅰ期可达82%，Ⅲ期约40%。 -高危因素：17p13缺失、t(4;14)、肾功能不全等提示预后差。 -长期管理：定期监测M蛋白、骨髓象及影像学，预防感染和血栓。 总结 多发性骨髓瘤需通过综合治疗实现慢病化管理，早期识别症状（如骨痛、贫血）并完善相关检查是关键。新型靶向药物及多学科协作显著改善了患者生存质量，但个体化治疗仍需结合遗传学风险分层。
刘尚勤 2025-02-21阅读量5524
病请描述：今天门诊时来了一个“特殊”的患者，诊断是低级别滤泡性淋巴瘤，之所以说“特殊”，并不是因为病情有多么复杂，而是因为她在自媒体平台上看到我写的科普文章，感觉到这个病是非常有希望得到控制的。一篇小小的豆腐块文章就能帮助患者摆脱对疾病的恐惧，重拾战胜疾病的信心，这或许就是科普的意义所在吧。今天跟大家聊一聊淋巴瘤患者最关心的三个问题： 1、这个病能治好吗？ 答案：大部分能治好，这个比例大概是三分之二。 因为这取决于两个方面：一是疾病本身的因素，比如不同病理类型淋巴瘤的治愈率差别很大，霍奇金淋巴瘤的治愈率在80%左右，弥漫大B细胞淋巴瘤的治愈率在60-70%，外周T细胞淋巴瘤的治愈率只有30-40%，惰性淋巴瘤比如低级别滤泡性淋巴瘤却很难达到根治，需要按照慢性病管理的模式去处理；二是患者本身的因素，淋巴瘤的治疗是以化疗为主，而化疗本身确实是“伤敌一千，自损八百”，化疗药物除了杀伤肿瘤细胞，也会对正常人体细胞产生影响，这就要求化疗时有一个强大的身体代偿功能，如果患者身体情况较差，重要脏器如心脏、肺脏、肝脏、肾脏等功能不能耐受标准剂量的治疗，那么治疗效果恐怕就会打一定折扣。 2、这个病要花多少钱？ 答案：要看选择什么样的治疗方案。 淋巴瘤的病理类型大约有一百多种，每种淋巴瘤治疗选择的化疗方案不尽相同，再加上后续是否需要联合放疗、是否需要自体造血干细胞移植等等，所以涉及的总费用不能一概而论。举个例子，霍奇金淋巴瘤常用的化疗是ABVD方案（多柔比星、博来霉素、长春新碱、达卡巴嗪），每周期的总费用也就两千块钱左右，医保报销之后的自负部分差不多几百块钱；弥漫大B细胞淋巴瘤采用的R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松），每周期的花费差不多一万五左右，医保报销后的自负部分差不多在三千元左右。如果需要放疗，那么费用预算需要增加6-7万；如果需要自体移植，那么费用预算需要增加10-12万；这些费用需要自负的比例差不多在30%左右。当然，除了治疗费用，还有一些检验检查的费用要考虑在内。 3、治疗这个病需要花多长时间？ 答案：通常需要6次左右治疗，基本上是每三周重复一次，所以大概需要18周，但是这18周里面真正做化疗的天数可能只有12天，剩下的时间其实都是在休息调理身体。后续的治疗模式也要考虑在内，如果需要放疗，需要额外增加4-6周；如果需要自体移植，需要额外增加一个月左右。
刘卫平 2025-01-13阅读量3133
病请描述：一、【概述】 EB病毒（Epstein-Barr-Virus，EBV）属疱疹病毒科嗜淋巴细胞病毒属，为DNA病毒，呈球形，直径180-200nm，1964年首次在非洲儿童淋巴瘤组织培养中发现，为大部分成人携带（一旦感染就很难清除，并终身携带），主要感染人类口咽部上皮细胞和B淋巴细胞，主要引起传染性单核细胞增多症（EBV-IM），近年研究结果表明其与鼻咽癌、儿童淋巴瘤的发生有密切关系，被列为可能致癌的人类肿瘤病毒之一。 二、【流行病学】 病毒携带者和患者是传染源，主要经过经口密切接触传播，比如亲吻，所以人们也形象地称它为“接吻病毒”或“亲吻病”，亦可通过飞沫传播，四季均有发病，秋末冬初易发，但EB病毒同其他疱疹病毒相似，原发感染后常继以潜伏性感染。 三、【诊断要点】EBV感染相关疾病分类及诊断如下： 1、传染性单核细胞增多症常见症状： 1）、发热，持续1-2周，幼儿可不明显； 2）、咽峡炎，半数患者咽峡部可见灰白色渗出物，部分患者上颚可见瘀点，个别病人合并链球菌感染—白色膜状分泌物，极易误诊为急性化脓性扁桃体炎（黄色块状分泌物）； 3）、淋巴结肿大，可累及全身淋巴结，颈部淋巴结肿大常见； 4）、脾脏肿大，半数患者脾脏肿大，持续2-3周； 5）、肝肿大，发生率10-15%； 6）、皮疹，多形性，大部分患者皮疹呈充血性，可表现为红斑、斑丘疹或麻疹样皮疹； 7）、半数病例可出现眼睑浮肿。 实验室检查可发现淋巴细胞增多，发现异型淋巴细胞，肝酶升高，血小板减少等，但确诊需找到EBV DNA和其表达产物（RNA或蛋白）的存在。血清抗IgM抗体阳性，以及随之出现的抗NA抗体阳性提示原发性EBV感染。 诊断标准：临床上有发热、咽峡炎、颈部淋巴结肿大、肝肿大、脾肿大中3项，并有下列实验室检查中任意1项阳性者，可诊断EBV感染相关传染性单核细胞增多症（EBV-IM）： 1）抗EBV-CA-IgM及IgG阳性，抗EBV-NA-IgG阴性； 2）抗EBV-CA-IgM阴性，但其IgG阳性，且为低亲和力抗体； 3）嗜异凝集抗体阳性； 4）外周血淋巴细胞增多，占50%以上或淋巴细胞总数超过5.0×109/L，异型淋巴细胞达10%以上或总数高于1.0×10/L。 2、慢性活动性EBV感染（CAEBV）常见临床症状特点： 发热、肝脾肿大、肝功异常、血小板减少、贫血、淋巴结肿大、皮疹如牛痘样水泡、腹泻、视网膜炎等，病程中可出现严重合并症，如HLH/恶性淋巴瘤、DIC、肝衰竭、消化道溃疡、冠状动脉瘤、中枢神经系统症状、心肌炎、间质性肺炎及白血病等。 诊断标准：以上症状持续3个月以上，排除其他类似疾病情况下，并有下列实验室检查1项以上阳性，可诊断。 1）、血清EBV抗体滴度异常增高，包括抗VCA-IgG≥1:640或抗EA-IgG≥1:160，VCA/EA-IgA阳性； 2）、感染组织或外周血EVER-1阳性细胞阳性； 3）、外周血PBMC中EBV-DAN高于102.5拷贝/ug DNA,4)组织中EBV-EBERS原位杂交或EBV-LMP1免疫组化阳性，5）组织或外周血EBVDNA southern杂交阳性。 3、EBV感染相关噬血淋巴组织增多症（EBV-HLH）: 本病以高热、肝脾肿大、血细胞下降、高甘油三酯及低纤维蛋白血症为特点。其机制为EBV感染CTL和NK细胞去功能化，成为大颗粒淋巴细胞并异常增生，产生高细胞因子血症及巨噬细胞活化，造成广泛组织损伤。 EBV-HLH诊断包括HLH诊断及EBV诊断两个方面，以下8条中5条阳性可诊断HLH： 1）发热； 2）脾肿大； 3）外周血至少两系减少，血红蛋白小于90g/L,血小板低于100×109/L,中性粒细胞低于1.0×109/L； 4）高甘油三酯和/或地纤维蛋白血症； 5）外周血、脾脏或骨髓中有噬血现象； 6）NK活力降低或缺乏； 7）血清铁蛋白≥500mg/L； 8）可溶性CD25≥240U/ml。 EBV感染诊断，具有下列2项中1项，1）血清学抗体检测提示有原发性急性EBV感染或慢性感染；2）血液、骨髓及淋巴结等组织中PCR、原位杂交和southern杂交EBV阳性。 四、【治疗】 1.EBV-IM对症治疗为主，包括：1）合理休息；2）早期使用抗病毒药物，如阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦及干扰素等，3）合并细菌感染可使用抗菌药物；4）肾上腺皮质激素应用，对咽峡部严重病变及水肿、有神经系统并发症及心肌炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜等并发症情况下，可短期皮质激素冲击治疗；5）防治脾破裂，避免挤压和撞击脾区，避免剧烈运动，防治便秘，尽量避免使用阿司匹林等可诱发血小板减少及脾破裂的药物退热； 2.对于慢性活动性EBV感染，在抗病毒治疗及对症治疗基础上，可选择免疫治疗、造血干细胞移植等个体化治疗措施； 3.EBV感染相关性噬血细胞综合征，预后常不良，病死率高，抗病毒治疗效果差，主要有化学免疫治疗和骨髓移植，1）化疗药物可采用vp-16、地塞米松、氨甲喋呤及环孢素等，分初始治疗及巩固治疗两个阶段，总疗程约40周；2）对于家族性HLH及慢性EBV活动性感染相关HLH所致危重病例，可考虑骨髓移植。 五、【随访及预后】 急性EBV感染大多能自愈，预后良好，病后免疫力持久，二次发病少见，抗早期蛋白IgA效价增高提示鼻咽癌危险性增加。EBV主要是通过唾液传播，应养成良好的个人卫生习惯，不要口对口喂饲婴儿，院内注意病区通风消毒。
王汉久 2024-11-25阅读量1.1万
病请描述：图文：锁骨下静脉血栓与治疗 锁骨下静脉血栓形成(SCVT)可由多种病因引起，如果不及时治疗，可能危及生命。 锁骨下静脉血栓形成(SCVT) SCVT可由原发病因或继发病因引起。原发性血栓形成进一步被描述为施力诱发性(Paget-Schroetter综合征)或特发性(常与未诊断的恶性肿瘤相关)。继发性锁骨下静脉血栓形成与静脉内的导管或管路有关。 Paget-Schroetter综合征 虽然原发性血栓罕见，但由于复杂的心脏装置和癌症患者长期放置中心静脉导管(CVC)，继发性血栓的发生率持续上升。 SCVT如不及时治疗，其急性病死率和长期致残率高。早期诊断和治疗对于预防致死性急性并发症至关重要，如肺栓塞和静脉流入受限相关的长期发病率。 锁骨下动脉血栓形成最广为人知的病因是动脉粥样硬化；其他少见病因包括先天性畸形、纤维肌肉发育不良、神经纤维瘤病、自身免疫性血管炎、辐射暴露、神经纤维瘤病和机械性原因(包括损伤或压迫性疾病)。 上肢深静脉血栓(UEDVT)分为原发性和继发性两大类。继发性UEDVT更为常见。 贵要静脉血栓形成(横切面)，加压超声检查显示贵要静脉不可压缩。 UEDVT的主要亚型中，以施力相关性血栓或Paget-Schroetter综合征最为常见。通常，报告的是其他方面健康、有剧烈上肢锻炼(包括但不限于举重和投球)史的男性患者。 此外，重复性身体活动(包括绘画)与UEDVT相关，在静脉胸廓出口综合征(VTOS)中更为常见。VTOS或施力诱发性血栓形成导致以下解剖边界的锁骨下静脉受压：1）锁骨和第一肋骨与锁骨下肌以及前内侧肋锁韧带的交汇处，和2）前斜角肌后外侧。 胸廓出口综合征(Thoracic outlet syndrome, TOS)是胸廓出口大致区域的一系列综合征的统称，涉及臂丛神经、锁骨下动脉或锁骨下静脉的受压或刺激。最常见的病因是结构异常。胸廓出口综合征可表现为神经源性、动脉型或静脉型。3种变异中以神经源性最常见，主要累及臂丛下干(C8 ~ T1)。症状和体征因所累及的结构而异。TOS的诊断主要依靠临床，影像学检查和多种激发试验。未经治疗的TOS可导致各种并发症，如冻结肩。TOS的治疗主要采用药物治疗和手术治疗。 正如其命名所暗示的，特发性UEDVT缺乏明显的潜在危险因素。此外，与下肢深静脉血栓形成(LEDVTs)相比，特发性UEDVT患者的血栓形成倾向指标的异常结果较少被预测。 值得注意的是，UEDVT患者的易栓试验结果阳性在特发性患者中比在施力相关或导管相关UEDVT患者中更具有预测价值。 导管相关性DVT占继发性UEDVT的大多数。继发性UEDVT多与留置导管有关，包括中心静脉导管、化疗港、起搏器或除颤器。 特定的癌症类型，包括卵巢癌和肺腺癌，以及较高的癌症分期，特别是转移性癌症，会增加留置导管中癌症相关血栓形成的风险。 在最初诊断为特发性UEDVT的患者中，癌症相关血栓栓塞的意义是后续癌症诊断的可能性。因此，在最初诊断为特发性UEDVT的患者中，有多达25%的患者进一步被诊断为以肺腺癌和淋巴瘤为主的癌症。 治疗/管理 SCVT的主要治疗是抗凝。 在原发性SCVT的最初14天内，药物或机械溶栓可获得良好效果。推荐使用低分子肝素(LMWH)、华法林或口服直接抗凝药(DOAC)进行3 ~ 6个月的抗凝治疗。 米国胸科医师学会循证临床实践指南(American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines)建议使用LMWH或磺达肝癸钠治疗UEDVT, 应持续至少5日，之后使用维生素K拮抗剂。后者应继续至少三个月。 对于施力诱发的SCVT和反复出现症状的患者，根据解剖特点进行胸廓出口减压或切除第一肋骨及其相关肌肉和韧带的手术可能会使其获益。血管成形术和血管支架置入术也可治疗血栓形成，但其侵入性更大，通常只用于复发性事件。 在治疗癌症相关的血栓栓塞和上肢受累方面，与维生素K拮抗剂相比，延长LMWH单药治疗是首选。 在急性UEDVT期间，不建议使用套筒或绷带进行加压治疗。然而，在深静脉血栓后综合征(PTS)的治疗中可以考虑使用。 无恶性证据的特发性原发性SCVT应抗凝治疗3 ~ 6个月。恶性肿瘤相关的SCVT使用低分子肝素治疗，直至恶性肿瘤治愈或缓解。 导管相关SCVT的管理各不相同。如果导管可以拔除，且栓塞风险低，无血栓前风险，则应拔除导管。那么就不需要抗凝治疗了。如果栓塞风险高，应开始抗凝治疗。 一旦长期导管完成任务，必须移除导管，并且在移除后抗凝治疗必须持续至少6周。如果发生血栓形成，则需要使用导管进行治疗，并且导管仍有功能。应立即启动抗凝治疗，并在拔除慢性导管后至少持续3个月。 对于使用加压套筒的益处，目前尚未达成共识。 对于符合以下入选标准的UEDVT患者，建议采用导管辅助治疗：1）近期发病；2）出现严重症状；3）出血并发症风险低；4）功能状态良好。 过头运动员 (Overhead Athlete) 的胸廓出口综合征：诊断和治疗建议 锁骨下静脉血栓形成的潜在病理生理学和外科治疗：说明锁骨下静脉(SCV)、颈内静脉(IJV)、锁骨和第一肋骨之间关系的胸廓出口的正常解剖(上中间)。在临床前阶段，需要将手臂置于上方的剧烈活动与SCV施力血栓形成的发生相关。锁骨和第一肋骨之间的SCV受压导致局灶性静脉壁损伤。SCV慢性反复压迫损伤导致环静脉周围瘢痕组织形成，可严重收缩管腔。狭窄的SCV管腔内血栓形成导致SCV完全阻塞，血栓延伸至腋静脉引起侧支静脉阻塞，表现为急性SCV施力血栓形成。导管导向静脉造影和溶栓灌注清除血栓并显示锁骨下静脉的潜在损伤。根治性治疗采用胸廓出口减压+第一肋骨切除+锁骨下静脉重建术。 预后 预后因血栓形成的危险因素和静脉闭塞的百分比而异。 如果不治疗，78%的Paget-Schroetter患者仍有残余静脉阻塞，且症状持续存在。41% ~ 91%的病例因血栓形成而致残。如果采取适当的保守措施或手术干预，施力性SCVT预后良好。 特发性SCVT的预后取决于有无恶性肿瘤或血栓形成倾向。 SCVT的癌症患者并发症发生率高达50%。肺栓塞并发症占9.2%，上腔静脉综合征占14.9%，血栓后综合征占26.4%。 特发性UEDVT发生血栓栓塞的风险低于继发性UEDVT。 据报道，与SCVT和恶性肿瘤相关的12个月病死率高达40%，主要是继发于基础疾病(恶性、多系统疾病)，而不是SCVT的直接并发症。
吕平 2024-10-08阅读量4160
病请描述： 间变性淋巴瘤激酶（ Anaplastic lymphoma kinase , ALK ）是非小细胞肺癌（ non - small cell cancer , NSCLC ）的一种致癌驱动因子。 ALK 酪氨酸激酶抑制剂（ ALK - TKI )对 ALK 融合阳性（ ALK +）肺癌患者有显著疗效，因为相对其他靶点突变具有更长的生存时间而被冠以"钻石突变"。已有5种 ALK - TKI 获得美国及中国食品药品监督管理局的批准用于治疗晚期 ALK + NSCLC ，算得上"三代同堂"，还有更多正在临床开发中。但是耐药是必然要出现的，因此，探索 ALK 耐药机制成为延缓肺癌耐药，以及开发新一代 ALK 抑制剂的必由之路。 一、间变性淋巴瘤激酶基因及融合突变 ALK 基因于1994年首次克隆，当时在间变性大细胞淋巴瘤（ anaplastic large cell lymphoma , ALCL ）中被鉴定。天然 ALK 蛋白被认为对神经系统的发育和功能至关重要， ALK 被激活时会导致二聚化和自磷酸化，继而影响细胞增殖、存活和分化。肺癌 ALK 融合突变可以导致下游信号级联的异常激活，棘皮微管相关蛋白样4(EML4)- ALK 是 NSCLC 中最常见的 ALK 融合，在大约85％的病例中发现。在EML4- ALK 的情况下， MAPK 通路是一个关键的下游效应器，其激活由EML4的 HELP 结构域介导。与天然 ALK 不同，大多数 ALK融合缺乏跨膜区，而且存在结合伴侣、相互易位和断点变异的不同， ALK + NSCLC 的基因组存在的异质性给治疗带来不确定性，和其他驱动基因突变相比， ALK 融合肺癌患者更年轻、从不或少量吸烟以及易发生脑转移，这些现象仍需要开展进一步的基础和临床研究进行探索。 二、临床靶向间变性淋巴瘤激酶﹣酪氨酸激酶抑制剂 目前， ALK ⁺NSCLC 领域经历了三代 TKI 的发展，高选择性、高效力和脑穿透性更强的 ALK - TKI 不断研发并进入临床。克唑替尼是第一代 ALK 抑制剂，是一种多靶向 TKI ,2011年，克唑替尼获得了美国食品药品监督管理局的加速批准， I ~ II 期研究显示，克唑替尼在晚期ALK ⁺ NSCLC 中具有临床活性；随后进行的两项大型3期试验证明，克唑替尼在该患者群体中优于化疗。其不足之处是接受克唑替尼治疗的患者的无进展生存期（ median progression - free survival , mPFS ）仅8~11个月，药物对血脑屏障的渗透性差。后续开发的第二代 ALK - TKI 在克唑替尼治疗耐药或中枢神经系统转移患者中显示出临床活性，并克服了一些常见的克唑替尼难治性 ALK 耐药性突变。第二代 ALK - TKIs 在没有克唑替尼耐药性 ALK 突变的情况下也有效，因此，第二代 ALK - TKI 实际上已取代克里唑替尼作为晚期 ALK ＋肺癌的初始治疗。在一线治疗中，阿来替尼、布格替尼和恩沙替尼均和克唑替尼进行过头对头比较研究，显示出了第二代 TKI 的优越性。 ALEX 研究将阿来替尼确定为一线治疗，与克唑替尼相比，阿来替尼可显著延长 mPFS (34.8个月 vs .10.4个月， HR 0.43), ALTA -1L研究显示，布格替尼延长 mPFS (24.0个月 vs .11.1个月， HR 0.48)，全球开放多中心随机对照 II 期临床研究eXalt3数据显示，恩沙替尼延长 mPFS (25.8个月 vs .12.7个月， HR 0.51), ASCEND -4研究显示，色瑞替尼延长 mPFS (16.6个月 vs .8.1个月， HR 0.55)。作为第三代 ALK - TKI ，洛拉替尼设计更为高效、选择性和中枢神经系统穿透性更强。临床前研究表明，洛拉替尼对野生型 ALK 和对第一代和第二代 TKI 难治的大多数已知 ALK 突变具有强大的活性，包括主要的ALKG1202R突变。经过 I ~ II 期研究，洛拉替尼便在晚期 ALK⁺二线或三线非小细胞肺癌中获得了 FDA 的加速批准。与克唑替尼相比， PFS 显著延长，中枢神经系统进展的风险显著降低。 尽管 ALK - TKI 的迭代取得了成功，但仍有一半接受阿来替尼治疗 ALK + NSCLC 的患者将在大约2年内经历疾病进展，这也是肺癌靶向治疗过程中无法逾越的鸿沟，破局的首要任务是阐明其耐药机制，才能有效研发敏感药物和治疗方法。 三、间变性淋巴瘤激酶耐药机制及解决方案 1．耐药机制探索 对 ALK 靶向治疗的耐药性可大致分为 ALK 依赖性和 ALK 非依赖性。 ALK 依赖性主要是由 ALK 基因中出现单一或复合突变使肿瘤细胞持续依赖 ALK 活性，即 ALK 基因本身发生继发突变或扩增，降低了 ALK 靶向药物的结合能力或活性，例如G1202R、L1196M、G1269A等突变是常见的 ALK 靶内耐药突变。最早发现的 ALK 耐药突变是 ALK 守门突变（如L1196M）可导致第一代 ALK - TKI 克唑替尼耐药。另一类突变被称为 ALK 溶剂前沿突变，包括G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y和S1206C，对第一代和第二代 TKI 产生耐药性，占第二代 ALK - TKI 靶内耐药的50％左右。最近研究显示，新型 FAK / ALK /ROS1抑制剂 APG -2449可有效应对第二代 ALK 耐药。洛拉替尼对大多数单一的 ALK 突变（包括G1202R和I1171X）都有效。然而，洛拉替尼也会出现耐药，在序贯使用第一代、第二代 TKI 并最终使用第三代 TKI 洛拉替尼而导致的 ALK 耐药突变以复合突变为主，如G1202RL1196M和G1202RTF1174C/ L ，这也显示了对第四代 ALK 抑制剂的需求。 2．新型药物开发 两种洛拉替尼类似物（LA7和LA9）分别显示出对ALKI171N和ALKG1202R单一突变体和化合物突变体的选择性。这些表明，针对不同类别的化合物 ALK 突变可能需要不同的 ALK - TKI ，一种新的 ALK - TKI 不太可能克服洛拉替尼的所有靶向耐药性。 TPX -0131和 NVL -655是第四代 ALK - TKI ，具有针对单个和一些化合物 ALK 突变体（如ALKG1202R/L1196M、ALKG120R/G1269A、ALKG202R/L1198F）的临床活性，这两种制剂目前都处于阶段测试。与洛拉替尼类似物一致， TPX -0131缺乏对抗ALKLI1171突变的活性，但对基于ALKG1202R和ALKG1201R的双突变和三突变具有高效力。即使第四代 ALK - TKI 的早期试验证明其具有良好的安全性，但如何将其整合到已经拥挤的 ALK 靶向治疗队列中仍任重而道远。 3．其他方案 通过变构、共价抑制或蛋白质降解靶向 ALK 可作为一种辅助治疗方法，以突破 ALK - TKIs 导致的复杂靶向耐药突变。另外一种策略是利用蛋白质水解靶向嵌合技术，涉及共价 ALK 抑制剂对位于活性位点之外的半胱氨酸残基进行标记。还有一种以EML4- ALK 通过EML4内的卷曲螺旋结构域，涉及破坏蛋白﹣蛋白质相互作用，这种相互作用的破坏消除了 ALK 融合的转化能力。 这些药物能否在临床上成功开发，以及它们能否与 ALK - TKIs 一起或代替 ALK - TKIs 应用于临床，目前尚不清楚。然而，尽管 ALK 受到最大限度的抑制，但仍有相当一部分患者会产生 ALK 非依赖性耐药性，需要采用靶向旁路或肿瘤微环境因子等替代治疗策略。 MET 扩增是ALK ⁺ NSCLC 中一种典型的旁路通路，临床病例报告显示了获得性 MET 扩增的 ALK ⁺患者对克唑替尼单药治疗或氯拉替尼与 MET 抑制剂联合治疗有反应。另外一些基于 ALK - TKI 的联合试验正在进行中。 四、间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌的免疫治疗 以 PD -1/PD-L1信号通路为代表的免疫检查点抑制剂已经改变了非小细胞肺癌的治疗方式，但其在 ALK ⁺肺癌患者中的疗效很低，即使在 PD -L1高表达的患者中也是如此。回顾性和现实世界研究数据表明，与 ALK - EGFR 野生型疾病相比， ALK ⁺或 EGFR 突变型 NSCLC 患者的免疫检查点单药治疗应答率更低， PFS 更短。 ALK ⁺具有较低的肿瘤突变负荷，并且 PD -L1表达与CD8⁺浸润淋巴细胞的低共定位，这可能是抗肿瘤免疫反应不足的基础。尽管 ALK ⁺ NSCLC 单免治疗效果不佳，但免疫联合化疗的疗效仍有待更多数据。 有研究表明， ALK 可作为一种肿瘤抗原，并且在 NSCLC 和 ALCL 中检测到抗 ALK 的自身抗体，这表明一些患者可能能够产生自发的抗 ALK 免疫应答，因此， ALK 是疫苗的一个有吸引力的靶点。2015年开发的第一个 ALK 疫苗在原位 ALK ⁺肺肿瘤小鼠模型中产生免疫微环境重塑和CD8⁺介导的细胞毒性反应。 ALK 肽疫苗的首次人体试验业已展开。 五、ALK ⁺肺癌治疗方向 ALK ⁺肺癌的治疗代表了精确肿瘤学的一个方向，自从在 NSCLC 中发现EML4- ALK 融合以来，在很短的时间向治疗的发展取得了巨大的进步，从而显著改善了患者的生存时间。但越来越多耐药出现也对阐明耐药分子机制、开发创新疗法提出了更高要求。此外，关于 ALK - TKIs 在早期 ALK ⁺癌的辅助治疗和新辅助治疗中的潜在应用价值正在开展，最终结果尚需等待揭晓。对 ALK ⁺肺癌独特生物学的深入理解和持续关注将最终催化转化研究的浪潮，致力于延长 ALK ⁺肺癌患者的生命直至治愈的总体目标。
王智刚 2024-09-18阅读量2424
病请描述： 中枢神经系统淋巴瘤包括原发中枢神经系统的淋巴瘤和全身淋巴瘤侵入中枢神经系统的继发性淋巴瘤。该病发病率低，占中枢神经系统肿瘤的1%～3%。原发于中枢神经系统的淋巴瘤约占8%，约50%的颅内淋巴瘤病例伴有全身淋巴瘤。而血管内大B细胞淋巴瘤(IVLBCL)是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤，占全部淋巴瘤的1%不到，肿瘤细胞在中、小血管内生长，可累及全身各系统器官，恶性度极高，患者预后极差。发生在脑部的IVLBCL更是罕见，短期内即可造成患者死亡。 中枢神经系统血管内大B淋巴细胞瘤临床表现没有特征性，通常有头痛、呕吐等颅内高压症状，并伴有因涉及脑部不同部位而出现相应的神经系统症状，如癫痫、肢体无力、麻木，意识障碍等。 病因 1.病毒感染：目前认为是引起淋巴瘤的重要原因，认为病毒可能引起淋巴组织发生变化，使患者易感或因免疫功能暂时低下引起肿瘤。 2.理化因素：某些物理、化学损伤是淋巴瘤诱发因素。某些化学药物，如免疫抑制剂、抗癫痫药、皮质激素等长期应用，均可导致淋巴网状组织增生，最终出现淋巴瘤。 3.免疫缺陷：如系统性红斑狼疮，干燥综合征，艾滋病，先天性免疫缺陷。 4.染色体异常：淋巴瘤患者可见到t （8;14）易位。 诊断 由于IVLBCL一般不形成实体肿块，脑部影像学检查通常无特征性表现，术前诊断困难，实验室检查，约80％的IVLBCL患者出现血沉 快、乳酸脱氢酶高，对诊断具有提示性。IVLBCL的诊断主要 依靠病理学检查，组织学表现具有特征性，免疫组化标记有 助于确诊。 治疗 中枢神经系统血管内大B细胞淋巴瘤的治疗以获取标本明确病理诊断，降低颅内压或去颅骨减压等姑息性治疗为目的，手术切除脑部病灶无效。大多数患者在发病后短期内死亡，只有少数患者可获得化疗治疗的机会。 预防 在生活中，只要引起足够的重视，就可以减少恶性淋巴瘤的发生。不管大人小孩少接触容易导致形成肿瘤的诱发因素，包括放射线，包括辐射，包括有机化合物。 典型病例 患者，女，58岁，于 2024.03.16 入院。 主诉：突发言语不清、头痛8天，加重伴意识下降1天。 现病史：患者8天前情绪激动时突发言语不清、流涎、伴有头晕头痛，就诊于当地医院，查头颅CT提示：右侧颞叶、放射冠区、半卵圆中心多发脑出血灶，少量蛛网膜下腔出血考虑。予以护脑、控制血压、脱水降低颅内压等对症治疗，病情未见好转。并出现意识障碍，复查头颅CT提示上述脑出血灶周围脑水肿加重，遂来我院急诊就诊，拟“脑出血”收住入院。 查体：血压：141/70mmHg，意识模糊，GCS评分8分，Kernig征阳性，四肢肌力查体不配合。入院后予以脱水、护脑等对症治疗，病情越来越重，入院第3天行手术病灶部分切除并去颅骨大骨瓣减压缓解病情，手术后继续脱水并大剂量激素治疗，病情短期有所好转，术后第5天病情再度恶化，并出现脑疝，没有继续获得放化疗治疗的机会。影像片子如下：
王俊兴 2024-07-18阅读量4530
病请描述： 胰腺癌恶性度高，大部分发现时已属晚期，失去了手术的机会，仅有不到20%的患者有手术切除的机会，那么，做不了手术的胰腺癌患者就没有治疗价值了吗，显然不是的，理由如下： 1.胰腺癌会有很多并发症，比如胆道梗阻、十二指肠梗阻、疼痛、腹水、消化道出血等，对这些并发症的处理以延长生存，改善生活质量也是非常有价值的； 2.虽然目前胰腺癌的化疗效果不尽如人意，但并不代表没有用，其实，随着新化疗药物和方案的不断出现，很多晚期胰腺癌患者经过化疗，获得了生存期的延长和生活质量的改善； 3.虽然很少，但我们经常能在对胰腺癌患者取病理活检以后发现对化疗敏感的病理类型或者找到有靶向药物相对应的基因突变（比如微卫星不稳定，错配修复突变等），甚至是胰腺的淋巴瘤、神经内分泌肿瘤等通过化疗可以获得长期生存的病例。这些少数的患者会获得更大的治疗获益。 因此，还是建议晚期胰腺癌患者和家属树立信心，采取更加积极的治疗态度，这样才能有发生奇迹的可能。
孟凡斌 2024-07-08阅读量2297
病请描述：腹膜后肿瘤是指发生在腹膜后间隙内的肿瘤，包括良性和恶性肿瘤。腹膜后间隙是指位于腹膜与脊柱之间的空隙，是一个潜在的空间，包含了许多重要的结构，如肾脏、胰腺、大血管等。因此，腹膜后肿瘤可能会对这些器官造成压迫或侵犯，导致相应的症状和并发症。 一、腹膜后肿瘤的分类 1. 良性肿瘤：如脂肪瘤、纤维瘤、神经鞘瘤等。这些肿瘤生长缓慢，一般不会侵犯周围组织，但可能会因为体积增大而压迫周围器官。 2. 恶性肿瘤：如肾癌、胰腺癌、淋巴瘤等。这些肿瘤生长迅速，可能会侵犯周围组织和器官，甚至通过血液或淋巴系统扩散到身体其他部位。 二、腹膜后肿瘤的症状 1. 无症状：早期腹膜后肿瘤可能无任何症状，随着肿瘤的增大，可能会出现腹部不适、腹痛、腹胀等症状。 2. 压迫症状：由于肿瘤体积增大，可能会压迫周围器官，导致相应的症状。如压迫肾脏可能导致尿频、尿急、尿痛等症状；压迫胰腺可能导致消化不良、腹痛等症状。 3. 侵犯症状：恶性肿瘤可能会侵犯周围组织和器官，导致相应的症状。如侵犯神经可能导致疼痛；侵犯血管可能导致出血。 三、腹膜后肿瘤的诊断 1. 影像学检查：如超声、CT、MRI等，可以显示肿瘤的位置、大小和形态，有助于诊断和评估肿瘤的性质。 2. 实验室检查：如血液检查、尿液检查等，可以了解患者的一般健康状况和肿瘤可能对器官功能的影响。 3. 组织病理学检查：通过活检或手术取得肿瘤组织，进行病理学检查，可以明确肿瘤的性质和分级。 四、腹膜后肿瘤的治疗 1. 手术治疗：对于良性肿瘤和部分恶性肿瘤，手术切除是首选的治疗方法。手术的目的是尽可能地切除肿瘤，减轻症状，防止复发和转移。 2. 化疗和放疗：对于恶性肿瘤，化疗和放疗是常用的辅助治疗方法。化疗可以杀死或抑制肿瘤细胞的生长，放疗可以破坏肿瘤细胞的DNA，阻止其分裂和生长。 3. 靶向治疗和免疫治疗：对于某些特定类型的恶性肿瘤，靶向治疗和免疫治疗是新的治疗手段。靶向治疗是针对肿瘤细胞特有的分子标志物进行治疗，免疫治疗是通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。 五、腹膜后肿瘤的预防 1. 健康生活方式：保持均衡饮食，适量运动，戒烟限酒，可以降低患病的风险。 2. 定期体检：定期进行体检，可以及时发现和治疗潜在的健康问题。 3. 遗传咨询：如果家族中有恶性肿瘤的病史，可以考虑进行遗传咨询，了解自己的遗传风险。 总之，腹膜后肿瘤是一种常见的肿瘤类型，早期发现和治疗至关重要。通过健康的生活方式、定期体检和遗传咨询，我们可以降低患病的风险；通过手术、化疗、放疗等治疗方法，我们可以有效地控制病情，提高生活质量。
屈国伦 2024-07-05阅读量4554
病请描述：滤泡淋巴瘤常用的分期方法是 Ann Arbor 分期系统，主要依据肿瘤累及的淋巴结区域和器官进行分期，具体如下： Ⅰ期：单个淋巴结区域（Ⅰ）或单个结外器官局限受累（ⅠE）。 Ⅱ期：横膈同侧的两个或更多淋巴结区域受累（Ⅱ）；或局限性的结外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区域受累（ⅡE）。 Ⅲ期：横膈上下均有淋巴结病变（Ⅲ），可伴有脾脏受累（ⅢS）、结外器官局限受累（ⅢE），或两者均有（ⅢES）。 Ⅳ期：一个或多个结外器官受到广泛性或播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。 此外，还会根据有无发热、盗汗、体重减轻等全身症状分为 A 组（无症状）和 B 组（有症状）。 需要注意的是，在实际临床工作中，还会结合患者的影像学检查（如 PET-CT 等）、骨髓穿刺和活检等结果，对分期进行更准确的评估，以制定更合适的治疗方案。
袁茂文 2024-07-03阅读量2346